制备联芳基脲及其类似物的方法

专利名称：制备联芳基脲及其类似物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备联芳基脲衍生物及其类似物的方法。本发明还提供可用作本发明方法中的中间体的化合物。该方法可用于制备抑制IMPDH的化合物。

背景技术：
本发明提供用于制备取代的联芳基脲及其类似物的方法。这些化合物可用于抑制IMPDH酶活性且因此，可有利地被用作IMPDH-介导的疾病的治疗剂。
发明概述 本发明提供用于制备式I化合物或其盐的方法
其中V1、y、R1、R2、R9、R10和R11如下文所定义且其中所述方法包括下列步骤 在适宜的条件下，使式II化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物与式III化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物反应
其中LG具有本文所定义的含义。
本发明还提供可用作本发明方法中的中间体的化合物。
发明详述 根据一个实施方案，本发明提供一种制备式I化合物或其盐的方法
其中 y是0、1、2或3； R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或 R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换； 各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中 i.各环包含3至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换； v.所述单环环系统中至多3个氢原子或所述双环环系统中至多6个氢原子任选被V1置换； 各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基； 其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置换； 其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基； R9选自氢或-(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-环脂族基团； 其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R10选自R8、(CH2)n-Y或单环环系统，其中在所述环系统中 i.该环包含5至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；且 v.所述单环环系统中至多3个氢原子任选被V1置换； n是0、1、2、3或4； R11选自R8或(CH2)n-Y； 各V1独立地选自卤素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R12任选包含至多3个选自R11的取代基； 其中各R13独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或(C2-C4)直链或支链烯基；且 其中各R13任选包含取代基，该取代基是R14； 其中R14是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R14任选包含至多2个独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或者(C2-C4)直链或支链烯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且 其中任意R13中的任意碳原子任选被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置换； 所述方法包括下列步骤 在适宜的条件下，使式II化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物与式III化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物反应
其中 LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；或每个环由5至6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多3个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基、(C2-C4)直链或支链烯基或者(CH2)n-Z的取代基； V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15是如上面所定义的；且 条件是R16不是卤素-取代的(C2-C3)-直链烷基。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备式I化合物或其盐的方法
其中 y是0、1、2或3； R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或 R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换； 各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8； 各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN，-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中 i.各环包含3至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换； v.所述单环环系统中至多3个氢原子或所述双环环系统中至多6个氢原子任选被V1置换； 各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基； 其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置换； 其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基； R9选自氢或-(C1-C6)-直链或支链烷基或者(C3-C6)-环脂族基团； 其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R10选自R8、(CH2)n-Y或单环环系统，其中在所述环系统中 i.该环包含5至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；且 v.所述单环环系统中至多3个氢原子任选被V1置换； n是0、1、2、3或4； R11选自R8或(CH2)n-Y； 各V1独立地选自卤素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R12任选包含至多3个选自R11的取代基； 其中各R13独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或者(C2-C4)直链或支链烯基；且 其中各R13任选包含取代基，该取代基是R14； 其中R14是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N，O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R14任选包含至多2个独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或者(C2-C4)直链或支链烯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且 其中任意R13中的任意碳原子任选被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置换； 所述方法包括下列步骤 在适宜的条件下，使式II化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物与式III化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物反应
其中 LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；或为每个环由5至6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多3个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基、(C2-C4)直链或支链烯基或(CH2)n-Z的取代基； V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15是如上面所定义的。
本发明化合物包括上面一般描述的那些，并由这里公开的类、小类和种类进一步举例说明。除非另有说明，此处所用下列定义将应用。就本发明目的而言，化学元素按照元素周期表(Periodic Table of theElements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed鉴定。此外，有机化学的通则在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999，和″March’s AdvancedOrganic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons、New York2001中描述，其全部内容引入此处作为参考。
此处所用术语“适宜的条件”意指反应条件如溶剂，温度，反应时间等。这种适宜的条件对本领域技术人员来说是容易知晓的且根据所需特定化合物而变化。
此处所用术语“适宜的光气试剂等效体”包括，但不限于，双光气，三光气，和本领域技术人员已知的其它适宜试剂。
此处所用术语“氨基保护基团”意指本领域已知是氨基保护基团的基团。见，例如″Protective Groups in Organic Synthesis，″Greene，J.W.等人，3rd Ed.，John Wiley&Sons，1999，其内容引入此处作为参考。
正如此处所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，如上面一般性举例说明的，或由本发明的类、小类和种类例证的。将认识到，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指特定结构中的氢基团被指定取代基的基团所置换。除非另有说明，任选取代的基团可在基团的各可取代位置具有取代基，且当任意特定结构中不止一个位置可被选自指定组的不止一个取代基取代时，每一个位置上的取代基可以相同或不同。本发明预期的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。此处所用术语“稳定的”是指当经历允许它们的生产，检测，且优选它们的回收，纯化条件时，以及用于此处公开的一个或多个目的时，化合物实质上不发生改变。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件下，在40℃或更低温度下保持至少一周而基本上不改变的化合物。
此处所用术语“脂族的”或“脂族基团”意指直链(即无支链的)或支链的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，或意指单环烃或双环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳香的(此处也称作“碳环”，“环脂族的”或“环烷基”)，其具有与分子剩余部分相连的单一点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。还在其它实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，且还在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在某些实施方案中，“环脂族的”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳香的，具有与分子剩余部分相连的单一点，其中所述双环环系统中任意单独的环具有3至7个成员。适宜的脂族基团包括，但不限于，直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合基团(hybrid)如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
此处所用术语“杂脂族的”意指其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧，硫，氮，磷或硅置换的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、支链或直链的、环状或无环的，且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族的”或“杂环的”基团。
此处所用术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族的”或“杂环的”意指非-芳香的、单环、双环或三环环系统，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在某些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族的”，或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧，硫，氮，或硫的杂原子，且该系统中的各环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”意指一个或多个氧，硫，氮，磷或硅(包括，氮，硫，磷或硅的任意氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
此处所用术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
此处所用术语“烷氧基”或“硫烷基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子与主碳链相连的前面定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”意指根据情况，被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。术语“卤素”或“卤代”意指F、Cl、Br或I。
单独或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环、双环和三环环系统，其中该系统中至少一个环是芳香的且该系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”还指此处下面定义的杂芳基环系统。
单独或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环、双环和三环环系统，其中该系统中至少一个环是芳香的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，且该系统中各环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香的”互换使用。
本发明化合物中有用的单环和双环环系统的例子包括，但不限于，环戊烷，环戊烯，茚满，茚，环己烷，环己烯，环己二烯，苯，四氢萘，十氢萘，萘，吡啶，哌啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3，4-四嗪，1，2，4，5-四嗪，1，2，3，4-四氢喹啉，喹啉，1，2，3，4-四氢异喹啉，异喹啉，噌啉，酞嗪，喹唑啉，喹喔啉，1，5-萘啶，1，6-萘啶，1，7-萘啶，1，8-萘啶，2，6-萘啶，2，7-萘啶，蝶啶，吖啶，吩嗪，1，10-phenatroline，二苯并吡喃，1-苯并吡喃，吩噻嗪，吩嗪，噻蒽，二苯并-对-二英，phenoxathiin，phenoxthionine，吗啉，硫代吗啉，四氢吡喃，吡喃，苯并吡喃，1，4-二烷，1，3-二烷，二氢吡啶，二氢吡喃，1-氮茚，喹宁环，三唑并吡啶，β-咔啉，吲嗪，quinolizidine，tetrahydronaphtheridine，二氮杂菲，噻喃，四氢噻喃，苯并二烷，呋喃，苯并呋喃，四氢呋喃，吡咯，吲哚，噻吩，苯并噻吩，咔唑，吡咯烷，吡唑，异唑，异噻唑，咪唑，唑，噻唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，1，2，3-二唑，1，2，4-二唑，1，3，4-二唑，1，2，5-二唑，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四唑，苯并噻唑，苯并唑，苯并三唑，苯并咪唑，苯并吡唑，苯并异噻唑，苯并异唑和嘌呤。
落在上面描述范围之内的其它单环和双环结构可在A.R.Katritzky，和C.W.Rees，编辑的″Comprehensive HeterocyclicChemistryStructure，Reactions，Synthesis and Use of HeterocyclicCompounds，Vol.1-8，″Pergamon Press、NY(1984)中找到，其公开的内容引入此处作为参考。
芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳基氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可含有一个或多个取代基，除非另有说明，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适宜取代基选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；任选被Ro取代的苯基(Ph)；任选被Ro取代的-O(Ph)；任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-OP(O)(Ro)2、-P(O)(ORo)2、-P(O)(ORo)Ro、-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每个独立存在的Ro选自氢，任选取代的C1-6脂族基团，未取代的5-6元杂芳基或杂环，苯基、-O(Ph)，或-CH2(Ph)，或，尽管上面已经定义，相同取代基或不同取代基上两个独立存在的Ro，与结合各Ro基团的原子共同形成5-8-元杂环基，芳基，或杂芳基环或3-8-元环烷基环，其具有0-3个独立地选自氮，氧或硫的杂原子。Ro的脂族基团上的任选取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O-卤代(C1-4脂族基团)，或卤代(C1-4脂族基团)，其中Ro的各前述C1-4脂族基团未被取代。
脂族或杂脂族基团，或非-芳香杂环可含有一个或多个取代基。除非另有说明，脂族或杂脂族基团或非-芳香杂环的饱和碳上的适宜取代基选自上面关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的那些且还包括下列＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中各R*独立地选自氢或任选取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上的任选取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O-卤代(C1-4脂族基团)，或卤代(C1-4脂族基团)，其中R*的各前述C1-4脂族基团未被取代。
除非另有说明，非-芳香杂环的氮上的任选取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢，任选取代的C1-6脂族基团，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)，任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或具有1-4个独立地选自氧，氮或硫的杂原子的未取代的5-6-元杂芳基或杂环，或，尽管上面已经定义，相同取代基或不同取代基上两个独立存在的R+，与结合各R+基团的原子共同形成5-8-元杂环基，芳基，或杂芳环或3-8元的环烷基环，其具有0-3个独立地选自氮，氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯环上的任选取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)，或卤代(C1-4脂族基团)，其中R+的各前述C1-4脂族基团未被取代。
术语“亚烷基链”是指直链或支链碳链，其可完全饱和或具有一个或多个不饱和单元且具有两个与分子剩余部分连接的点。
如上所详述，在某些实施方案中，两个独立存在的Ro(或R+，或此处类似定义的任何其它变量)，与结合各变量的原子共同形成5-8-元杂环基，芳基，或杂芳环或3-8-元环烷基环，其具有0-3个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子。两个独立存在的Ro(或R+，或此处类似定义的任何其它变量)，与结合各变量的原子合在一起时形成的举例的环包括，但不限于下列a)结合同一原子并与该原子共同形成环的两个独立存在的Ro(或R+，或此处类似定义的任何其它变量)，例如N(Ro)2，其中两个存在Ro与氮原子共同形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或吗啉-4-基；以及b)结合不同原子并与那两个原子形成环的两个独立存在的Ro(或R+，或此处类似定义的任何其它变量)，例如其中苯基被两个存在的ORo取代

这两个存在的Ro与结合它们的氧原子共同形成稠合6-元含氧环

将认识到，两个独立存在的Ro(或R+，或此处类似定义的任何其它变量)与结合各变量的原子合在一起时可形成各种其它环，且上面详述的例子不是限制性的。
除非另有说明，此处所述结构还意指包括该结构的所有同分异构(例如，对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象)混合物落在本发明范围之内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式落在本发明范围之内。此外，除非另有说明，此处所述结构还意指包括区别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢，或用13C-或14C-富集的碳代替碳外，具有本发明结构的化合物落在本发明范围之内。这类化合物在生物学测定法中例如作为分析工具或探针是有用的。
按照一个实施方案，本发明提供新的制备可用作IMPDH抑制剂的联芳基脲化合物，如美国专利号5,807,876，6,054,472，6,344,465，6,541,496和6,498,178中公开那些的方法。
根据另一实施方案，本发明提供下面方案1中所示的方法 方案1
步骤5a的实施方案 根据从化合物IIIa生产式III化合物的方法的一个实施方案，使化合物IIIa，
在适宜的催化氢化条件下反应，得到式III化合物
或其盐。
根据生产式III化合物的方法的另一实施方案，所述适宜的催化氢化条件包括下列的一项或多项适宜的金属催化剂；选自质子溶剂、极性质子惰性溶剂、非-极性质子惰性溶剂或其任意混合物的适宜溶剂；适宜压力的适宜的氢气反应气氛；以及适宜的反应温度。
根据生产式III化合物的方法的另一实施方案，所述金属催化剂是约1％至约30％重量的碳上钯金属；所述质子溶剂选自(C1-C5)-直链或支链烷醇；所述质子惰性溶剂选自酯-型溶剂；所述反应气氛包括约1至约10个大气压的氢气；且所述反应温度为约20℃至约60℃。
根据生产式III化合物的方法的另一实施方案，所述金属催化剂是约5％至约10％重量的碳上钯金属；所述质子溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述质子惰性溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述氢气反应气氛是约1至约8个大气压；且所述反应温度是约30℃至约50℃。
根据生产式III化合物的方法的另一实施方案，所述金属催化剂是约5％至约10％重量的碳上钯金属；所述质子溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述质子惰性溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述氢气反应气氛是约1至约8个大气压；且所述反应温度是约30℃至约50℃。
根据生产式III化合物的方法的另一实施方案，所述金属催化剂是约5％重量的碳上钯金属；所述质子惰性溶剂是乙酸异丙酯；所述氢气反应气氛是约4个大气压；且所述反应温度是约35℃至约45℃。
根据生产式III化合物的方法的另一实施方案，所述金属催化剂是约1％至约5％重量的钯金属加上约1％至约5％重量的碳上钒金属；没有使用质子溶剂，所述质子惰性溶剂选自酯-型溶剂；所述反应气氛包括约1至约10个大气压的氢气；且所述反应温度是约20℃至约70℃。
根据生产式III化合物的方法的另一实施方案，所述金属催化剂是约1％至约2％重量的钯金属加上约1％至约3％重量的碳上钒金属；没有使用质子溶剂，所述质子惰性溶剂是乙酸乙酯；所述反应气氛包括约1至约2个大气压的氢气；且所述反应温度是约50℃至约65℃。
步骤5的实施方案 根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，适宜的条件包括适宜的极性或非极性的质子惰性的、实质上无水的溶剂或其混合物。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N，-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、甲乙酮或2-丁酮(MEK)、甲基异丁基酮或4-甲基-2-戊酮(MIBK)、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、三氟甲苯、苯、氯苯或二氯苯。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙腈。在另一实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，适宜的条件包括选自有机碱、无机碱或有机碱与无机碱的适宜组合的适宜碱。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1-甲基咪唑、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2，6，6-四甲基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。在另一实施方案中，有机碱是二异丙基乙胺。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，无机碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，适宜的条件不包括有机碱或无机碱。在生产式I化合物的方法的另一实施方案中，适宜的条件包括1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)作为溶剂，温度约100℃且没有加入有机或无机碱。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，适宜的条件包括在实质上惰性气氛中，将反应混合物从约30℃加热至约180℃持续约1小时至约48小时。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，在实质上惰性气氛中，将反应混合物从约50℃加热至约100℃持续约5小时至约30小时。在另一实施方案中，在氮气气氛下，在约70℃至约80℃下加热反应混合物持续约20-30小时。在另一实施方案中，反应混合物含有乙酸乙酯作为溶剂且在氮气气氛下使反应混合物回流24小时。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，在实质上惰性气氛中，将反应混合物从约50℃加热至约100℃持续约5小时至约30小时。在另一实施方案中，在氮气气氛下，在约70℃至约80℃下加热反应混合物持续约20-30小时。在另一实施方案中，反应混合物含有乙酸乙酯作为溶剂且在氮气气氛下使反应混合物回流24小时。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，反应混合物含有乙酸乙酯作为溶剂，二异丙胺作为有机碱并在氮气气氛下，75-85℃回流反应混合物24-32小时。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，该方法包括下列步骤中的一步或多步 (i)通过将在适宜溶剂的适宜混合物中的所述式I化合物从约30℃加热至约100℃；然后冷却所述混合物而纯化所述化合物； (ii)过滤从所述混合物中沉淀的固体； (iii)用适宜的溶剂漂洗所述固体；并且 (iv)在从约室温至约100℃真空干燥所述式I化合物。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，该方法包括下列步骤中的一步或多步 (i)将在含有极性质子惰性溶剂和极性质子溶剂的适宜混合物中的所述式I化合物从约40℃加热至约80℃；将所述混合物冷却至约室温； (ii)过滤从所述混合物中沉淀的固体； (iii)用极性质子溶剂漂洗所述沉淀的固体；并且 (iv)从约30℃至约80℃真空干燥所述化合物。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，该方法包括下列步骤 (i)将在1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇的混合物中的所述式I化合物从约40℃加热至约60℃；将所述混合物冷却至约0℃，然后至约室温； (ii)过滤从所述混合物中沉淀的固体； (iii)用甲醇漂洗所述沉淀的固体；并且 (iv)从约40℃至约60℃真空干燥所述化合物。
根据生产式I化合物的方法的另一实施方案，通过如下步骤纯化式I化合物将所述式I化合物溶于4至8个体积的在40-60℃下加热的1-甲基-2-吡咯烷酮中，在20-40分钟内加入4至8个体积的甲醇，同时维持温度在40-60℃，用约1％的式I化合物接种该混合物，40-60℃下再用4至8个体积的甲醇稀释接种的混合物，然后在3-8小时内缓慢冷却至约0℃而重结晶。然后过滤混悬液，用5-15个体积的甲醇漂洗2-4次，然后40-60℃真空干燥。
(i)将在1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇的混合物中的所述式I化合物从约40℃加热至约60℃；将所述混合物冷却至约0℃，然后至约室温； (ii)过滤从所述混合物中沉淀的固体； (iii)用甲醇漂洗所述沉淀的固体；并且 (iv)从约40℃至约60℃真空干燥所述化合物。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氢呋喃基环； R9是氢； R10是单环环系统，其中所述环系统包含5个环原子，其中不超过2个环原子选自N、O或S且其中所述环系统中的至多2个氢原子任选被V1置换；且 R11是(CH2)n-Y，其中n是0，Y是OR8，且R8是-(C1-C4)-直链或支链烷基。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 R10是5-唑基； R11是甲氧基、乙氧基或异丙氧基；且 R16是包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯环。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 R10是5-唑基； R11是甲氧基；且 R16是苯环。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 y是0； R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分； R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基； R10选自-C≡N或5-唑基；且 R11是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一个是-CH2CN； R9是(S)-甲基； R10选自-C≡N或5-唑基；且 R11是甲氧基。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 R16是每个环由6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多2个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或(CH2)n-Z的取代基。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 R16是任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯环。
根据用于生产式I化合物的方法的另一实施方案 R16是苯环。
步骤3和步骤4的实施方案 根据另一实施方案，本发明提供一种用于制备式II化合物的方法
它包括下列步骤 (a)在适宜的催化氢化条件下转化式V的化合物
从而得到式IV的化合物
或其盐，且 (b)在适宜的条件下，使所述式IV化合物与式LGC(O)X化合物反应，其中 X是卤素； LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；或每个环由5至6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多3个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基、(C2-C4)直链或支链烯基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； n是0、1、2、3或4；且 R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或 R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换； 各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN，-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中 i.各环包含3至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换； v.所述单环环系统中至多3个氢原子或所述双环环系统中至多6个氢原子任选被V1置换； 各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基； 其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置换； 其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基； R9选自氢或者-(C1-C6)-直链或支链烷基或者(C3-C6)-环脂族基团； 其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； 条件是R16不是卤素-取代的(C2-C3)-直链烷基。
根据另一实施方案，本发明提供一种用于制备式II化合物的方法
它包括下列步骤 (a)在适宜的催化氢化条件下，将式V化合物转化为式IV化合物
从而得到式IV的化合物
或其盐，且 (b)在适宜的条件下，使所述式IV化合物与式LGC(O)X化合物反应，其中 X是卤素； LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；或每个环由5至6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多3个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基、(C2-C4)直链或支链烯基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； n是0、1、2、3或4；且 R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或 R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换； 各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN，-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中 i.各环包含3至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换； v.所述单环环系统中至多3个氢原子或所述双环环系统中至多6个氢原子任选被V1置换； 各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基； 其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置换； 其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基； R9选自氢或者-(C1-C6)-直链或支链烷基或者(C3-C6)-环脂族基团； 其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 在步骤(a)中，所述适宜的氢化条件包括下列的一项或多项适宜的金属催化剂；选自质子溶剂、极性质子惰性溶剂、非-极性质子惰性溶剂或其任意混合物的适宜溶剂；适宜压力下的适宜氢气反应气氛；以及适宜的反应温度；且 在步骤(b)中，使所述式IV中间体与式LGC(O)X化合物反应的适宜条件包括下列的一项或多项选自质子溶剂、质子惰性溶剂或其混合物的适宜溶剂；适宜的无机碱或有机碱；适宜的反应气氛；以及适宜的反应温度。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案，所述方法包括下列的一项或多项 在步骤(a)中，所述金属催化剂是约1％至约30％重量的碳上钯金属；所述质子溶剂选自(C1-C5)-直链或支链烷醇；所述质子惰性溶剂选自酯-型溶剂；所述反应气氛包含约1至约10个大气压的氢气；且所述反应温度为约20℃至约60℃；且 在步骤(b)中，所述适宜的溶剂是水和选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、异丙醚或甲基叔-丁醚的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自空气、氮气或氩气；所述无机碱选自Na2SO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3；且所述反应温度为约20℃至约80℃。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案，所述方法包括下列的一项或多项 (a)所述金属催化剂是约5％至约10％重量的碳上钯金属；所述质子溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述质子惰性溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述氢气的反应气氛是约1至约8个大气压；且所述反应温度是约20℃至约40℃；且 (b)所述适宜的溶剂是水和选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自氮气或氩气；所述无机碱选自Na2SO4；且所述反应温度为约40℃至约60℃。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 (a)所述金属催化剂是约5％重量的碳上钯金属；所述质子惰性溶剂是乙酸乙酯；所述氢气的反应气氛是约4至8个大气压；且所述反应温度是约20℃至约30℃；且 (b)所述适宜的溶剂是水和选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自氮气；且所述反应温度是约40℃至约60℃。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 (a)所述金属催化剂是约5％重量的碳上钯金属(50％湿的)；所述质子惰性溶剂是乙酸乙酯；所述氢气的反应气氛是约6-7个大气压；且所述温度是约25℃；且 (b)所述适宜的溶剂是水和选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自氮气；多数无机碱选自Na2SO4；且所述反应温度是约50℃。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 (a)所述金属催化剂是约5％重量的碳上钯金属(50％湿的)；所述质子惰性溶剂是乙酸异丙酯；所述氢气的反应气氛是约12-18psi；且所述温度是约60℃；且 (b)所述适宜的溶剂是水和选自乙酸异丙酯的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自氮气；所述无机碱选自Na2SO4；且所述反应温度是约70℃。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 R16是每个环由6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多2个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或者(CH2)n-Z的取代基。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 R16是任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或者(CH2)n-Z的取代基的苯环。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 R16是苯环。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氢呋喃基环；且 R9是氢。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 y是0； R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；且 R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基。
根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一个是-CH2CN；且 R9是(S)-甲基。
步骤1和步骤2的实施方案 根据用于生产式II化合物的方法的另一实施方案，所述式V化合物
是通过包括下列步骤的方法制备的 (a)在适宜的条件下，使式VII化合物与光气试剂或适宜的光气试剂等效体反应，制备式VIII化合物；
并且 (b)在适宜的条件下，使所述式VIII化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物与式IX化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物反应
其中 X1是卤素； Y是0； R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分； R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基； 各V1独立地选自卤素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R12任选包含至多3个选自R11的取代基； 其中各R13独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或者(C2-C4)直链或支链烯基；且 其中各R13任选包含取代基，该取代基是R14； 其中R14是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R14任选包含至多2个独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或者(C2-C4)直链或支链烯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R15、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； 其中n是0、1、2、3或4；且 其中R15是氨基保护基团；且 其中任意R13中的任意碳原子任选被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基取代。
根据用于生产式V化合物的方法的另一实施方案，所述方法包括下列的一项或多项 在步骤(a)中，所述光气试剂是光气溶于甲苯中的约10％至约30％溶液；所述适宜的条件包括选自非极性质子惰性溶剂的适宜溶剂；适宜的有机碱；适宜的反应气氛；适宜的反应温度；以及适宜的反应时间；且 在步骤(b)中，所述适宜的条件包括选自质子溶剂、质子惰性溶剂或其混合物的适宜溶剂；适宜的无机碱或有机碱；适宜的反应气氛；适宜的反应温度；以及适宜的反应时间。
根据用于生产式V化合物的方法的另一实施方案，所述方法包括下列的一项或多项 在步骤(a)中，所述光气试剂是光气溶于甲苯中的约20％溶液；所述非极性质子惰性溶剂是苯或甲苯；所述有机碱是吡啶；所述适宜反应气氛是氮气或氩气；所述适宜反应温度是约20℃至约60℃；且所述适宜反应时间是约1小时至约48小时； 在步骤(b)中，所述适宜的条件包括适宜的溶剂混合物；适宜的有机碱；适宜的反应气氛；适宜的反应温度；以及适宜的反应时间；且所述适宜的溶剂混合物包括质子溶剂和质子惰性溶剂的混合物，其中所述质子溶剂是水，且其中所述质子惰性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、异丙醚或甲基叔-丁醚；所述无机碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH；所述反应气氛选自空气、氮气或氩气；所述反应温度是约20℃至约80℃；且所述反应时间是约30分钟至约24小时。
根据用于生产式V化合物的方法的另一实施方案， 在步骤(b)中，所述适宜的溶剂混合物包含水和甲苯；所述无机碱选自Na2CO3；所述反应气氛选自氮气；所述反应温度为约50℃；且所述反应时间为约2.0小时。
根据用于生产式V化合物的方法的另一实施方案 X1是氯。
根据用于生产式V化合物的方法的另一实施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；且 R9是氢或(S)-甲基。
根据用于生产式V化合物的方法的另一实施方案 R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；且 R9是氢或(S)-甲基。
根据另一实施方案，本发明提供式Va的化合物或其盐
其中 Q是NO2或NH2； R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或者-R7； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或 R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换； 各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中 i.该环包含5至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；且 v.所述单环环系统中至多3个氢原子任选被V1置换； 各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基； 其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置换； 其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基； R9选自氢或者-(C1-C6)-直链或支链烷基或者(C3-C6)-环脂族基团； 其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； 条件是； (a)当R1是氢且R2是CH2Ph时，那么R9不是CH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN或C(O)NH2；且 条件是排除下列化合物； (b)2-(甲氧羰基)-1-(3-硝基苯基)烯丙基氨基甲酸甲酯； (c)2-羟基-1-(3-硝基苯基)丙基氨基甲酸甲酯； (d)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸烯丙酯； (e)氰基(3-硝基苯基)甲基氨基甲酸乙酯；以及 (f)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丁基氨基甲酸乙酯。
根据另一实施方案，本发明提供式Va的化合物或其盐
其中 Q是NO2或NH2； R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或者-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或者-R7； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或 R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换； 各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN，-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子； 其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换； R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中 i.该环包含5至7个独立地选自C、N、O或S的环原子； ii.不超过4个环原子选自N、O或S； iii.任何一个CH2任选被C(O)置换； iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；且 v.所述单环环系统中至多3个氢原子任选被V1置换； 各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基； 其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置换； 其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基； R9选自氢或-(C1-C6)-直链或支链烷基或者(C3-C6)-环脂族基团；并且 其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换。
根据式Va化合物的另一实施方案 R1和R2共同形成3-四氢呋喃基环；且 R9是氢。
根据式Va化合物的另一实施方案 R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；且 R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基。
根据式Va化合物的另一实施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一个是-CH2CN；且 R9是(S)-甲基。
本发明化合物药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机和有机酸和碱产生的那些。适宜酸盐的例子包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基-丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐，如钙和镁盐，有机碱盐，如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺和氨基酸如精氨酸，赖氨酸等的盐。
同样，碱性含氮基团可被如低级烷基卤，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等这样的试剂季铵化。由此获得水或油-溶性或可分散的产物。
式III，式IV和IX的化合物可很方便地制成盐。可用于生产式III，IV和IX化合物盐的具体酸盐可选自本领域已知的酸。见，例如，″Practical Process，Research&Development，″Anderson、Neal G.，Academic Press，2000，其内容引入此处作为参考。
为了更充分地理解本发明，给出下列方案和实施例。提供该方案和实施例用于举例说明，而不是限制。
方案2
上面方案2举例说明用于制备化合物2h的本发明的方法实施方案。其中，使可商业获得的氯甲酸酯2a在二相碱性条件下，50℃，与可商业获得的3-硝基苄胺盐酸盐2b反应，产生氨基甲酸酯2c。使用EtOAc中的5％Pd/C进行的硝基中间体2c的催化氢化得到高收率的苯胺2d，其立即与氯甲酸苯酯在温热的二相混合物中反应得到结晶固体状的氨基甲酸苯酯2e。使用i-PrOAc中的5％Pd/C进行的可商业得到的硝基中间体2f的催化氢化可产生苯胺2g。最后，苯胺2g和氨基甲酸酯2e在有许尼希(Hunigs)碱存在的条件下回流得到粗脲2h，其通过从1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇中重结晶而被进一步纯化。
方案2A
上面方案2A举例说明用于制备化合物2h的本发明的另一方法实施方案。其中，使可商业获得的氯甲酸酯2a在二相碱性条件下，50℃，与可商业获得的3-硝基苄胺盐酸盐2b反应产生氨基甲酸酯2c。使用EtOAc中的5％Pd/C(50％湿的)进行的硝基中间体2c的催化氢化可产生高收率苯胺2d，其立即与氯甲酸苯酯(1.1当量)和硫酸钠(1.1当量)在温热的二相混合物中反应，得到固体的氨基甲酸苯酯2e。使用i-PrOAc中的碳上1％Pt、2％钒(64％湿的，2.0wt％干燥，Degussa型CF1082)进行的可商业获得的硝基中间体2f的催化氢化得到苯胺2g。最后，苯胺2g和氨基甲酸酯2e在有许尼希碱(1.0当量)存在的条件下，在乙酸乙酯中回流得到粗脲2h，其通过从1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇中重结晶而被进一步纯化。
实施例 1H-NMR光谱是使用适宜的氘溶剂在溶液中进行的，并使用Bruker AMX 500仪器在500MHz下记录。质谱样品是在以电喷雾电离的单一MS模式操作的MicroMass ZQ或Quattro II质谱仪上分析的。使用流动注射(FIA)或色谱法将样品引入到质谱仪中。所有质朴分析所用的流动相都是由加入0.2％甲酸作为改性剂的乙腈-水混合物组成。
此处所用术语“Rt(分钟)”是指与化合物有关的以分钟计算的HPLC保留时间。所列HPLC保留时间或者从质谱数据获得，或者使用下列方法获得 仪器Agilent 1100 HPLC； 柱Atlantis dC-18，4.6×100毫米，3微米粒径； 流动相AH2O中的0.025％(v/v)H3PO4； 流动相B100％CH3CN； 梯度/梯度时间 0分钟，流动相B，10％； 1分钟，流动相B，10％； 10分钟，流动相B，55％； 15分钟，流动相B，95％； 15.1分钟，流动相B，10％； 17分钟，流动相B，10％； 流速1.5毫升/分钟； 检测器波长210nM； 柱温35℃； 注射体积10微升 此处所选化合物的化学命名是使用由CambridgeSoftCorporations ChemDraw Ultra，7.0.1版和8.0版提供的命名程序进行的。
溶剂是商业购买的(Baker，Aldrich)并在氮气下保持实质上干燥。除非另有说明，所有温度是指内部反应温度。
实验程序
3-硝基苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(2c) 向装有机械搅拌器、添加漏斗和热电偶的500毫升三颈圆底烧瓶中加入13.84克Na2CO3。然后加入86毫升水并室温搅拌直到完全溶解。然后加入20克3-硝基苄胺HCl 2b，接着加入154毫升甲苯。将混合物加热至50℃，其中得到澄清的二相溶液。在45分钟内，滴加氯甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯2a(16克)在甲苯(80毫升)中的20％w/w溶液，其中注意到非常少的温升。在50℃下分离层之前，搅拌反应混合物另外1小时。将混合物浓缩至～85毫升，冷却至0℃并0℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体并53℃干燥18小时，得到26.64克(94.4％收率，99.90％a/a)白色结晶固体的3-硝基苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(2c)，其与1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.10(m，2H)；7.90(m，1H)；7.70(d，1H)；7.62(t，1H)；5.10(br，1H)；4.30(d，2H)；3.72(m，4H)；2.10(m，1H)；1.87(m，1H)ppm一致。
{3-[((S)-四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(2e)
在室温N2掩蔽层下，向1L帕尔(Parr)高压气体贮罐中装入120毫升EtOAc中的15克3-硝基苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯2c。启动搅拌器，并用N2将容器加压至0.75巴(bar)，然后释放压力。该程序反复3次，然后使搅拌器停止，接着加入0.225克5％Pd/C。启动搅拌器，并用N2将容器加压至0.75巴，然后释放压力。该程序反复3次，然后使搅拌器停止。用H2将容器加压至2巴，然后释放压力。该程序反复3次，然后用H2将容器加压至6.75巴。启动搅拌器并搅拌混悬液，直到通过HPLC证明完全转化。释放H2压力，用N2将容器再次-加压至0.75巴，然后释放压力。该程序反复3次，然后使搅拌器停止，通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物并用30毫升EtOAc漂洗滤饼，得到粗的3-氨基苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯2d，其为溶于EtOAc中的溶液，将其立即用于下一步中。
0℃下，在单独的容器中，将17.6克Na2SO4溶于105毫升水中。向用N2吹扫过的250毫升玻璃夹套容器中加入苯胺2d的EtOAc溶液和Na2SO4的水溶液。启动搅拌器混合各相，并将混合物加热至50℃。1小时内，将氯甲酸苯酯(7.72毫升)滴加到溶液中，同时维持温度在50℃。通过HPLC监测反应的2d和氯甲酸苯酯的消耗。一旦反应完全，使搅拌器停止，分离各相并重新启动搅拌器。50℃下加入60毫升水，50℃搅拌内容物30分钟，然后使搅拌器停止，分层并重启搅拌器。
将反应混合物浓缩至4个体积，用乙酸异丙酯(150毫升)处理，浓缩至4个体积，用乙酸异丙酯(150毫升)处理，浓缩至4个体积，然后冷却至15-20℃并搅拌30分钟。过滤浆液，然后45℃家用(house)真空干燥，直到恒重，得到17.72克(88％收率，99.86％a/a)无色结晶固体的{3-[((S)-四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯2e，其与1H NMR(500MHz，d6-DMSO)10.20(br，1H)；7.85(br，1H)；7.40(m，4H)；7.25(t，2H)；7.20(d，1H)；6.95(m，1H)；6.75(m，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.75(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
{3-[((S)-四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(2e)
在氮气下，将2c(50克，1.00当量)、5％Pd/C(0.75克，50％水，0.75wt％)和乙酸异丙酯(400毫升，8个体积)的混合物加入到氢化容器中并加热至60℃。用氢气给容器加压(1.00巴超压)并60℃搅拌该混合物。反应在3小时内完成。释放压力并用氮气吹扫容器。通过Celite垫过滤该混合物，然后用乙酸异丙酯(100毫升，2个体积)漂洗氢化容器和该垫。然后将2d的乙酸异丙酯溶液与硫酸钠(29.3克，1.10当量)的水(150毫升，3个体积)的溶液混合，并将混合物加热至70℃。然后将氯甲酸苯酯(25.7毫升，1.10当量)加入到该混合物中，同时维持温度在70℃。加入结束后，搅拌反应30分钟，然后终止搅拌。使相分离，并除去水相。然后加入水(150毫升，3个体积)并再搅拌该混合物30分钟，之后停止搅拌。使相分离，并除去水相。然后在大气压下蒸馏混合物，以共沸除去有机相中的水。当除去所有的水时，化合物2e从溶液中沉淀出来。继续蒸馏，直到剩余4个体积的溶剂。5小时内，使混合物冷却至20℃，然后过滤以分离固体。用乙酸异丙酯(2个体积)洗涤反应器和滤饼，然后50℃真空干燥滤饼，得到61.1克(91％)2e。
3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺(2g)
将10克5-(2-甲氧基-4-硝苯基)唑2f加入到500毫升3-颈烧瓶中，然后加入1.0克Nuchar SA.20活性炭。接着加入200毫升乙酸异丙酯，氮气下加热反应容器至40℃，40℃搅拌2小时，然后加热至80℃，热滤除去活性炭。在旋转蒸发器上将滤液浓缩至1/2体积，之后将该溶液加入到含有600毫克5％Pd/C(50％湿的)的500毫升帕尔高压气体贮罐中。用氮气吹扫该混悬液20分钟，然后密封该系统，启动搅拌器。将混合物加热至40℃，同时继续氮气的流动，然后用氢气将高压气体贮罐加压至40磅/平方英寸(psi)。释放压力，然后用氢气将容器再次加压至40磅/平方英寸，再重复该方法3次。最后，维持40磅/平方英寸的氢气直到中压色谱法显示完全转化成3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g。
使氮气通过反应，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用20毫升乙酸异丙酯漂洗，然后，在47℃减压条件下，在旋转蒸发器上使滤液体积减至1/3体积。使混合物冷却至室温，加入100毫升正-庚烷，47℃减压条件下，在旋转蒸发器上使滤液体积减至1/3，并再重复该程序1次。将混合物冷却至室温，过滤，并在家用真空烤箱中45℃干燥，得到7.91克黄色固体的3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g(91％收率，99.7％a/a)，其与1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.20(s，1H)；7.32(d，1H)；7.15(s，1H)；6.31(s，1H)；6.25(d，1H)；5.50(s，2H)；3.80(s，3H)ppm一致。
3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺(2g)
氮气下，将化合物2f(50克，1.0当量、Nippon Soda)和碳上1％Pt、2％V(2.78克，64％湿的，2.0wt％，基于干燥的基础，Degussa型CF1082)加入到氢化容器中。加入乙酸乙酯(500毫升，10个体积)并将混合物加热至60℃。用氢气使容器加压(1.00巴超压)并60℃搅拌该混合物。反应在3小时内完成。释放压力，并使氮气通过该反应混合物鼓泡。使反应混合物通过Celite过滤，并用EtOAc(100毫升，2个体积)洗涤。通过减压蒸馏使溶剂水平减至4个体积并将甲苯(500毫升，10个体积)加入到容器中。通过减压蒸馏使溶剂水平减至4个体积并将第2份甲苯(500毫升，10个体积)加入到容器中。减压下，使溶剂水平减至5个体积，然后大气压下将混合物加热至90℃，以溶解任意固体。然后将溶液缓慢冷却至20℃，以诱导结晶。过滤所得黄色固体，并用甲苯(100毫升，2个体积)洗涤，得到化合物2g，在50℃，氮气吹扫下，在真空烤箱中将其干燥，直到获得恒重39.4克(91％)。
3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(2h)
将15克{3-[((S)-四氢-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯2e和8.58克3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g加入到500毫升3-颈烧瓶中，然后用氮气吹扫系统，之后加入225毫升乙酸乙酯。接着在1分钟内加入5.43克二异丙基乙胺，然后回流加热24小时。一旦反应完全，将混合物冷却至室温并再搅拌1小时。过滤沉淀的固体，用45毫升EtOAc洗涤2次，然后58℃干燥18小时(直到获得低于1％的LOD)，得到17.46克白色结晶固体的粗3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯2h(90.4％收率，98.46％a/a)。
通过下列程序，使粗的2h在500毫升3-颈烧瓶中重结晶。将15克2h溶于84毫升NMP中并20℃搅拌10分钟。将混合物加热至48℃，然后在20分钟内，使用注射器泵滴加MeOH(67.5毫升)，用0.1 5克粗2h接种该混合物。48℃搅拌混合物10分钟，在该时间内得到稀的浆液。在48℃，90分钟内，使用注射器泵滴加另外的MeOH(88.5毫升)。完全加入后，使反应器在5小时内冷却至0℃，并在0℃再搅拌1小时。过滤该混悬液，用MeOH(每次150毫升)洗涤2次，其中在室温下搅拌每次洗涤1小时，然后使用氮气压干。50℃下，在家用真空烘箱中将固体干燥5小时，得到11.7克白色结晶固体的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯2h(78％回收率，99.93％a/a)，其与1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.90(br，1H)；8.75(br，1H)；8.35(s，1H)；7.75(t，1H)；7.60(d，1H)；7.50(d，1H)；7.41(s，1H)；7.38(m，1H)；7.33(m，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，1H)；6.85(d，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.90(s，3H)；3.77(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(2h)
将2e(15克，1.0当量)和2g(8.58克，1.07当量)加入到适宜大小的夹套反应器中，之后加入乙酸乙酯(225毫升，15个体积)和二异丙基乙胺(5.43克，1.0当量)，然后加热混合物至回流(75-85℃)24小时。一旦反应完全，将混合物冷却至室温，并再搅拌1小时。过滤沉淀的固体，用EtOAc洗涤2次(45毫升，每次3个体积)，然后58℃干燥18小时(直到获得低于1％的LOD)，得到17.46克白色结晶的粗2h(90.4％收率，98.46％a/a)。
通过下列程序使粗2h在500毫升3-颈烧瓶中重结晶。将15克2h溶于84毫升NMP中，并在20℃搅拌10分钟。将混合物加热至48℃，然后使用注射器泵，在20分钟内滴加MeOH(67.5毫升)，并用0.15g粗2h接种该混合物。在48℃搅拌混合物10分钟，在该时间内获得稀的浆液。在48℃下，90分钟内，使用注射器泵滴加另外的MeOH(88.5毫升)。完全加入后，使反应器在5小时内冷却至0℃，并0℃搅拌1小时。过滤混悬液，用MeOH(每次150毫升)洗涤2次，其中在室温下搅拌每次洗涤1小时，然后使用氮气压干。50℃下，在家用真空烤箱中干燥该固体5小时，得到11.7g白色结晶固体的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸(S)-四氢呋喃-3-基酯2h(78％回收率，99.93％a/a)，其与1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.90(br，1H)；8.75(br，1H)；8.35(s，1H)；7.75(t，1H)；7.60(d，1H)；7.50(d，1H)；7.41(s，1H)；7.38(m，1H)；7.33(m，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，1H)；6.85(d，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.90(s，3H)；3.77(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
权利要求
1.一种制备式I化合物或其盐的方法
其中
y是0、1、2或3；
R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或者
R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换；
各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8；
各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN，-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中
i.各环包含3至7个独立地选自C、N、O或S的环原子；
ii.不超过4个环原子选自N、O或S；
iii.任何一个CH2任选被C(O)置换；
iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；
v.所述单环环系统中至多3个氢原子或所述双环环系统中至多6个氢原子任选被V1置换；
各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基；
其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置换；
其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；
R9选自氢或者-(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-环脂族基团；
其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
R10选自R8、(CH2)n-Y或单环环系统，其中在所述环系统中
i.该环包含5至7个独立地选自C、N、O或S的环原子；
ii.不超过4个环原子选自N、O或S；
iii.任何一个CH2任选被C(O)置换；
iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；且
v.所述单环环系统中至多3个氢原子任选被V1置换；
n是0、1、2、3或4；
R11选自R8或(CH2)n-Y；
各V1独立地选自卤素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2；
其中各R12是每个环包括5至6个环成员的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R12任选包含至多3个选自R11的取代基；
其中各R13独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或(C2-C4)直链或支链烯基；且
其中各R13任选包含取代基，该取代基是R14；
其中R14是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N，O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R14任选包含至多2个独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或(C2-C4)直链或支链烯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且
其中任意R13中的任意碳原子任选被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置换；
所述方法包括下列步骤
在适宜的条件下，使式II化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物与式III化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物反应
其中
LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；或每个环由5至6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多3个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基、(C2-C4)直链或支链烯基或(CH2)n-Z的取代基；
V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15具有上面所定义的含义；且
条件是R16不是卤素-取代的(C2-C3)-直链烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述适宜的条件包括适宜的极性或非极性的质子惰性的、实质上无水的溶剂或其混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N，-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、甲乙酮或2-丁酮(MEK)、甲基异丁基酮或4-甲基-2-戊酮(MIBK)、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、三氟甲苯、苯、氯苯或二氯苯。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙腈。
5.根据权利要求1的方法，其中所述适宜的条件包括选自有机碱、无机碱或有机碱与无机碱的适宜组合的适宜碱。
6.根据权利要求5的方法，其中所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉，1-甲基咪唑、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2，6，6-四甲基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。
7.根据权利要求6的方法，其中所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求5的方法，其中所述无机碱选自Na2CO3、K2CO3，Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3。
9.根据权利要求1的方法，其中所述适宜的条件不包括有机碱或无机碱。
10.根据权利要求1的方法，其中所述适宜的条件包括在实质上惰性气氛下，将反应混合物从约30℃加热至约180℃持续约1小时至约48小时。
11.根据权利要求10的方法，其中在实质上惰性气氛下，将所述反应混合物从约50℃加热至约100℃持续约5小时至约30小时。
12.根据权利要求1的方法，它包括下列步骤中的一步或多步
(i)通过将在适宜溶剂的适宜混合物中的所述式I化合物从约30℃加热至约100℃；然后冷却所述混合物，来纯化所述化合物；
(ii)过滤从所述混合物中沉淀的固体；
(iii)用适宜的溶剂漂洗所述固体；并且
(iv)从约室温至约100℃真空干燥所述式I的化合物。
13.根据权利要求12的方法，其中
(i)将在包含极性质子惰性溶剂和极性质子溶剂的适宜溶剂混合物中的所述式I化合物从约40℃加热至约80℃；将所述混合物冷却至约室温；
(iii)用极性质子溶剂漂洗来自步骤(ii)的所述沉淀的固体；并且
(iv)在约30℃至约80℃下真空干燥所述化合物。
14.根据权利要求1的方法，其中
y是0；
R1和R2共同形成3-四氢呋喃基环；
R9是氢；
R10是单环环系统，其中所述环系统包含5个环原子，其中不超过2个环原子选自N、O或S且其中所述环系统中的至多2个氢原子任选被V1置换；且
R11是(CH2)n-Y，其中n是0，Y是OR8，且R8是-(C1-C4)-直链或支链烷基。
15.根据权利要求14的方法，其中
R10是5-唑基；
R11是甲氧基、乙氧基或异丙氧基；且
R16是任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或者(CH2)n-Z的取代基的苯环。
16.根据权利要求15的方法，其中
R10是5-唑基；
R11是甲氧基；且
R16是苯环。
17.根据权利要求1的方法，其中
y是0；
R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；
R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基；
R10选自-C≡N或5-唑基；且
R11是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
18.根据权利要求17的方法，其中
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一个是-CH2CN；
R9是(S)-甲基；
R10选自-C≡N或5-唑基；且
R11是甲氧基。
19.根据权利要求1的方法，其中
R16是每个环由6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多2个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或(CH2)n-Z的取代基。
20.根据权利要求1的方法，其中
R16是任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯环。
21.根据权利要求1的方法，其中
R16是苯环。
22.一种制备式II化合物或其盐的方法
它包括下列步骤
(a)在适宜的催化氢化条件下转化式V的化合物
得到式IV的化合物或其盐
且
(b)在适宜的条件下，使所述式IV化合物与式LGC(O)X1化合物反应，其中
X1是卤素；
LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；或每个环由5至6个成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多3个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基、(C2-C4)直链或支链烯基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；
n是0、1、2、3或4；且
R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或
R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换；
各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8；
各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN，-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中
i.各环包含3至7个独立地选自C、N、O或S的环原子；
ii.不超过4个环原子选自N、O或S；
iii.任何一个CH2任选被C(O)置换；
iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；
v.所述单环环系统中至多3个氢原子或所述双环环系统中至多6个氢原子任选被V1置换；
各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基；
其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置换；
其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；
R9选自氢或者-(C1-C6)-直链或支链烷基或者(C3-C6)-环脂族基团；
其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
条件是R16不是卤素-取代的(C2-C3)-直链烷基。
23.根据权利要求22的方法，其中
在步骤(a)中，所述适宜的氢化条件包括下列的一项或多项适宜的金属催化剂；选自质子溶剂、极性质子惰性溶剂、非-极性质子惰性溶剂或其任意混合物的适宜溶剂；适宜压力下的适宜氢气反应气氛；以及适宜的反应温度；且
在步骤(b)中，用于使所述式IV中间体与式LGC(O)X1化合物反应的适宜条件包括下列的一项或多项选自质子溶剂、质子惰性溶剂或其混合物的适宜溶剂；适宜的无机碱或有机碱；适宜的反应气氛；以及适宜的反应温度。
24.根据权利要求23的方法，其中所述方法包括下列的一项或多项
在步骤(a)中，所述金属催化剂是约1％至约30％重量的碳上钯金属；所述质子溶剂选自(C1-C5)-直链或支链烷醇；所述质子惰性溶剂选自酯-型溶剂；所述反应气氛包含至少约1至约10个大气压的氢气；且所述反应温度为约20℃至约60℃；且
在步骤(b)中，所述适宜的溶剂是水和选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、异丙醚或甲基叔-丁醚的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自空气、氮气或氩气；且所述反应温度为约20℃至约80℃。
25.根据权利要求24的方法，其中所述方法包括下列的一项或多项
(a)所述金属催化剂是约5％至约10％重量的碳上钯金属；所述质子溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述质子惰性溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述氢气的反应气氛是约1至约8个大气压；且所述反应温度是约20℃至约40℃；且
(b)所述适宜的溶剂是水和选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自氮气或氩气；所述无机碱选自Na2SO4；且所述反应温度为约40℃至约60℃。
26.根据权利要求25的方法，其中
(a)所述金属催化剂是约5％重量的碳上钯金属；所述质子惰性溶剂是乙酸乙酯；所述氢气的反应气氛是约4至8个大气压；且所述反应温度是约20℃至约30℃；且
(b)所述适宜的溶剂是水和选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯的质子惰性溶剂的混合物；所述反应气氛选自氮气；且所述反应温度是约40℃至约60℃。
27.根据权利要求22的方法，其中
R16是每个环由6个环成员组成的单环环系统，其中所述环系统任选包含至多2个选自N、O或S的杂原子，且各R16任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或(CH2)n-Z的取代基。
28.根据权利要求27的方法，其中
R16是任选包含至多5个独立地选自(C1-C4)-直链或支链烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯环。
29.根据权利要求28的方法，其中R16是苯环。
30.根据权利要求22的方法，其中；
y是0；
R1和R2共同形成3-四氢呋喃基环；且
R9是氢。
31.根据权利要求22的方法，其中
y是0；
R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；且
R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基。
32.根据权利要求31的方法，其中
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一个是-CH2CN；且
R9是(S)-甲基。
33.根据权利要求22的方法，其中所述式V的化合物
是通过包括下列步骤的方法制备的
(a)在适宜的条件下，使式VII化合物与光气试剂或适宜的光气试剂等效体反应，制备式VIII的化合物；
并且
(b)在适宜的条件下，使所述式VIII化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物与式IX化合物或者其合成上可接受的类似物或衍生物反应
其中
X1是卤素；
y是0；
R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；
R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基；
各V1独立地选自卤素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2；
其中各R12是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R12任选包含至多3个选自R11的取代基；
其中各R13独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或者(C2-C4)直链或支链烯基；且
其中各R13任选包含取代基，该取代基是R14；
其中R14是每个环由5至6个成员组成的单环或双环环系统，其中所述环系统任选包含至多4个选自N、O或S的杂原子，且其中与所述N、O或S邻接的CH2可被C(O)取代；且各R14任选包含至多2个独立地选自H、(C1-C4)-直链或支链烷基或(C2-C4)直链或支链烯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R15、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；
其中n是0、1、2、3或4；且
其中R15是氨基保护基团；且
其中任意R13中的任意碳原子任选被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置换。
34.根据权利要求33的方法，其中所述方法包括下列的一项或多项
在步骤(a)中，所述光气试剂是约10％至约30％光气的甲苯溶液；所述适宜的条件包括选自非极性质子惰性溶剂的适宜溶剂；适宜的有机碱；适宜的反应气氛；适宜的反应温度；以及适宜的反应时间；且
在步骤(b)中，所述适宜的条件包括选自质子溶剂、质子惰性溶剂或其混合物的适宜溶剂；适宜的无机碱或有机碱；适宜的反应气氛；适宜的反应温度；以及适宜的反应时间。
35.根据权利要求34的方法，其中所述方法包括下列的一项或多项
在步骤(a)中，所述光气试剂是约20％光气的甲苯溶液；所述非极性质子惰性溶剂是苯或甲苯；所述有机碱是吡啶；所述适宜反应气氛是氮气或氩气；所述适宜反应温度是约20℃至约60℃；且所述适宜反应时间是约1小时至约48小时；
在步骤(b)中，所述适宜的条件包括适宜的溶剂混合物；适宜的有机碱；适宜的反应气氛；适宜的反应温度；以及适宜的反应时间；且所述适宜的溶剂混合物包括质子溶剂和质子惰性溶剂的混合物，其中所述质子溶剂是水，且其中所述质子惰性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、异丙醚或甲基叔-丁醚；所述无机碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH；所述反应气氛选自空气、氮气或氩气；所述反应温度是约20℃至约80℃；且所述反应时间是约30分钟至约24小时。
36.根据权利要求33的方法，其中
X1是氯。
37.根据权利要求33的方法，其中
y是0；
R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；且
R9是氢或(S)-甲基。
38.根据权利要求33的方法，其中
R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；且
R9是氢或(S)-甲基。
39.式Va的化合物
或其盐，其中
Q是NO2或NH2；
R1和R2各自独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)-直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一个是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被R3置换；或
R1和R2可替代性地共同形成四氢呋喃环，其中所述四氢呋喃环中的至多2个氢原子任选被-OR6或-R7置换；
各R3独立地选自卤素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN或-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8；
各R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN，-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基或者-S(O)2-R7；或两个R5部分，当与同一氮原子结合时，与所述氮原子共同形成3至7元的杂环，其中所述杂环任选含有1至3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子；
其中任何一个所述烷基、烯基或炔基中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是单环或双环环系统，其中在所述环系统中
i.该环包含5至7个独立地选自C、N、O或S的环原子；
ii.不超过4个环原子选自N、O或S；
iii.任何一个CH2任选被C(O)置换；
iv.任何一个S任选被S(O)或S(O)2置换；且
v.所述单环环系统中至多3个氢原子任选被V1置换；
各R8独立地选自氢、-(C1-C4)-直链或支链烷基或者-(C2-C4)-直链或支链烯基；
其中任何一个所述烷基或烯基中的至多4个氢原子任选地且独立地被卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置换；
其中R17选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；
R9选自氢或者-(C1-C6)-直链或支链烷基或者(C3-C6)-环脂族基团；
其中任何一个所述烷基或环脂族基团中的至多4个氢原子任选地且独立地被-C＝O或Y置换；
条件是；
(a)当R1是氢且R2是CH2Ph时，那么R9不是CH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN或C(O)NH2；且
条件是下列化合物除外；
(b)2-(甲氧羰基)-1-(3-硝基苯基)烯丙基氨基甲酸甲酯；
(c)2-羟基-1-(3-硝基苯基)丙基氨基甲酸甲酯；
(d)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸烯丙酯；
(e)氰基(3-硝基苯基)甲基氨基甲酸乙酯；以及
(f)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丁基氨基甲酸乙酯。
40.根据权利要求39的化合物，其中；
R1和R2共同形成3-四氢呋喃基环；且
R9是氢。
41.根据权利要求39的化合物，其中；
R1或R2选自氢、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一个选自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氢呋喃基部分；且
R9是氢、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟甲基。
42.根据权利要求41的化合物，其中；
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一个是-CH2CN；且
R9是(S)-甲基。
全文摘要
本发明涉及用于制备联芳基脲衍生物及其类似物的方法。本发明还提供可用作本发明方法的中间体的化合物。本发明方法可用于制备抑制IMPDH的化合物。
文档编号C07C275/42GK101175718SQ200680016069
公开日2008年5月7日 申请日期2006年5月9日 优先权日2005年5月9日
发明者G·安塞尔, T·A·布莱斯, A·D·琼斯, B·利特尔, A·洛克尔, P·L·尼斯, J·R·史努尼安 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司