脲衍生物、它们的制备方法及其应用的制作方法

专利名称：：脲衍生物、它们的制备方法及其应用的制作方法脲衍生物、它们的制备方法及其应用本发明涉及由噻唑或苯并噻唑取代的新的脲衍生物，其制备方法，其作为药物的应用，包含它们的药物组合物及其新的应用。因此，本发明涉及具有这样的性质的新的脲衍生物，所述性质能够使得它们通过特别是作用在无机离子的受体上来参与调节这些无机离子的活动。因此，本申请的产物可以作用在无机离子受体上，并且特别是作用在能够结合细胞外钙的钙膜受体上。该细胞外f丐浓度在生物体中受到严密的调节，并且这种调节的一种作用物是己知为Ca感觉受体或CaSR的钙受体。在特定细胞的表面上的这种类型的受体可以检测钙的存在。生物体的特定细胞不仅响应于化学信号，还响应于离子诸如细胞外钙离子(0&++):这些细胞外03++离子浓度的变化可以改变这些细胞的功能反应。这些细胞包括甲状旁腺细胞，其分泌己知为PTH的甲状旁腺激素。甲状旁腺细胞因此在它们的表面上具有钙受体(CaSR)，其检测细胞外钙浓度的变化并且起始该细胞的功能反应，这是对甲状旁腺激素(PTH)分泌的调节。PTH通过特别是作用在骨细胞或肾细胞上增加血液中的钙水平。这种增加又作为负控制作用在PTH分泌上。在钙浓度和PTH水平之间的相互关系是维持钙体内稳态的关键机制。Brown在1993年对钙受体的克隆因此证实了对于该G蛋白偶联受体的两种可能的信号传导途径一种途径通过刺激磷脂酶C和抑制腺苷酸环化酶的Gi蛋白(对百日咳毒素敏感)的活化；另一种途径通过活化负责动员细胞内钙的Gq蛋白的活化。这两种信号传导途径，彼此独立或在一起可以被激活从而引发相关的生物学作用。在其细胞外部分上，所述钙受体是受毫摩尔浓度的激动剂刺激的低亲和性受体，所述激动剂特别是钙离子Ca2+。此外，该受体还可以被一些二价金属(镁)或三价金属(钆，镧等)激活或被聚阳离子化合物如新霉素或精胺所激活。己经由EdwardF.Nemeth等(NPS公司，专禾(JUS6211244或EP787122WO6031003)鉴定作用在该受体的跨膜部分上的新的化合物，所述化合物容许该钙受体通过变构效应受到调节。第一代和第二代化合物在甲状旁腺激素(PTH)分泌的药理学调节上的作用例如通过E.F.Nemeth在CurrentPharmaceuticalDesign,2002，8,2077-2087中进行描述。具体而言，该化合物AMG073(cinacalcet,Sensipar,Mimpara⑧)作为钙受体的激动剂起作用并且在2004年在美国出售用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进(Idrugs,2003,6，587-592J.Iqbal,M.Zaidi,A.E.Schneider)。引用Brown等，366,Nature,574，1993的出版物和E.Brown和R,J.MacLeod,Physiologicalreviews,2001,81，239-296的出版物作为在Ca受体(CaSR)上的另外的信息的实例。本发明的目的是鉴定这样的化合物，其作用在无机离子受体上并容许在该受体表达的任何组织中，通过调节该无机离子受体，特别是钙受体的一种或多种活性来治疗患者中的疾病。这些化合物的药理学性质可以根据细胞类型和相关的器官显著变化。因此，本发明的产物可以通过作用在无机离子受体，特别是CaSR上参与调节PTH的分泌。所述细胞外钙受体特别是在甲状旁腺腺体和在甲状腺中表达；其作用是响应于游离的离子化钙在血液中的水平的升高，引发对甲状旁腺分泌PTH(或甲状旁腺激素)的抑制，但是刺激由甲状腺分泌的降钙素，和相反地，响应于血液中游离的离子化的钙的水平的降低刺激甲状旁腺的PTH分泌，但是抑制甲状腺的降钙素分泌。尽管这两种激素(PTH和降钙素)的分泌的调节总是相互的(根据它们的相互的生理行为的必需的特征)，然而，调节这两种激素由它们各自的产生腺体的分泌的机制按照几乎相同的基本方案进行，所述方案应用于其分泌受到调节的大部分分泌细胞；在选择分子作用物中的轻微变化意味着相同的受体同时带来这两种相反类型的调节。在其分泌受到调节的大部分分泌细胞中，分泌的激素或神经递质贮存在分泌小泡中，其中可最直接分泌的贮存物正好位于细胞膜下，准备与该膜融合，从而将激素或神经递质释放到外部。当在小泡表面存在的吸附蛋白(小突触小泡蛋白家族或V-SNARE的)与在靶标膜表面的吸附蛋白(突触融合蛋白家族的或t-SNARE)非常紧密的结合时候，融合被引发；由于持续的接近性，小泡吸附蛋白以非常紧密结合的方式缠绕在靶标表面上的吸附蛋白的倾向性受到小泡蛋白(突触结合蛋白家族)的控制，其是钙的传感器(细胞内膜下的钙局部存在于小泡和细胞膜之间的空间中)；并且当分泌要发生时，细胞膜，其部分携带专用于引发融合的钙通道，所述钙通道容许细胞外钙进入并且将其卸载，回到小泡钙传感器上，所述小泡钙传感器又改变其构象，赋予小泡吸附蛋白结合膜吸附蛋白的显著倾向性。专用于引发融合的钙通道一直是对在细胞膜的两面之间的电势差敏感的钙通道；该过程将被在该电势差中的改变引发(在神经分泌的情形中)，或被这些通道对未改变的或最小改变的电势差的反应性的改变所引发(在甲状腺和甲状旁腺分泌的情形中)或由这两种系统的混合引发(在胰腺分泌胰岛素的情形中)。专用于在分泌降钙素的甲状腺细胞中引发融合的钙通道被称为"L型"通道，而将那些专用于在分泌甲状旁腺激素的甲状旁腺细胞中引发融合的那些称为"N或P/Q型"通道(如专用于引发神经元中的融合的那些)；正是这种在精细选择能够使单一受体(细胞外钙受体)激活相同的细胞内信号传导通道的分子作用物中的变化进行了在这两种细胞类型中的相反的对分泌的调节。"L型"通道(甲状腺细胞融合通道)被激酶蛋白的(PKC或PKA，根据剪接变体，因为替代的外显子携带PKC位点或PKA位点；甲状腺的那些对PKC激活正向反应)磷酸化调节(正向地)；相反，"N或P/Q型"通道受到三聚体G蛋白的P-Y亚基所调节(负向地)(这些G蛋白的P-Y亚基将在通道的a-亚基上与通道本身的P-Y亚基所竞争，这具有积极作用；因此负向调节通过替代通道的3-Y亚基，G蛋白的e-Y亚基导致通道从具有显著的打开的倾向性的状态转到具有打开的弱倾向性的状态-已知为"顽抗"状态)。因此，对于专用于引发融合的它们的通道，分泌降钙素的甲状腺细胞选择用"L"型通道装备它们，其可以被PKC活性的增加所激活；而相反，分泌甲状旁腺激素的甲状旁腺细胞选择用"N或P/Q型"通道装备它们(如神经元，它们与其享有它们共同的胚胎起源)，所述"N或P/Q型"通道可以被三聚体G蛋白的P-Y亚基所抑制。从目的论的观点，考虑到下列方面来判断甲状旁腺的这种选择是恰当的甲状旁腺细胞实际上要进行两种类型的调节-响应于血液中离子化的游离钙的增加对甲状旁腺激素分泌的抑制，-响应于血液中离子化的游离l丐水平的减少对甲状旁腺激素分泌的刺激；这是一种必需的，十分重要的调节类型(因为肌肉和神经元需要特定的最小的细胞外钙的浓度来发挥功能)，这种特征具有必需的特征性滞后现象对于血液中的给定值的离子化的游离钙，与如果细胞外钙值通过从更低值增加获得时的PTH分泌相比，如果细胞外钙值是通过从更高值减少获得的，PTH分泌更显著；此外，如果细胞外钙减少地速度快，PTH的分泌比在细胞外钙减少地速度慢的情况下的分泌要更高。这种说明意味着，在机理上，当钙减少时的分泌刺激不可能是对钙增加时发生的抑制的简单逆转需要另外的机制。目前，"N或P/Q型"通道正好提供了这种另外的调节的机会G蛋白的P-Y亚基(其抑制该通道，因为它们取代本身作为作用物的通道的内源(3-Y亚基)通过膜的突然的复极化作用(电势差的增加)脱离它们的结合位点，这种性质已知为"前脉冲易化"。为了容许另外的调节，仅仅当细胞外钙降低时增加膜电势差是必需的并且这是所发生的；甲状旁腺具有容许钙(但是不是其它的二价阳离子如镁)通过的己知为"逃避"二价阳离子通道(换句话说其是一直开放的)；因此，所述钙是细胞的去极化的元素，并且细胞外钙的减少导致恢复极化，和因此的对(3-Y亚基(G蛋白的)的抑制的消除:如果细胞外钙的减少是迅速的，消除是完全的并且所述通道恢复了其所有的活性(并且因此分泌恢复了其完全的价值)。因此，这些不同的选择用于分泌降药素的甲状腺细胞的"L型"通道或用于分泌PTH的甲状旁腺细胞的"N或P/Q型"通道。前者可以通过激活PKC(因此通过动员细胞内钙)得到激活，后者可以通过三聚体G蛋白的任何J3-Y亚基(因此通过激活由与G蛋白偶联的受体激活的任何途径；细胞外钙受体，其部分已知为激活至少其中两种细胞内钙的动员和环状AMP的减少)得到抑制。Brown和Nemeth的工作在很大程度上证实了细胞内钙的动员或环状AMP的减少，同时与由细胞外钙受体作用物进行的对PRH分泌的抑制紧密相关，可以仍旧通过选择适合的环境从它们中解离，并且这否认了它们在分泌抑制中的因果特征；Brown和Nemeth分别独立地指出对这些第二信使的作用(特别是细胞内钙动员)仅仅是，这种或那种信号传导途径的受体激活的标志是可能的，这些标志显而易见的是与分泌抑制紧密相关的，但是仍旧在这种抑制的消除的机制中不具有引发作用。这种观察可通过下列概念得到证实G蛋白的p-Y亚基在抑制控制分泌的融合通道中具有引发作用，而G蛋白的a亚基在对第二信使的作用中具有引发作用(细胞内钙的动员或环状AMP的抑制)。激活这种或那种G蛋白的钙受体的活化，以激活的a亚基和激活的(3-y亚基的释放结束因此与这些a或(3-Y亚基相关的事件分别通过同时发生但是不是通过因果性而连接。并且只有a亚基在不同的信号传导途径中不同(3-Y亚基是基本上相同的。细胞外钙受体具有长期公知的"特异性途径激动剂"Brown在80年代后期，证实三价阳离子在抑制PTH分泌和抑制细胞内环状AMP方面具有相当好的能力，并且这些能力与它们在细胞内钙动员方面的能力相比，要好上10-50倍。然而，当时，Brown假设环状AMP抑制和细胞内钙动员一定是由于彼此不同的受体的亚型，以肾上腺素受体亚型的方式(在细胞内钙动员的情形中的a1和在细胞内环状AMP抑制情形中的a2)。然而，因为钙受体的克隆，已知不存在任何亚型并且相同的受体激活两种信号传导途径。这显示，三价阳离子确实是钙受体上的"特异性途径激动剂"。然而，这种途径特异性不显著地影响它们对PTH分泌的抑制，因为PTH分泌是由于对于不同途径基本相同的G蛋白的p-Y亚基。在本发明中，所述化合物特别地对PTH分泌具有作用，这是相应地由对G蛋白的亚基的激活所产生的，不管它们特异性地是Gi(类似于三价阳离子)或同时是Gi和Gq。因此，在第一个方面，本发明提供式(I)的化合物其中Y是氧或硫；R,和R、是相同的或不同的，并且每个表示芳基基团，杂芳基，或R,和R',与它们所连接的碳原子一起形成下式的稠环结构其中，A表示单键，亚甲基，二亚甲基，氧，氮或硫，所述硫任选地以亚砜或砜的形式存在，其中R,和R、的每一个或由其形成的所述稠环结构，任选地由至少一个选自组c的取代基取代，其中所述组C由下列各项组成卤素原子，羟基，羧基，直链和支链的烷基，羟基烷基，卤垸基，烷硫基，链烯基，和炔基；直链和支链的烷氧基;直链和支链的硫代烷基；羟基羰基垸基；烷基羰基；烷氧基羰基烷基；垸氧基羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；-CN;-N02;任选地以亚砜或砜的形式存在的烷基磺酰基；其中任何烷基成分(component)具有1-6个碳原子，且任何链烯基或炔基成分具有2-6个碳原子，并且其中，当存在超过一个取代基时，那么每个所述取代基是相同的或不同的，R2和R'2，可以是相同的或不同的，每个表示氢原子，直链或支链烷基，其包含l-6个碳原子，任选地由至少一个卤素原子，羟基，或包含l-6个碳原子的烷氧基取代，或112和R'2，与它们所连接的氮原子一起形成包含4或5个碳原子和0或1个另外的杂原子的饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选地由至少一个选自上述定义的组V的取代基取代，其中当存在超过一个取代基时，所述取代基是相同的或不同的，R3表示下式的基团其中B表示氧原子或硫原子，x是0，1或2,y和y'是相同的或不同的，且每个是O或l,Ar和Ar'是相同的或不同的且每个表示芳基或杂芳基，n和n'是相同的或不同的，且当与其相关的y或y'是O时每个是1,或当所述y或y'是1时等于可以在相关的Ar或Ar'上被取代的位点的数量，包含Nx的稠环是五或六元杂芳环，其中R和R'可以是相同的或不同的，每个表示氢原子或选自组a的取代基，其中所述组"由下列各项组成卣素原子；羟基；羧基；醛基；直链和支链的烷基，链烯基，炔基，羟基烷基，羟基链烯基，羟基炔基，卣烷基，卤链烯基，和卤炔基；直链和支链的垸氧基；直链和支链的硫代烷基；芳垸氧基；芳氧基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；羟基羰基烷基;烷氧基羰基烷基；芳垸氧基羰基烷基；芳氧基羰基烷基；全氟烷基；全氟垸氧基；-CN;酰基；氨基，烷基氨基，芳烷基氨基，芳基氨基，二垸基氨基,二芳垸基氨基，二芳基氨基，酰基氨基，和二酰基氨基；烷氧基羰基氨基，芳烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，垸基羰基氨基，芳烷基羰基氨基,和芳基羰基氨基；垸基氨基羰基氧基，芳烷基氨基羰基氧基，和芳基氨基羰基氧基；用氨基取代的烷基，垸基氨基，芳垸基氨基，芳基氨基，二烷基氨基，二芳垸基氨基，二芳基氨基，酰基氨基，三氟甲基羰基氨基，氟烷基羰基氨基，或二酰基氨基；CONH2;垸基-,芳烷基-，和芳基-酰氨基；烷硫基，芳硫基和芳烷硫基及其氧化的亚砜和砜形式；磺酰基，烷基磺酰基,卤烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳垸基磺酰基；磺胺，烷基磺胺，卤烷基磺胺，二(烷基磺酰基)氨基，芳垸基磺胺，二(芳綜基磺酰基)氨基，芳基磺胺,和二(芳基磺酰基)氨基；和饱和的和不饱和的杂环基，所述杂环基是单环的或二环的，并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，选自组6，其中所述组6由下列各项组成卣素原子；羟基；羧基；醛基；直链和支链的烷基，链烯基，炔基，羟基垸基，羟基链烯基，羟基炔基，卣垸基,卣链烯基，和卤炔基；直链和支链的烷氧基；直链和支链的硫代垸基；烷氧基羰基；羟基羰基烷基；烷氧基羰基垸基；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN;酰基；氨基，烷基氨基，二垸基氨基，酰基氨基，和二酰基氨基；由氨基取代的垸基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，或二酰基氨基；CONH2;烷基酰氨基；烷硫基及其氧化的砜和亚砜形式；磺酰基，烷基磺酰基；和磺胺，烷基磺胺，和二(垸基磺酰基)氨基，其中，在组a和6中，任何烷基成分包含l-6个碳原子，且任何链烯基或炔基成分包含2-6个碳原子，并任选地由至少一个卤素原子或羟基取代，并且其中任何芳基成分任选地是杂芳基，及其盐和酯。要理解的是式(I)的化合物可以以任何外消旋，对映异构体和非对映异构体形式存在。盐包括与无机和有机酸或碱的加成盐。优选的化合物是以下那些其中R,和R、是相同或不同，并且每个表示单环芳基，单环杂芳基，或&和R、与它们所连接的碳原子一起形成下式的稠环结构其中A如定义，其中I^和R',的每个或由其形成的所述稠环结构，任选地由选自如上定义的组'C'的至少一个取代基取代。更优选地，R和R、每个表示苯基，吡啶基，或噻吩基原子团，或R,和R',表示如定义的稠环结构，其中R,和R',的每个或由其形成的所述稠环结构，任选地如定义取代。更优选地，R,和R、的每个，或由其形成的所述稠环结构任选地由选自组C':氟和氯原子，羟基，直链和支链的垸基,烷硫基，羟基烷基，和氟烷基；直链和支链的烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-CN;烷基羰基；垸基磺酰基的至少一个取代基所取代，任何烷基成分具有1_4个碳原子，并且其中当存在超过一个取代基时，那么每个所述取代基是相同的或不同的。特别优选的是，R，和R、的每个或所述由其形成的稠环结构任选地由选自由下列各项组成的组的至少一个取代基所取代氟和氯原子，羟基，包含1-5个碳原子的直链或支链垸氧基，包含1-5个碳原子的直链或支链垸基，三氟甲基和三氟甲氧基，和-CN基，其中，当存在超过一个取代基时，那么所述取代基是相同的或不同的。112和R'2可以是相同的或不同的，每个优选地表示甲基或乙基，或与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，或高哌嗪基，其由选自由下列各项组成的组的至少一个取代基任选地取代氯原子，羟基，三氟甲基，羟基，烷氧基，羟基烷基，和烷基。更优选地，R2和R'2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，其任选地由选自由下列各项组成的组的至少一个取代基所取代三氟甲基和烷基。任何这样任选的取代基优选地是至少一个甲基。优选地R2和R'2，与它们所连接的氮原子一起，形成吗啉基或硫代吗啉基。R3的稠环，当存在时，是5-或6-元环，包括来自相关的噻唑或噁唑环的两个碳原子环成员。包含5元稠环的R3的实例是吡唑并噻唑基。包含6元稠环的R3的实例是嘧啶并噁唑基。优选6元稠环。特别优选苯并噻唑和吡啶并噻唑。在化合物的一个优选基团中，R3表示噻唑基且至少一个y是O。优选地，Ary和Ar'y.的其中之一是选自由下列各项组成的组的芳基或杂芳基苯基，萘基，单环杂芳基和二环杂芳基。更优选地，Arv和Ar'y.的其中之一选自由下列各项组成的组苯基，萘基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，三唑基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基。优选的是，R3表示下式的基团其中B,R和R'如定义。B优选地是硫原子。本发明的优选化合物是那些，其中R和R'每个选自氢和取代基"'氟原子；氯原子；羟基；羧基；醛；直链和支链的烷基，羟基烷基，和氟烷基;直链和支链的烷氧基；直链和支链的硫代垸基；垸氧基羰基；苯甲基羰基;羟基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-CN;氨基，烷基氨基，二垸基氨基，酰基氨基，和二酰基氨基；垸氧基羰基氨基，烷基羰基氨基；烷基氨基羰基氧基；被氨基，垸基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，或二酰基氨基取代的烷基；CONH2;垸基酰氨基；烷硫基；烷基亚砜；磺酰基，和垸基磺酰基；磺胺，烷基磺胺，和二(烷基磺酰基)氨基；三氟甲基亚砜；三氟甲基磺酰基；三氟甲基磺胺，和二(三氟甲基磺酰基)氨基；烷基羰基垸基；和饱和的单环杂环基，所述杂环基任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，选自如上定义的组6。更优选地，每个R和R'选自氢和取代基""氯原子；羟基；羧基；直链和支链的垸基，羟基垸基；直链和支链的垸氧基；烷氧基羰基；羟基羰基烷基；烷氧基羰基垸基；三氟甲基；三氟甲氧基；-CN;氨基，垸基氨基,和二烷基氨基；烷氧基羰基氨基，烷基羰基氨基；垸基氨基羰基氧基；用氨基取代的垸基，烷基氨基，或二烷基氨基；CONH2;烷基羰基烷基；垸硫基；磺酰基和烷基磺酰基；磺胺，烷基磺胺，和二(垸基磺酰基)氨基；三氟甲基亚砜；三氟甲基磺酰基；三氟甲基磺胺，和二(三氟甲基磺酰基)氨基;吡咯垸基，哌啶基哌嗪基，吗啉基，和硫代吗啉基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，选自如上定义的组6。更优选地，取代基6的任何吡咯垸基，哌啶基哌嗪基，吗啉基，和硫代吗啉基选自由下列各项组成的取代基氯原子；羟基；直链和支链的烷基，羟基烷基，和垸氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-CN基；氨基，烷基氨基，和二烷基氨基；磺酰基，垸基磺酰基；和磺胺，烷基磺胺，和二(烷基磺酰基)氨基。特别优选的是，任何这样的吡咯烷基，哌啶基哌嗪基，吗啉基，和硫代吗啉基是未取代的。通常，优选的是任何烷基，链烯基或炔基成分具有不多于4的碳原子。任何垸基磺酰基取代基优选地是三氟甲基或甲基磺酰基取代基，更优选地是甲基磺酰基取代基，如甲基磺酰基氨基，或甲基磺胺取代基。本发明的优选化合物是3-(6-氯苯并噻唑-2-基)-l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-脲及其二盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-3-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-脲，l-(3,3-二苯基丙基)-3-(4-甲氧基苯并噻唑-2-基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-脲，3_(4-氯苯并噻唑-2-基)-1-(3,3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-脲及其二盐酸盐，3-苯并噻唑-2-基-l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-脲及其二盐酸i卜rrtt-，l-(3,3-二苯基丙基)-3-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-脲，l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-噁唑-2-基苯基)脲及其二盐酸i卜Jul，3_[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-1-(3，3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-脲及其二盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-p-甲苯基噻唑-2-基)脲及其二盐酸盐，5-{2-[3-(3，3-二苯基丙基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲基]噻唑-4-基}-异噁唑-3-羧酸乙酯及其二盐酸盐，1-(3,3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[4-(4-吡咯垸-1-基苯基)-噻唑-2-基]脲及其三盐酸盐，1-(3,3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-噻唑-2-基]脲，3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-脲及其二盐酸盐，1-(3,3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-吡啶-2-基噻唑-2-基)脲，l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-吡啶-3-基噻唑-3-基)脲及其三盐酸盐，1-(3,3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基)噻唑-2-基]脲，1-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-(氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其盐酸盐，1-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-(氟苯基)噻唑-2-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)脲，1-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑]-2-基]-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其二盐酸盐，N-(4-(2-[3-(3,3-二苯基丙基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲基]噻唑-4-基-苯基))甲烷磺胺及其二盐酸盐，3-苯并噻唑-2-基-l-(2-吗啉-4-基乙基)-l-(3-苯基-3-吡啶-4-基丙基)-脲，丄-(2-吗啉-4-基乙基)小(3-苯基-3-吡啶-4-基丙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)脲，N-(4-(2-[3-(3,3-二苯基丙基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲基]-[4-噻唑-4-基]苯基)-乙酰胺，l-(3，3-二苯基丙基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其二盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-甲垸磺酰基苯基)噻唑-2-基]-l-(2-吗啉-4-基-乙基)脲及其二盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其二盐酸盐，3-苯并噻唑-2-基-l-(3，3-二苯基丙基)-l-(2-硫代吗啉-4-基乙基)脲，1-(3,3-二苯基丙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-(2-硫代吗啉-4-基乙基)脲，3-苯并噻唑-2-基-l-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-l-(3,3-二苯基丙基)脲,1-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1-(3，3-二苯基丙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)-脲，l-(3,3-二噻吩-2-基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)脲，禾口3-苯并噻唑-2-基-l-(3,3-二噻吩-2-基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲。在本发明的化合物中，Y可以是氧或硫，并且优选地是氧，从而使得优选的化合物是脲衍生物。取代基R,和R、是相同的或不同的，并且对于它们是相同的或不同的没有特别的优选，尽管更优选的基团如上定义。对于芳基或杂芳基的性质没有特别的优选，尽管通常优选它们是单环和5-或6-元的。在本发明的化合物中，如果硫原子存在于除位点Y以外的地方，那么在需要时，其可以以亚砜(SO)或砜(S02)的形式存在。通常而言，羧基以-COOH形式存在，支链烷基可以采取单或多支链垸基如叔丁基或4-甲基戊基的形式，例如垸基优选地包含l-6个碳，并且更优选地l-4个碳原子。甲基和乙基作为取代基是特别优选的。类似的考虑应用于羟基烷基，卤垸基，烷硫基，链烯基，和炔基。羟基烷基可以被一个或多个羟基取代，但是优选地被一个羟基取代。硫代烷基典型地采取形式HS-Alk-，其中Alk指垸基。羟基羰基垸基典型地采取形式HOOC-Alk-。烷基羰基采取形式Alk-CO-，而烷氧基羰基垸基采取形式AlkOCOAlk-。垸氧基羰基采取形式AlkOCO-。垸硫基采取形式Alk-S-并且任选地以亚砜(Alk-SO-)或砜(Alk-S02-)的形式存在。任何垸基成分优选地具有1-6个碳原子，从而使烷氧基羰基烷基可以是例如已基-5-戊酸酯，或甲酸甲酯。链烯基和炔基成分具有2-6个碳原子，采取垸基的形式，所述烷基在邻近的碳之间具有至少双键或三键。优选的是每个链烯基或炔基取代基仅有一个这样的不饱和的键。如果多种取代基选自通用的基团，如取代基"，6或C，那么每个取代基是相同的或不同的。R2和R'2，当表示烷基时，优选地是甲基或乙基，并且还优选这些未被取代或被一个或多个氟原子取代。当R2和R'2表示烷基氨基或二垸基氨基时，应用类似的考虑。当112和R'2形成杂环时，优选的是这是饱和的并且包含5或6个环原子，所述杂环任选地被至少一个选自如定义的组'c'的取代基取代。当R2和R'2表示不饱和的杂环时，另外的杂原子，如果有，可以典型地选自氧，硫和氮。示范性的不饱和杂环包括，咪唑，吡唑，吲唑，苯并咪唑，嘌呤，氮杂苯并咪唑，三唑，吡咯，巧l哚，异刚唑和氮杂B引哚。更一般地，优选的是，当R2和R'2与它们所连接的氮原子一起形成杂环时，那么所述杂环是饱和的。优选的饱和的杂环是吗啉基，硫代吗啉基,哌嗪基，高哌嗪基和哌啶基，优选是吗啉基和硫代吗啉基，并且特别是吗啉基。在R3中，B表示氧原子或硫原子，优选地是硫原子，x是0，l或2，优选地是0或1，最优选地是0。当x是2时，两个氮原子不需要邻近，并且如果需要可以被0，l或2个碳原子分隔。R3优选地是取代的未取代的噻唑基或苯并噻唑基。整数y和y'每个是O或1，并且优选的是y和y'至少一个是O。当Ar和Ar'的一个或两个存在时，那么这些可以是相同的或不同的，并且每个表示芳基或杂芳基。对于芳基或杂芳基的性质没有特别的限制，一般优选的是这样的基团是单环或双环的，优选地包含5，6，9或10个环原子。当Ar和Ar'不存在时，那么n和n'每个是1。在这样的情形中，R和R'的一个或两个可以是氢，或两个都可以选自组"。当y和y'的一个或两个是1时，那么n等于在相关的Ar或Ar'上可以被取代的位点的数量。因此，如果Ary表示苯基基团，那么11=5。一般优选的是R或R'的存在不超过2个时，选自组fl，而超过2个时，R和R'的任一个是氢原子。Nx是稠环的部分，优选地与噻唑环融合。所述稠环具有6个成员，两个来自噁唑或噻唑环，并且所述成员的一个或两个可以是氮。优选地，仅有一个是氮并且特别优选X是O。因此，Nx可以形成例如吡啶并噁唑基或吡啶并噻唑基结构，或吡唑并噻唑基结构的部分。在组"中及其它部分，羟基链烯基，羟基炔基对于链烯基和炔基如上定义并具有一个或多个羟基存在，优选地一个。类似地，卤垸基，卣链烯基，和卤炔基在其上具有一个或多个卤素原子存在，所述卤素原子优选地选自碘，溴，氯和氟，优选地氯或氟。全卤取代基优选地是全氟取代基，优选地是三氟甲基。如果垸基在本文规定，那么这可以包括卤烷基，特别是氟烷基，尤其是三氟甲基，尽管相对于卤取代的烷基，未取代的烷基一般是优选的。最优选的卤垸基是三氟甲基。直链和支链的烷氧基和直链和支链的硫代垸基对于直链和支链的烷基如上定义。如果Ar是芳基或杂芳基，芳烷氧基采取形式Ar-AlkO-，而芳氧基采取形式ArO-。要理解的是，类似的考虑应用于垸氧基羰基和芳氧基羰基，及其它规定芳烷氧基和芳氧基的基团。酰基基团是由通过-CO-部分连接的羧酸残基组成的那些。烷基-,芳烷基-,和芳基-酰氨基具有通过氮连接的适合的基团，如Alk-CONH-。酰氨基采取形式-CONH-，从而使垸基酰氨基采取例如，形式烷基-CONH-，而芳烷基酰氨基采取形式芳基-垸基-CONH-。磺胺，烷基磺胺，二(烷基磺酰基)氨基，芳垸基磺胺，二(芳烷基磺酰基)氨基，芳基磺胺，和二(芳基磺酰基)氨基是在氮上被取代的磺酰基或二磺酰基形式，如Alk-S02-NH-。垸氧基羰基氨基采取形式Alk-O-CONH-，和芳垸氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，和芳基羰基氨基应该因此解释。垸基氨基羰基氧基采取形式Alk-NHCOO-，和芳烷基氨基羰基氧基和芳基氨基羰基氧基应该因此解释。本发明特别涉及式(I)的产物，并且尤其涉及在下面后附的实施例1-88中所列举的那些化合物。优选的本发明的化合物是式(I)的化合物，其中Y是氧，R，和R',，可以是相同的或不同的,表示芳基原子团，杂芳基原子团,芳基或杂芳基原子团，其由一个或多个卤素原子取代，由一个或多个羟基取代，由一个或多个包含l-5个碳原子的直链或支链垸基或垸氧基原子团取代，由一个或多个三氟甲基，三氟甲氧基，-CN,-N02，乙酰基，羧基，烷氧羰基或硫代垸基及其氧化亚砜或砜形式，硫代氟烷氧基取代，或R,和R',与它们所连接的碳原子一起形成下式的环其中A表示单键，-CH2-基团，氧，氮或硫原子，R2和R'2与它们所连接的氮原子一起形成由一个或多个包含1-5个碳原子的直链或支链烷基原子团任选地取代的包含4或5个碳原子的饱和的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，其本身任选地由原子团Rs取代，其中Rs表示氢原子，任选地由烷氧基或酰氧基原子团取代的包含1-5个碳原子的直链或支链烷基原子团，或R2和R'2，可以是相同的或不同的，表示氢原子，任选地由羟基或包含1-5个碳原子的烷氧基原子团取代的包含1-5个碳原子的直链或支链烷基原子团，R3表示下式的噻唑基，噁唑基，苯并噻挫基或苯并噁唑基其中B表示氧原子或硫原子，其中R和R',可以是相同的或不同的，表示氢原子,卤素原子,羟基原子团,三氟甲基原子团,三氟甲氧基原子团,垸基,垸氧基，烷氧基羰基或垸硫基原子团及其氧化亚砜和砜形式，包含1-5个碳原子的直链或支链，由一个或多个选自下列的基团取代或被吗啉并基团取代的芳基或杂芳基原子团,芳基或杂芳基原子团卤素原子，包含l-5个碳原子的直链或支链烷基原子团，三氟甲基原子团，三氟甲氧基原子团,-CN基团，氨基，二垸基氨基和-NH-CO-烷基，烷硫基和氧化的亚砜及其砜形式，烷基磺胺-NH-S02-垸基，或在噻唑基或噁唑基上的R和R'可以形成饱和的或不饱和的环，所述环包含或不包含一个或多个任选地取代的杂原子。在该组中，优选的是，R，和R、表示苯基原子团，吡啶基原子团，噻吩基原子团，苯基，吡啶基或噻吩基原子团，这最后三个原子团被一个或多个氟或氯原子取代，被一个或多个羟基取代，被一个或多个直链或支链的包含1-5个碳原子的烷氧基取代，被一个或多个包含1-5个碳原子的直链或支链烷基取代，被一个或多个三氟甲基或三氟甲氧基取代，被-CN基团取代。更优选地,R,和R、表示苯基原子团。此外，在该组中，优选的是R2和R'2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基或哌啶基原子团，或R2和R'2表示甲基或乙基原子团。此外，在该组中，优选的是R3表示噻唑基或苯并噻唑基原子团，它们本身可以由一个或多个氯或氟原子取代，由一个或多个烷基，烷氧基，三氟甲氧基或三氟甲基原子团取代，由苯基原子团取代，由取代的或未取代的噻吩基，氯噻吩基，萘基，呋喃基，异噁唑基，吡啶基原子团取代，所述苯基未取代，或由一个或多个选自下列各项的基团取代卤素原子,包含l一5个碳原子的直链或支链烷基原子团，三氟甲基原子团，三氟甲氧基原子团，-CN基团，二烷基氨基，硫代垸基，垸基磺酰基-S02-烷基，烷基磺胺-NH-S02-烷基。此外，在该组中，优选的是R,和R',表示苯基，R2和R'2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基原子团，并且R3表示噻唑或苯并噻唑基团，其中所述原子团R和R'具有上面给出的含义。本文所用的各种术语的优选含义如下芳基-指不饱和的单环原子团或由稠合碳环组成的原子团。芳基原子团的实例包括苯基，萘基-l和-2，茚满，茚或四氢萘基原子团，杂环-指，例如，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，N-烷基-哌嗪基，哌啶基，吡咯垸基和咪唑垸基原子团，卤素原子-指氯，氟，溴或碘原子，和优选地氟或氯原子，直链或支链烷基-包含1-5个碳原子的原子团指，例如,甲基，乙基，丙基,异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和异戊基原子团及其直链或支链位置异构体，直链或支链烷氧基-包含1-5个碳原子的原子团指，例如，甲氧基，乙氧基,丙氧基，异丙氧基和丁氧基原子团，直链，仲或叔或戊氧基，及其直链或支链位置异构体，直链或支链垸硫基-包含1-5个碳原子的原子团指原子团如，特别是，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲-丁硫基和叔丁硫基原子团及其直链或支链位置异构体，杂芳基-指例如2-吡啶基,3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，1,2,3-三唑基，1，2,4-三唑基，四唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，妣唑基，异噁唑基，pyridinazyl，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,2,4-三嗪基，1,3,5-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，吲唑基，四喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，吲哚基，咔唑基，二氢吲哚基，a或P-咔啉基，噻吩基，苯并噻吩基或苯并噁唑基原子团，取代的杂芳基-杂芳基由一个或多个选自下列各项的基团取代卤素原子，烷基，氟垸基，烷氧基，氟烷氧基，羧基，烷氧羰基，腈，硝基或硫代烷基类型及其氧化亚砜和砜形式，氨基。式(I)的产物的与无机酸或有机酸形成的加成盐可以任选地是在式(I)的分子和一个，两个或三个酸分子之间形成的盐。这些盐可以是，例如，与下列酸形成的盐盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，三氟乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，乙醛酸，天冬氨酸或抗坏血酸，烷基单磺酸如例如甲烷磺酸，乙烷磺酸，丙垸磺酸，垸基二磺酸如，例如甲垸二磺酸，a-,P-乙垸二磺酸，芳基单磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。可以将立体异构现象广泛地定义为具有相同通式的化合物的异构现象，但是其中不同的基团在空间上不同的安排，如具体而言在其中取代基可以在轴向或水平向位置的单取代的环己烷，和乙垸衍生物的各种可能的旋转构型中。然而，存在其他类型的立体异构现象，其是由于固定在双键或环上的取代基的不同的空间安排决定的，通常称为几何异构现象或顺一反式异构现象。术语立体异构体在本申请中在最广泛意义上使用并且因此涉及所有的上述提及的化合物。本发明还提供制备如上定义的式(I)的产物，及其盐和/或异构体的方法，其特征在于使其中Rj,R',，R2和R'2具有上述给出含义的式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>经过三光气的作用从而获得其中R，，R',,R2和R'2具有上述给出含义的式(III)的产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>将所述式(m)的产物与其中式R3具有上述给出含义的式(iv)R3-NH2(IV)的产物反应以获得需要的其中R,,R、，R2，R'2和R3具有上述给出含义的式(I)的产物，其可以任选地成盐从而获得其盐，并且如果需要进行拆分反应以拆分外消旋形式从而获得需要的其同分异构形式。要理解的是，在下文所述的这种及其他方法中，Y是氧，但是可以使用其中Y是硫的适合的化合物。在上述方法中，优选的是--在无水有机溶剂如二氯甲烷中使式(n)的化合物与三光气反应。-在无水有机溶剂如二氯甲烷中使式(III)的化合物与式(IV)的产物反应。还提供了制备式(I)的产物，及其盐和/或异构体的方法，其特征在于使其中R3具有上面给出的含义的式(IV)的化合物-经过三光气的作用以获得，作为中间体的氨基甲酰氯，所述氨基甲酰氯与其中R,,R、，R2和R'2具有上述给出含义的式(II)的化合物反应，-或经过羰基二咪唑的作用，接着经过上述式(II)的化合物的作用，从而获得需要的其中R,，R、，R2，R'2和R3具有上述给出含义的式(I)的产物，其可以任选地成盐从而获得其盐，并且如果需要进行拆分反应以拆分外消旋形式从而获得需要的其同分异构形式。上述方法优选地特征在于-使式(IV)的产物与三光气在无水有机溶剂如二氯甲烷中，在胺如三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应从而获得作为中间体的氨基甲酰氯，使其与式(n)的化合物在无水有机溶剂如二氯甲烷中反应，-使式(IV)的产物与羰基二咪唑在无水有机溶剂如二氯甲烷中反应。还提供了制备如上定义的式(II)的产物的方法，其特征在于其中R,和R',具有上面给出含义的式(V)的化合物经过其中&和R'2具有上面给出含义的式(VI):R3-NH2(IV)Cf^\^N—R,2(VI)的产物的作用从而获得其中R,,R',，R2和R、具有上述给定的含义的式(II)的需要的产物。还提供了制备如上定义的式(n)的产物的方法，其特征在于使其中r,和R',具有上述给定含义并且X表示羟基原子团或氯原子的式(VII)的化合在惰性有机溶剂存在下经过其中R2和R'2具有上述给定含义的式(VIII):Ro、R'V2NH2的化合物的作用从而获得其中RhR、，R2和R'2具有上述给定的含义的式(IX)的产物接着，还原由此获得的式(IX)的产物从而获得需要的其中R,，R、，尺2和R'2具有上述给定的含义的式(n)的产物。上述方法和用于制备其盐和/或异构体的方法，优选地特征在于-使式(vn)的化合物与式(vin)的化合物在无水有机溶剂如二氯甲垸中反应-使用LiAfflU，任选地加入AlCl3在无水有机溶剂如四氢呋喃或二乙醚中还原式(DQ的产物。还提供制备如上定义的式(n)的产物的方法，其特征在于使其中R,和R',具有上面给出含义的式(X)的化合物.-进行氧化作用从而获得其中R,和R、具有上面给出含义的式(XI)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>接着在惰性有机溶剂存在下，经过其中R2和R'2具有上面给定含义的式(Vni)的化合物的作用，在还原剂如NaBH3CN存在下进行一个阶段的还原氨基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(V川)从而获得其中R,，R',,R2和R'2具有上述给出含义的需要的式(II)的产物。本发明还提供如在后附权利要求的任一项中定义的化合物用于治疗的应用。另外提供药物组合物，其包含如在后附权利要求的任一项中定义的化还提供将如在后附权利要求的任一项中定义的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防疾病或病症，所述疾病或病症与无机离子受体和具体而言钙受体的异常生理行为相关。优选地，所述钙受体在甲状旁腺，甲状腺，骨细胞，肾细胞，肺，脑，脑下垂体，下丘脑，胃肠细胞，胰腺细胞，皮肤细胞，中枢或周围神经系统细胞和/或平滑肌细胞中表达。本发明还提供将如在后附权利要求的任一项中定义的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗癌症，特别是甲状旁腺癌和消化道癌；神经变性疾病；骨和关节代谢疾病，特别是骨质疏松症，osteopenia,和变形性骨炎，类风湿性关节炎和骨关节炎；异常的钙体内稳态；增生和甲状旁腺瘤；肠吸收不良；胆结石和肾结石；甲状旁腺功能亢进，优选地其中在肾功能不全的情况下观察到所述甲状旁腺功能亢进；在治疗高《丐血症的过程中离子化的血清钙水平降低；和心血管病和更具体地高血压。本发明具体地涉及式(I)的产物，尤其是在下面后附的实施例1一88中举例的那些化合物。本发明还涉及制备如上定义的式(I)的产物，及其盐和/或异构体的方法，该方法特征在于使其中R,，R',，&和R'2具有上述给出含义的式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>经过三光气的作用，从而获得其中R1;R',，R2和R'2具有上述给出含义的式(ni)的产物，反应，从而获得其中Ri,R',，R2，R'2和R3具有上面给出的含义的需要的式①的产物，所述式(i)的产物可以任选地成盐从而获得其盐，如果需要，经过拆分反应从而拆分外消旋形式以获得其需要的异构体形式。为了制备其中在基团R3上的取代基具有例如游离羧基的式(I)的产物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>首先制备其中羧基被保护的所述式(I)的产物的酯，接着将该酯皂化以获得相应的式(I)的酸，其可以任选地成盐。在进行本发明的优选条件下，制备式①的产物的方法的特征在于-使式(n)的化合物在无水有机溶剂如二氯甲烷中与三光气反应。-使式(in)的化合物在无水有机溶剂如二氯甲烷中与式(iv)的产物反应。根据制备如上定义的式(I)的产物的方法的改变，可以通过这样的方法制备这些产物，所述方法特征在于使其中R3具有上面给出的含义的式(IV)其与其中R3具有上面给出的含义的式(IV)的产物RrNH2(IV)R3-NH2(IV)的产物经过-三光气的作用以获得作为中间体的氨基甲酰氯，所述氨基甲酰氯与其中R,,R',,R2和R'2具有上面给出的含义的式(II)的化合物反应，R2/R,2N-或经过羰基二咪唑的作用，接着经过上述式(n)的化合物的作用从而获得其中R,,R、，R2，R'2和R3具有上面给出的含义的式(I)的需要的产物，其可以任选地成盐从而获得其盐，如果需要进行拆分反应从而拆分外消旋形式以获得需要的其异构体形式。在实施发明的优选条件下，此方法特征为-式(IV)的产物与三光气在无水有机溶剂如二氯甲烷内，在胺如三乙胺或二异丙基-乙胺存在时反应，以便获得中间体氨基甲酰氯，其与式(II)的化合物在无水有机溶剂如二氯甲垸中反应，-式(V)的产物与羰基二咪唑在无水有机溶剂如二氯甲烷中反应。根据本发明，式(II)的产物可以通过这样的方法制备，其特征在于式(V)的化合物(V)其中R,和R',具有上面给出的含义，经由式(VI)产物的作用:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R2和R'2具有上面给出的含义，以获得式(II)的所需产物，其中R,,R、,R2和R'2具有上面给出的含义。在实施发明的优选条件下，此用于制备式(II)的产物的方法特征为-式(V)的化合物与式(VI)的产物在混合物的回流下于乙腈，三乙胺和碳酸钾存在时反应。式(n)的产物可以最终通过如下方法制备，其特征是其中R,和R',具有上面给出的含义而X代表羟基原子团或氯原子的式(VII)的化合物经由其中R2和R'2具有上面给出的含义的式(Vin)的化合物:的作用，在惰性有机溶剂存在时获得其中R,，R',，R2和R'2具有上面给出的含义的式(IX)的产物,随后还原由此获得的式(IX)的产物，以便获得式(II)的所需产物，其中R,，R',，R2和R'2具有上面给出的含义。可以类似于方法F中用来获得其中Y是氧的化合物的方式来制备其中y是硫的式(i)的化合物，所述方法用羰基硫代二咪唑替换羰基二咪唑。在实施发明的优选条件下，此用于制备式(ii)的产物的方法特征为-式(vii)的化合物与式(vm)的化合物在无水有机溶剂如二氯甲垸中反应。-使用LiAlH4和任选地添加A1C13在无水有机溶剂如四氢呋喃或二乙醚中还原式(ix)的产物。本发明最后涉及制备如上定义的式(ii)产物的方法，其特征是进行其中r,和r、具有上面给出的含义的式(x)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>的氧化作用以便获得其中r,和r，，具有上面给出的含义的式(xi)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>，随后经由其中R2和r'2具有上面给出的含义的式(viii)的化合物的作用以便在还原剂如NaBH3CN存在时进行还原性胺化步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>,在惰性有机溶剂存在时，以便获得式(n)的所需产物，所述式(n)中r,,r、R2和r'2具有上面给出的含义。如果需要，上述产物可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行成盐反应，例如使用无机或有机酸或无机或有机碱。上述产物可能的旋光形式可以通过本领域技术人员已知的常规方法通过拆分外消旋形式来制备。在下文所述的实施例的制备中给出上面定义类型的反应的例证。如上定义的式(I)的产物及其与酸或碱的加成盐具有有益的药学特性。因而本发明的产物可以作用于无机离子受体，特别是钙受体，因而调节无机离子受体如，特别是钙受体的一种或多种活性。因而作用于钙受体的本发明的产物可以用于，特别是，治疗或预防与无机离子受体，特别是钙受体的异常生理行为相联系的疾病或病症，所述钙受体如能够结合细胞外钙的膜钙受体(Ca感觉受体CaSR)。如上定义的本发明的产物能够调节钙受体的活性。本发明的产物因而能够作用为钙受体的激动剂或拮抗剂。在其细胞外部分，钙受体是低亲和性受体，其由毫摩尔浓度的激动剂所刺激。此外，这种受体由一些二价金属(镁)或三价金属(钆，镧，等等)，或者由多阳离子性化合物如新霉素或精胺所激活。作用于受体跨膜部分上的新化合物已经由NPS公司(US专利6,031,003)所鉴定，并允许钙受体被变构性调节。钙受体在多种细胞类型中表达并且在这些不同的细胞位点中可以具有不同的活性。更加具体地它表达在甲状旁腺，肾,甲状腺和神经系统，也在多种其它组织中。作为举例，钙受体在组织中的分布由P.Urena(Nephrologie,2002,23,151-164)或由E.Brown禾卩R.J.MacLeod(Physiologicalreviews,2001,81,239-296)力口以描述。因而除了甲状旁腺和甲状腺细胞之外，钙受体在骨细胞，特别是破骨细胞，也在成骨细胞、骨细胞、骨髓细胞和软骨细胞中表达。它还在肾细胞(具体是肾小球，远侧导管，近侧导管，集合管，和Henle's襻的升支和mesenglial细胞)，还在胃肠细胞(G细胞，小肠和结肠的细胞)，胰腺细胞(胰岛，腺泡细胞，胰管细胞)，皮肤细胞(角化细胞和真皮细胞)，眼细胞，成纤维细胞，胎盘的细胞滋养层，乳腺细胞，平滑脉管肌细胞，上皮卵巢细胞，乳腺细胞,肝细胞,脂肪细胞，中枢或外周神经系统的细胞如脑下垂体、视丘下部、神经元或神经末稍的细胞，或血液系细胞(骨髓，循环性单核细胞，血小板)。最近，还在心脏区域鉴定出该受体。这些组织中的一些与无机离子(更加具体的是钙离子)的体内稳态更加直接相关，如甲状旁腺细胞，肾细胞,C细胞，骨细胞或胎盘细胞。其它表达钙受体的细胞并不直接涉及身体的钙体内稳态，如中枢神经系统的细胞，胃肠系统(食管，胃，结肠，小肠)的细胞，角化细胞和胰腺细胞。本发明的目的是利用作用于无机离子受体上的化合物并通过调节这种无机离子受体，特别是钙受体的一种或多种活性使患者疾病得以治疗，无论此受体在什么组织中表达。根据细胞类型和有关的器官，这些化合物的药学特性可以显著变化。在甲状旁腺细胞中表达的钙受体具有调控PTH分泌的作用，所述PTH分泌是响应细胞外钙的浓度而发生的。因而本发明的产物可以被赋予特别是调控PTH以及细胞外Ca十+血清水平的特性。本发明的产物可以更加具体地具有针对钙受体的激动特性，所以可以用来，特别是，参与已知为PTH的甲状旁腺激素的血清水平降低这些产物因而可以用于，特别是，治疗诸如甲状旁腺功能亢进的疾病。类似地，可以用这些化合物治疗钙体内稳态的异常，特别是高钙血症。还是在甲状旁腺区域，所定义的式(I)的化合物可以治疗增生和甲状旁腺瘤。如上定义的式(I)的一些产物可以具有这样的特性，其使得它们能够减少骨再吸收，这直接取决于循环性PTH水平的波动这些产物可以用于，特别是治疗疾病如骨质疏松症，osteopaenia,变形性骨炎和骨折的重构。它们还可以治疗多发性关节炎和骨关节炎。关于消化，本发明的产物也可以治疗运动原疾病(如腹泻或便秘)，功能性消化病症，溃疡病，肉状瘤病，家族性腺瘤状息肉或肠和结肠的息肉,结肠癌和肠吸收障碍。在神经系统(特别是脑下垂体和视丘下部)各种细胞中钙受体的存在表明本发明的产物因而能够用于治疗或预防疾病或病症，如，特别是不当抗利尿激素分泌(ADH)综合征，惊厥，中风，头部外伤，脊髓疾病，神经退行性疾病(如阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿舞蹈病)，痴呆症，偏头痛，脑缺氧，生长激素分泌异常，精神病学疾病(如抑郁，焦虑，强迫性行为症，精神分裂症，外伤后紧张症，抑制神经恶性综合征)。本发明式(I)的产物还可以具有下列治疗特性thrombopaenia，血小板过低-或过高血液凝固性，高动脉压，心功能不全，预防或弱化氨基糖苷的肾毒性，肾结石，胰腺机能不全，糖尿病，银屑症，乳腺瘤和癌症，肝硬变,胆结石和肥胖症。这些特性证明了其治疗应用，并且本发明更加具体地，通过药物的方式，涉及如上所定义的式(I)的产物，所述式(I)的产物为所有可能的消旋、对映异构和非对映异构的异构形式，并且涉及所述式(I)的产物与无机和有机酸或无机或有机碱形成的可药用的加成盐。如上所定义的式(I)的产物可以非常具体地用于治疗需要控制PTH激素血浆水平的疾病。如上所定义的式(I)的产物可以非常具体地用于治疗高钙血症或甲状旁腺功能亢进。这些产物将对于治疗或预防甲状旁腺功能亢进非常有用。本发明更加具体地，通过药物的方式，涉及对应于如上所定义的式(I)的式(I)产物。本发明非常具体地，通过药物的方式，涉及下文实验部分中实施例所述的产物，所述实施例例证了本发明。本发明还更加具体地，通过药物的方式，涉及对应于如上所定义的式(I)的产物，对应于下文在实验部分中所述的实验例1-70的产物。式(I)的产物及其药用盐可以作为治疗性或预防性药物施用给动物，优选给哺乳动物，具体地，施用给人。可以用其本身或与一种或多种其它式(I)化合物的混合物或以药物组合物的形式施用它们，所述药物组合物包含有效剂量的至少一种式(I)产物和/或它们的可药用盐作为活性化合物以及常用的药学惰性赋形剂和/或添加剂。这些药物组合物可以颊内、肠内或胃肠外或局部施用给皮肤和粘膜，或通过静脉内或肌内注射施用。因此可以口服施用药物，例如以丸剂、片剂、包衣片剂、包膜片剂、颗粒剂、硬和软胶囊、溶液剂、糖浆、乳剂、混悬液或气雾剂混合物的形式。不过，可以有效地经直肠施用药物，例如，以栓剂的形式，或胃肠外施用，例如以可注射的溶液剂或输注液，微囊或植入物的形式，经皮施用，例如以软膏剂、溶液剂、涂剂或着色剂的形式，经皮肤(贴片)施用，或通过其它方法施用，例如以气雾剂或鼻喷雾剂的形式。所以根据本发明的药物可以制成药物组合物的形式，所述组合物包含一种或多种如上定义的式(I)的产物。所以这种类型的药物组合物可以构成这样的形式，其中如上定义的式(I)的产物用在其治疗应用中。通过常规方法制备根据本发明的药物组合物，向式(I)的化合物和/或其药用盐中加入药用惰性有机或无机赋形剂。所以这些组合物可以是固体或液体并且可以具有通常用在人类医药中的所有药物形式，例如，简单片剂或锭剂，丸剂，片剂，硬胶囊，滴剂，颗粒，可注射的制剂，软膏剂，乳剂或凝胶；通过常规方法制备它们。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐生产丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊。对于软明胶胶囊或栓剂的合适载体包括，例如，脂肪，半固体或液休多元醇蜡和天然或经改性的油等。用于制备溶液，例如可注射溶液、乳剂或糖浆的适当赋形剂包括，例如，水，醇，甘油、多元醇、蔗糖、转化糖,葡萄糖，植物油等。对于微胶囊或植入物的合适载体包括，例如，乙醛酸和乳酸共聚物。药物制剂正常情况下包含从0.5重量％到90重量％的式(1)的产物和/或其生理上可接受的盐。活性成分可以并入赋形剂中，所述赋形剂一般用在这些药物组合物中，如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性赋形剂、动物或植物源的脂肪、石蜡衍生物、甘油、各种湿润剂、分散剂或乳化剂和防腐剂。除了活性成分和赋形剂之外，药物组合物可以包含添加剂，如，例如，稀释剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，湿润剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，甜味剂，着色剂，调味剂或香味剂，增稠剂，缓冲剂，还有溶剂或溶解剂或阻滞剂，以及改变渗透压的盐，包衣材料或抗氧化剂。它们还可以包含两种或多种式(I)的产物和/或如上定义的其药用盐。另外，除了至少一种或多种式(I)的产物和/或其药用盐之外，它们还可以包含至少一种或多种其它可以在治疗或预防上使用的活性成分。这种类型的药物组合物包含有效剂量的至少一种式(I)的产物和/或其药用盐作为活性化合物以及一种或多种药用赋形剂，以及任选地，一种或多种常规添加剂。因而本发明延伸到包含至少一种如上定义的药物作为活性成分的药物组合物。当使用式(I)的产物时，剂量可以广泛变化并且必须作为待治疗个人的函数而调整。这取决于，例如，采用的化合物或待治疗疾病的性质和严重性，并且取决于病症是严重还是慢性的或是否正在采用预防性治疗。药物组合物一般包含从0.2到500mg，优选地从1到200g的式(I)的化合物和/或其药用盐。对于口服施用来说，每日剂量一般从0.05到10mg/kg变化，并且优选地从O.l到8mg/kg，特别是从O.l到6mg/kg变化。对于成人来说，例如，可以考虑从5至lj500mg的每日剂量。对于静脉内施用来说，每日剂量大约从0.05到6mg/kg变化，并且优选地从0.1到5mg/kg变化。每日剂量可以分成多个部分，例如2，3或4部分，特别是如果要施用大量的活性成分的话。根据个案的行为，可能必需以逐渐增加或减少的方式来施用各种剂量。不考虑如上定义的式(I)的产物作为药物的用途，还可以考虑它们作为活性化合物的赋形剂或载体来特异性地传送这些活性化合物至作用位点的用途(Drugtargeting,见TargetedDrugDelivery,R.C.Juliano,HandbookofExperimentalPharmacology,Vol.100,Ed.Born,G.V.R.等，SpringerVerlag)。具体地，可以传送的活性化合物可以是，那些用于治疗或预防上述疾病的化合物。因而可以使用包含如在随附权利要求书中所定义的式(I)的产物和/或其药用盐的根据本发明的药物组合物，特别是，用于治疗或预防必需施用某些产物的疾病，所述产物是无机离子受体如，特别是钙受体的拮抗剂或激动剂。因此本发明涉及，特别是，如上定义的式(I)的产物和/或其药用盐来制备药物的用途，所述药物意欲用来治疗或预防与无机离子受体，特别是钙受体的异常生理行为相联系的疾病或病症。其中R2和R'2具有上面给出的含义，以获得式(II)的所需产物，其中R,,R、,R2和R'2具有上面给出的含义。在实施发明的优选条件下，此用于制备式(II)的产物的方法特征为-式(V)的化合物与式(VI)的产物在混合物的回流下于乙腈，三乙胺和碳酸钾存在时反应。式(n)的产物可以最终通过如下方法制备，其特征是其中R,和R',具有上面给出的含义而X代表羟基原子团或氯原子的式(VII)的化合物经由其中R2和R'2具有上面给出的含义的式(Vin)的化合物:的作用，在惰性有机溶剂存在时获得其中R,，R',，R2和R'2具有上面给出的含义的式(IX)的产物,随后还原由此获得的式(IX)的产物，以便获得式(II)的所需产物，其中R,，R',，R2和R'2具有上面给出的含义。可以类似于方法F中用来获得其中Y是氧的化合物的方式来制备其中3,3-(二苯基-丙基V(2-吗啉-4-基-乙基V胺的制备依次将35g(165.6mmol)伯胺，700mL乙腈，6.2g(33.1mmol)盐酸盐形式的iV-(2-氯乙基)吗啉，4.62ml(33.1mmol)三乙胺和9.16g(66,24mmol)碳酸钾导入置于氩气下并以冷冻剂封顶的烧瓶中。在回流下加热反应介质5天。在旋转蒸发器中去除乙腈并将混合物收集在水和二氯甲烷中。用二氯甲烷抽提水相，随后合并有机相，用饱和的NaCl溶液洗涤并用MgS04干燥。在蒸发后，获得所需产物和过量导入的伯胺的混合物。通过在硅胶上的急骤色谱法(洗脱梯度庚烷100%,CH2C12100%随后CH2Cl2/MeOH/NH4OH98/2/0.1至90/10/0.1)纯化粗制反应产物以得到7.18g仲胺(产率=67%)。滩凡.颜跌舰嚴N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，3-二苯基-丙酰胺的制备在Ar下将25g(O.llmmol,1eq)的3，3-二苯基丙酸溶于75mLCH2C1;方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>途径b中。加入16.42g(0.12mmol，1.1eq)HOBt禾口23.30g(0.12mmol,1,1eq)EDC,HC1。将溶液在室温下搅拌45min随后逐滴加入16mL(0.12mmol,1.1eq)的4-(2-氨基乙基)-吗啉。将溶液在室温下搅拌1小时30min并且将混合物的颜色从黄色变为橙色。将一些0.1MHC1加到混合物中。用0.1MHC1洗涤有机相两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，并且盐水洗涤一次。随后将它用MgS04千燥，过滤和浓縮。将获得的固体在40mLAcOEt中重结晶。回收白色粉末(32.43g，产率=87%)。3,3-(二苯基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺遂径,遞过丄"///￥还嚴在氩气下将10g(29.55mmol，1eq)7V-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，3-二苯基-丙酰胺溶于二乙醚和THF的4/1混合物中。逐滴加入THF中的65mL(35.45mmol,2.2eq)LiAlH41M并将混合物在回流下(50。C)加热21小时。将4.9mL水，2.5mL15%NaOH水溶液随后另外12.3mL水加入到反应混合物中。将混合物搅拌15min，接下来加入水后用CH2C12抽提水相。随后用水洗涤有机相，接下来用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤和浓缩。将获得的粗制产物在硅石上过滤(洗脱剂9/1/0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH^f-回收无定形糊状物(9.6g，产率=100%)。途径&遞过J/C73还嚴卩产激游合成」在惰性气体下和在0。C于5L烧瓶中，将27.6g(0.21mol,0.5eq)A1C13逐批添加到在3.5LTHF中的140g(0.42mol，1.0eq)的^-(2-吗啉-4-基-乙基)-3,3-二苯基-丙酰胺中(轻微放热添加)。一旦介质变得均质，还在0°C，小批次加入23.6g(0.62mol,1.5叫)LiAlH4，从而使温度不超过5。C(一开始为显著的放热添加)。反应介质的温度随后逐渐升高到THF回流并持续加热1小时。随后将混合物冷却至0。C并小心加入1L水(一开始逐滴)。重要的是观察规定的稀释，因为介质在此水解过程中显著增稠。过滤得到的混悬液，用2L乙酸乙酯漂洗盐。将所有的滤液放置在10L反应器中并倾析。用2L乙酸乙酯再将水相抽提并收集有机级分，用2L饱和NaCl水溶液洗涤并在减压下进行浓缩。将由此得到的油收集在1L的乙酸乙酯中，在硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓縮，直到干燥，获得130g黄色的油。在成盐过程中进行纯化，如下将500mL(1mol，2.5eq.)2.5M盐酸溶液加到前面的油中并在减压下浓缩混合物。加入500mL乙醇并再次浓縮混合物。再将最后的操作实施3次，在此处理过程中盐结晶。最后一次将乙醇浓缩至总质量480g(对应于两部分的乙醇)并将获得的混悬液冷却至O'C，随后过滤并用150mL冷乙醇洗涤。在由风泵生成的真空下干燥后，获得122g(72。/。)白色晶状固体形式的(3，3-二苯基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺二盐酸盐。方法CV發中游髯众/浙还嚴丝廢必/^^3，3-二苯基-丙醛的制备在Ar下将4.69mL(23.55mmol,1eq)3,3-二苯基-1-丙醇溶于100mLCH2C12中。力口入10.5g(24.73mmol，1.05eq)DessMartinPeriodinane并将溶液于(TC搅拌1小时30min。加入100mL2M氢氧化钠和100mLCH2C12。用2M氢氧化钠(两次)，水(两次)洗涤有机相，用MgS04干燥，过滤和浓縮。将粗制反应产物在硅胶上进行色谱法(洗脱剂5/1庚烷/AcOEt)。回收以白色产物形式结晶的油(4.76g,产率=96%)。3.3-(二苯基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的制备在Ar下将200mg(0.95mmol,1eq)的3，3-二苯基-丙醛溶于2mLEtOH中，并将187(iL(1.43mmo1,1.5叫)4-(2-氨基乙基)-吗啉添加到混合物中。一旦加入20mg(0.09mmol，1eq)10%Pd/C，将反应置于H2,大气压下，于室温将混合物搅拌16小时。通过在Celite上过滤除去催化剂。加入饱和的碳酸氢钠溶液并用AcOEt抽提水相。随后用盐水洗涤有机相，用MgS04干燥，过滤和浓缩。将粗制反应产物在矾土上进行色谱法(洗脱剂:1/1庚烷/CH2Cl2)。(251mg,产率=81%)。式(IV)的氨基噻唑的一般性合成溴酮的第1阶段合成方法l(用载体上的试剂)在20mL烧瓶中将1.51mmol经取代的苯乙酮溶于4mLTHF中，随后将在AmberlystA26上载体上的1.81mmol(1.2eq)溴加入到溶液中。在6小时反应后，再加入0.1eq载体上的溴，随后将混合物在室温下搅拌20小时。接下来将树脂过滤随后用THF洗涤，蒸发滤液以给出粗制反应产物，其可通过在硅胶上的急骤色谱法或通过重结晶来进行纯化。—2-溴-l-(4-甲垸磺酰基-苯基)-乙烷酮(方法1)使用上面的方法1来制备前述产物。'HNMR(400MHz,CDC13):S8.20(d,2H，芳族H);8.10(d,2H，芳族H);4.48(s，2H，CH2);3.12(s，3H，CH3)。MS:277.4+(M+H)+Rf=0.14(硅石，2/1hept/AcOEt)-2-溴-l-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烷酮(方法1)使用上面的方法1来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>'HNMR(400MHz，CDC13):58.30(bd，1H，芳族H)，8.22(m，1H，芳族H),7.38(t，1H，芳族H),4.43(s，3H,CH2)。Rf=0.56(硅石，2/1hept/AcOEt)方法2(在溶液中)将16.11mmol经取代的苯乙酮稀释在30mL的无水THF中。逐渐加入16.11mmol的苯基三甲基三溴化铵。将混合物于室温搅拌2小时。加入水，作为液相(pH-2-3)，与DCM—起抽提。用盐水洗涤有机相，通过MgS04干燥，进行过滤和浓縮。通过急骤色谱法在硅胶上纯化产物。-2-溴-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙烷酮(方法2):使用上面的方法1来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>'HNMR(400MHz，CDC13):57.27(d,1H，H咲喃),6.24(d，1H，H味喃)，4.28(s2H，CH2),2.44(s，3H,CH3)MS:203.02+(M+H)+Rf=0.69(硅石，CH2C12100%)第二阶段起始自溴化酮合成通式(IV)的芳基氨基-噻唑滩3将1.00mmol经取代的2-溴-苯乙酮溶解在5mL甲苯中。加入1.11mmol的硫氰酸钾，2.23mmol的醋酸铵和1.60mmol的醋酸。将混悬液在10(TC搅拌6小时。将介质浓縮并在二氯甲烷中吸收。加入1NNaOH水溶液。用二氯甲烷抽提碱性水相。用2NHC1将水相酸化并抽提有机相。回收水相，随后用浓NaOH碱化，并且随后用二氯甲烷抽提。用盐水洗涤有机相，用MgS04干燥，随后浓縮(产率=85%)。2-氨基4-苯基噻唑(方法3)使用上面的方法3来制备前述产物。'HNMR(400MHz，CDC13):57.80(d,2H，芳族H),7,42(t,2H,芳族H)7.32(t,1H,芳族H)，6.75(s，1H，H噻挫)，5.50-5.10(m，2H,NH2)Rf:0.30(硅石，庚烷/AcOEt1/1)MS:177.02+(M+H)+,218.06+(M+H+CH3CN)+将1叫经取代的2-溴丙酮，1eq的硫脲随后2ml的EtOH导入2-5mL适于微波的试管中(PersonalChemistry)。将溶液在室温于装置中预搅拌15s，随后于17(TC加热4min。通过TLC和LC-MS评估反应进程。通过H20和NaHCQ3水解后(至pH=9-10)，用AcOEt抽提水相。用饱和NaCl方法4溶液洗涤有机相，用MgS04干燥，进行过滤和浓縮。粗制产物的分析('HNMR，LC-MS)显示不必纯化。将获得的取代的氨基-噻唑直接用在脲合成反应中。方法5将leq经取代的2-溴代苯乙酮与l叫的硫脲一起溶解于乙醇中。在用H20中和前将溶液在回流下搅拌2小时。蒸发乙醇后，用饱和NaHC03溶液(pH:9)碱化水相，随后用AcOEt抽提。用饱和NaCl溶液洗涤收集的有机相，用MgS04干燥，进行过滤和浓縮。粗制产物的分析('HNMR，LCMS)显示不必纯化。-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。'HNMR(400MHz，CDC13):56.62(s，1H，H噻挫)，6.51(d，1H,H咲喃)，6.03(d1H，H咲喃)，5.20-5.08(m,2H,丽2),2.36(s，3H，CH3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>Rf:0.20(硅石，庚烷/AcOEt1/1)-4-吡喊-2-基-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>'HNMR(400MHz，DMSO)S8.52(m，1H，芳族H),7.80(m，2H，芳族H)7.25(m，2H,芳族H，H噻挫)，7.10(bs，2H,NH2)。MS:178+(M+H)+Rf=0.20(硅石，CH2Cl2/MeOH95/5)-4-吡啶-3-基-噻唑-2-基-胺(方法4或5)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>'HNMR(400MHz,DMSO》9,00(d，1H，芳族H)，8.46(dd，1H，芳族H),8.10(dt，lH,芳族H)，7.38(dd,1H，芳族H),7.20(s，1H，H噻挫)，7.16(bs,2H,NH2)MS:178+(M+H)+Rf=0.15(硅石，CH2Cl2/MeOH98/2)4_吡啶_4_基_噻唑_2_基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>'H画R(400MHz，DMSO》8.52(d，2H,芳族H),7.70(m，2H,芳族H)7.38(m，1H,H噻挫)，7.18(bs，2H，NH2)MS:178+(M+H)+Rf=0.42(硅石，CH2Cl2/MeOH95/5)4-(4-吡咯垸-l-基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。'HNMR(400MHz,DMSO)S7.60(d,2H,芳族H)，6.90(bs,2H，NH2),6.60(s，1H,H噻挫)，6.50(d,2H，芳族H),3.22(m,4H，2xCH2)，1.95(m,4H,2xCH2)MS:246.1+(M+H)+Rf=0.34(硅石，CH2Cl2/AcOEt9/1)-4-(4-氰基苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。H2NS'HNMR(400MHz,DMSO)S7.97(d,2H，芳族H)，7.81(d,2H,芳族H)7.33(s，1H,H噻挫)，7.20(bs,2H，NH2)MS:202.1+(M+H)十Rf=0.54(硅石，DCM/AcOEt9/1)-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>'HNMR(400MHz，DMSO)57.65(d,2H，芳族H),6.93(bs，2H,NH2),6.91(d，2H，芳族H),6.75(s,1H,H噻唑)，3.72(m，4H，2xCH2),3.11(t，4H,2xCH2)MS:262.1+(M+H)+-4-(4-二乙基氨基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>NMR(400MHz,DMSO)57.57(d，2H,芳族H)，6.90(bs,2H，NH2),6.61(d,2H,芳族H),6.60(s，1H,H噻挫)，3.32(m,4H,2xCH2),1.09(t，6H,2xCH3)MS:248.2+(M+H)+-6-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-基)-411-苯并[1，4噁嗪-3-酮(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>'HNMR(400MHz，DMSO》10.80(bs,〗H,NH),7.35(m,2H,芳族H),7.02(bs,2H，NH2)，6.91(d,1H，H噻挫)，6.80(s,1H，芳族H),4.55(s，2H,CH2)MS:248.1+(M+H)+-6-(2-氨基-噻唑-4-基)-311-苯并噁唑-2-酮(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>'HNMR(400MHz,DMSO)S11.72(bs,IH,NH),7.70(s,IH,芳族H)，7.57(d，1H，芳族H),7.13(d,IH,芳族H)，7.10(s,1H，芳族H)MS:234.1+(M+H)+-4-(4-二甲基氨基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>MS:220+(M+H)+Rf=0.38(硅石，AcOEt/hept1/1)-4-(4_氯-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。NMR(400MHz，CHC13)S7.70(bs,1H，芳族H)，7.51(d，1H,芳族H)7.35(d,1H,芳族H)，6.71(s，1H，H噻挫)，5.05(bs,2H,NH2),2.42(s，3HCH3)。MS:225+(M+H)十-4_(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。'HNMR(400MHz,CHC13)57.82(d,2H，芳族H)，7.21(d,2H，芳族H)6.72(s，1H,H噻挫)，5.05(bs,2H，NH2)。MS:261+(M+H)+-4-(4-甲烷磺酰基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。MS:255+(M+H)+Rf=0.15(硅石，CH2Cl2/AcOEt4/1)_4-(4_氟_3_三氟甲基_苯基)_噻唑_2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。MS:263十(M+H)十Rf=0.46(硅石，AcOEt/hept1/1)-4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。ciMS:244+(M+H)Rf=0.50(硅石，AcOEt/hept1/1)4-(4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。)HNMR(400MHz,CDC13)57.55(m,2H,芳族H);7.10(t,2H,芳族H);4.80(s，2H,NH2);2.40(s,3H，CH3)。MS:208.9+(M+H)+;250.03+(M+H+CH3CN)+4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。'HNMR(400MHz，CDC13)57.71(m，2H，芳族H);6.92(t，2H，芳族H);6.60(s,1H,H噻唑)；4.95(s,2H，NH2);3.85(s，3H,0CH3)。MS:206.9+(M+H)+;248.03+(M+H+CH3CN)+4-(4，3-二氟-苯基)-噻唑_2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。'HNMR(400MHz，CDC13)57.60(m,1H，芳族H);7.50(m,1H,芳族H);7.18(q，1H，芳族H);6.70(s，1H,H噻挫)；5.00(s，2H，NH2)。MS:212.9+(M+H)+;254.03+(M+H+CH3CN)+4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。'HNMR(400MHz,CDC13)57.75(m,2H,芳族H);7.10(m,2H，芳族H);6.68(s,1H,H噻挫)；5.03(s，2H，NH2)。MS:195.02+(M+H)+;236.09+(M+H+CH3CN)+4-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基-胺(方法4)使用上面的方法4来制备前述产物。HNMR(400MHz,CDC13)58.05(q,1H，芳族H);6.99(d，1H，芳族H);6.90(m，2H,芳族H);4.92(s，2H，NH2)。MS:213,02+(M+H)+;254.08+(M+H+CH3CN)+-5-(2-氨基-噻唑-4-基)-异噁唑-3-羧酸乙酯(方法5)使用上面的方法5来制备前述产物。o'HNMR(400MHz，DMSO)57.41(s,1H，H异,)，7.36(s，2H，NH2),6.91(s1H，H瞎挫)，4.37(q，2H，CH2)，1.31(t，3H，CH3)。MS:240.2+(M+H)+，281.2(M+CH3CN)+N-4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基l-甲烷磺胺(方法4)使用方法4来制备前述产物。醒R&(400MHz,DMSO):59.81(s，1H,NH),7.75(d,2H，芳族H)，7.20(d,2H，CH2)，7.03(s，2H,NH2)，6.91(s,1H,H噻挫)，3.00(s,3H，CH3)。N-『4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基l-乙酰胺(方法4)使用方法4来制备前述产物。匪R(300MHz,CD3OD):S7.60(d,2H，芳族H),7.43(d,2H，芳族H),6.64(s,1H,H噻挫)，2.02(s,3H,CH3)。MS:228-(M-Hy如下文在实施例中所述，式(I)的产物可以3种不同的途径获得(下文称作方法D),E)和F):方法D).通过三光气对于式(IV)产物的作用以及添加式(II)的胺。方法E).通过三光气对于式(II)胺的作用以及添加式(IV)的产物。方法F).通过羰基二咪唑(CDI)对于式(IV)产物的作用式(II)的胺。方法D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(IV)方法E:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>通过实施例的方式描述以3，3-(二苯基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺作为式(II)的胺的方法方法D).通过三光气对于式(IV)产物的作用以及添加3,3-(二苯基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺或其它仲胺。将0.6eq三光气，1mL的CH2C12,在2mL的CH2C12中的1eq式(IV)的产物，以及1.2eq二异丙基乙基胺顺序引入放置在氩气下的烧瓶中。将混合物于室温下搅拌1小时。随后加入溶解于2mLCH2Cl2中的1.5叫3，3-二苯基-丙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺，一直搅拌一夜。通过饱和的NaHC03溶液和二氯甲垸中和反应介质。合并有机相，随后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgS04干燥，过滤和浓縮后，通过在硅胶上进行色谱法纯化粗制反应产物，致成所需的式(II)的脲，产率为44-77%。方法E).三光气作用于3,3-二苯基-丙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(或通式(II)的其它仲胺以及添加式(IV)的产物)。将300pL二氯甲烷溶液中的三光气(0.55eq)在氩气下导入10mL烧瓶中。将二氯甲烷溶液中的3,3-二苯基-丙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(1eq)和DIEA(1.2叫)导入第二个10mL烧瓶中。将仲胺+DIEA的混合物加入到ox:的三光气溶液中。于0。C持续搅拌1小时随后于室温搅拌1小时。将由此形成的氨基甲酰氯加入到0'C的二氯甲烷中的混合物(式IV的)RNH2(1.1eq)+DEEA(14eq)中。于0。C持续搅拌1小时随后于室温搅拌20小时。通过TLC控制脲形成。一旦反应结束，用二氯甲烷抽提水相，并用盐水洗涤合并的有机相随后用MgS04干燥，最后蒸发。取决于所获得的产物，将由此获得的粗制产物通过色谱法在硅柱上或62在制备盘上用洗脱剂CH2C12/AcOEt或庚烷/AcOEt进行纯化。方法F).通过CDI对于式(IV)产物的作用和添加3，3-二苯基-丙基-(2-吗啉_4-基-乙萄-胺或式(II)的其它仲胺。将1.5eq羰基二咪唑溶解于0.9mLCH2Cl2中，随后逐滴加入0.9mLCH2C12中的式(IV)的leq产物。出现白色沉淀。将混悬液于室温搅拌15小时。随后加入0.4mLCH2Cl2中的1.2叫的3,3-二苯基-丙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺或式(n)的其它仲胺。将已经再次变澄清的溶液于室温搅拌5小时。加入碳酸氢钠并用二氯甲垸抽提水相。用盐水洗涤有机相，用MgS04干燥，过滤和浓缩。将获得的粗制产物在硅胶上进行色谱法。方法G):盐酸盐形成将1eq的碱性状态下的式(I)的产物的脲溶解于3mLCH2C12中。加入二乙醚中3-5eq(根据碱性官能团的数目)2NHCl。将混合物搅拌IO秒随后浓缩干燥。将残余物收集在最小量的二氯甲烷(2mL)中，随后加入3mL的二乙醚以便沉淀产物。将不溶性物质过滤，随后用二乙醚洗涤(产率95%)。方法G的备选特定的二盐酸盐并不一定需要添加二乙醚进行结晶。在这种情况下，在二氯甲垸中大约10min后，产物在室温下结晶，用二乙醚进行过滤和洗涤。羧酸类似物的合成方法H):皂化作用将18mg(0.03mmoles，1叫)的5-{2-[3-(3，3-二苯基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-噻唑-4-基}-异噁唑-3-羧酸乙酯(在实施例30中获得)溶解于1.5mL的EtOH中，随后向溶液中加入2叫的1NNaOH。在用2NHC1溶液中和至pH5-6之前将混合物于室温搅拌3小时。用AcOEt抽提水相，随后用盐水洗涤收集的有机物质，蒸发之前用MgS04干燥以给出白色固体形式的5-{2-[3-(3，3-二苯基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-噻唑-4-基}-异噁唑-3-羧酸(在实施例32中获得)(定量产率)。酸3的合成(获得式ai)的胺的方法B的起点)通过实施例的方式，式(II)的胺的合成，其中R1二苯基，R2二3-吡啶基而NR^R'2』马啉3-苯基-3-吡啶-3-基-丙烯腈的合成，1:在Ar下将1g(5.46mmo1,1eq)3-苯甲酰吡啶溶解于30ml乙醇中。加入1.16mL(7.10mmol,1.3叫)的二乙基氰基甲基膦酸酯和965mg(14.1mmol，2.6eq)NaOEt。将混合物于室温搅拌1小时。添加油中的108mg(2.73mmol，0.5eq)60%NaH，并将混合物加热到70-80°Cl小时。再加入138mg(3.49mmol，0.64eq)NaH并将混合物于70-80。C加热40min。添加NH4C1溶液，随后浓縮EtOH。用AcOEt抽提碱性水相，并用盐水洗涤有机相，干燥过滤，并浓缩。将获得的油在矾土上进行色谱法(洗脱剂庚烷/AcOEt:7/1)。获得两种立体异构体的混合物(油，m=1.076g,产率=96%)。3-苯基-3-吡啶-3-基-丙烯腈的合成,2:方法B在Ar下将1.074g(5.21mmol)3-苯基-3-吡啶-3-基-丙烯腈1溶解于12mL的EtOH中。添加107mg(10质量°/。)的10%Pd/C并将混合物置于氢气中。于室温持续搅拌3小时。移除氢气并添加107mg(10质量％)的10%Pd/C。将混合物置于氢气中。于室温持续搅拌25小时。再次移除氢气并添加107g(10质量。/。)的10%Pd/C。在置于氢气中后，将混合物于室温搅拌18小时。将它在Clarcel上过滤并浓缩。将获得的油在Redisep硅胶柱上进行色谱法(洗脱剂庚烷/AcOEt:1/1)(油，m=660mg，产率=61%)。3-苯基-3-吡啶-3-基-丙酸盐酸盐的合成；3:将545mg(2.62mmol,1eq)3-苯基-3-吡啶-3-基-丙腈2溶解于20mL6NHC1。将混合物在微波下于18(TC加热10min。浓縮溶剂并将获得的残余物在Sephadex树脂上过滤。获得814mg的i和盐的混合物。A^2-吗啉-4-基-乙基)-3-苯基-3-吡啶-3-基-丙酰胺的合成.(方法B)将623mg(2，36mmol,1eq)的》溶于15mLDCM和0.2mLDMF。连续添加351mg(2.60mmol,1.1eq)HOBt和498mg(2.60mmol，1.1eq)的EDC以及HC1。将混合物于室温搅拌30min并添加342uL(2.60mmol，1.1eq)的2-(4-吗啉)-乙基胺。将混合物于室温搅拌3小时，并呈现橙色。添加饱和的NaHC03溶液并用DCM抽提水相。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤和浓缩。将获得的油在Redisep硅石上进行色谱法(洗脱剂DCM/MeOH梯度95/5S70/30)(固体，m=347mg,产率=43%)。(2_吗啉_4_基_乙基)-(3-苯基_3-吡啶-3-基-丙基)-胺的合成(方法B,途径a):将345mg(1.02mmol,1eq)的AK2-吗啉-4-基-乙基)-3-苯基-3-吡啶-3-基-丙酰胺溶于Et20和THF:4/1的混合物中。添加2.03mL(2.03mmol，2叫)THF中的lMLiAlH4并在回流下(55。C)加热混合物20小时。添力BTHF中的0.51mL(0.51mmol，0.5叫)的1MLiA线，并将混合物在55。C下搅拌3小时。最后，添加THF中的0.51mL(0.51mmol，0.5eq)1MLiAlH4并将混合物在55'C下再搅拌3小时。向介质中加入水，随后用浓氢氧化钠碱化介质。用DCM抽提水相。用水(lx)随后用盐水(lx)洗涤有机相。随后将它用MgS04干燥，过滤和浓縮。将粗制产物在Redisep硅柱上进行纯化(洗脱齐U:DCM/MeOH梯度90/10-60/40)(红色油，111=105mg,产率=32%)。现在将要描述本发明的非限制性实施例。不饱和酰胺6的合成(方法B,途径b的起点，用来获得式(II)的胺)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>方法B，途径ba为了方便，例如，描述了式(II)的胺的合成，其中R1，R2二芴基而NR，芴-9-基亚基-乙酸乙酯的合成,4:在Ar下将15mL无水THF中的2g(11.1mmol,1eq)的9-芴酮溶于配备有冷凝器的烧瓶中。向溶液中逐批导入2.86mL(14.43mmol,1.3eq)的三乙基膦酰基乙酸酯和油中的577mg(14.43mmol,1.3叫)60%NaH。将混合物在70-80。C下加热3小时。向介质中加入1.10mL(5.55mmol，1叫)的三乙基膦酰基乙酸酯和油中的222mg(5.55mmol,1叫)60%NaH。将混合物在70-80。C下搅拌2小时。加入水，随后浓縮THF。用AcOEt抽提碱性水相并用盐水洗涤有机相，用MgS04干燥，过滤和浓縮。将获得的汕在硅胶上进行色谱法(洗脱剂庚垸/DCM:1/0-0/1)。获得黄色晶体形式的产物(m:1.86g，产率=67%)。芴-9-基亚基-乙酸的合成,5:将1.85g(7.39mmol，1eq)的4_导入40mLEtOH中。添加14.8mL(14.78mmol，2eq)1N氢氧化钠并于60。C将混合物搅拌45min。在热的同时试剂完全溶解。浓縮乙醇，将残余物收集在水中并加入AcOEt。将水相酸化至pH3，随后用AcOEt抽提。用盐水洗涤有机相，干燥，过滤和浓縮(m二1.62g,产率=99%)。2-芴-9—基亚基-N-(2』马啉-4-基-乙基)-乙酰胺，6的合成(方法B):在Ar下将1.62g(7.28mmol,1叫)的5溶于30mLDCM和6mLDMF中。随后依次导入1.083g(8.0]mmol，1.1eq)HOBt禾口1.536g(8.01mmol,1.1eq)EDC，HC1。在环境温度下将混合物搅拌30min并加入1.054mL(8.01mmol，1.1eq)的2-(4-吗啉)乙胺。将混合物在环境温度下搅拌5小时。添加670PL(5.10mmol,0.7eq)的2-(4-吗啉代)乙胺和980mg(5.10mmol,0.7叫)EDC，HC1。将混合物在环境温度下搅拌一夜。添加二氯甲烷，用0.1NHC1溶液，用饱和NaHC03溶液，随后最后用盐水溶液洗涤有机相。将其通过MgS04干燥，过滤和浓縮。将获得的油在硅胶上进行色谱法(洗脱剂二氯甲垸/MeOH:90/10)。将获得的产物在AcOEt中进行重结晶。(黄色结晶，m二1.86g,结晶=76%)。「2"9H-芴-9-基)-乙基l-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的合成(方法B,途径ba)将1g(2.99mmol，1叫)互，溶解在置于氩气中的250mL烧瓶中的24mlTHF里。在将溶液冷却至(TC后，逐批加入200mg(1.50mmol，0.5叫)的A1C13。一旦介质变成均质，缓慢加入1MTHF溶液中的7.48mL(7.48mmol,2.5eq)的LiAlH4。在添加期间将混合物保持在0°C。随后在回流(6(TC)下将混合物加热1小时随后冷却至0°C。随后向溶液中非常缓慢地加入7mL水以避免激烈反应。过滤盐并用乙酸乙酯漂洗。回收滤液，添加水并用乙酸乙酯抽提水相。用水洗涤有机相一次随后用盐水洗涤一次，接下来通过MgS04干燥，过滤和浓縮。将获得的糊状物在硅胶上进行色谱法(洗脱剂DCM/MeOH梯度99/1-70/30)(无色油，m=801mg，产率=83%)。实施例1:3-6-氯-苯并噻唑-2-基)-1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲阶段a):N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3,3-二苯基-丙酰胺使用上面的方法B来制备前述产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)57.35-7.15(m，10H,芳族H),5.89-5.73(bs,1HNH)，4.57(t，1H，CH),3.63(t，4H,2xCH2)，3.20(q,2H，CH2)，2.93(d,2HCH2),2.27(m,6H,3xCH2)MS:339.2+(M+H)+Rf=0.38(硅石，CH2Cl2MeOH/NH4OH9/1/0.1)阶段b):(3，3-二苯基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺使用上面的方法A,B或C来制备前述产物。'HNMR(400MHz,CDC")S7.35-7.26(m，8H，芳族H)，7.22-7.15(m,2H,芳族H),4.02(t,1H，CH)，3.71(m,4H,2xCH2),2.67(t，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，2.47(t，2H，CH2),2.43(m，4H，2xCH2)，2.29(q，2H，CH2)MS:325+(M+H)+'HNMR(400MHz，CDC13)57.70(s，1H，芳族H)，7.55(d，1H,芳族H),7.40-7.10(m,IIH，芳族H),4.05(m，4H，2xCH2),4.00(t，1H，CH)，3.37(m,4H，2xCH2)，2.70(m,6H，3xCH2),2.40(q，2H,CH2)MS:535+(M+H)+实施例2:3-(6-氯-苯并噻唑-2-基)小(3，3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物69阶段b)a:(3，3-二苯基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺二盐酸盐作为备选，使用上面的方法B，还原途径b)来制备前述产物。2.HCI'HNMR(300MHz，DMSO)59.70(bs,1H，NH)，7.30(m，8H，芳族H),7.20(m，2H，芳族H),4.18(t,1H，CH)，4.00(m,2H，CH2)，3.80(m，2H，CH2),3.20(m，6H，3xCH2)，3.10(m，2H，CH2)，2.85(m，2H，CH2),2.40(q，2H，CH2).阶段c):N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，3-二苯基-丙酰胺使用方法D或F来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>'HNMR(400MHz,DMSO)57.95(s,1H,芳族H)，7.56-7.45(m，1H,芳族H)，7.42陽7.34(m,5H，芳族H),7.29(t，4H，芳族H)，7.17(t，2H,芳族H),4.03(t,1H,CH),4.00-3.90(m，2H,CH2)，3.85-3.64(m,4H，CH2),3.56-3.42(m,2H,CH2)，3.40-3.28(m，2H，CH2)，3.27-3.17(m,2H，CH2)，3.16-3.00(m,2H,CH2)，2.36(q,2H,CH2)MS:535.1+(M+H-2HC1)+实施例3:1-(3，3-二苯基-丙基)-3-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法D来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)57,60(d,1H,芳族H)，7.30(m，9H,芳族H),7.20(m，2H，芳族H),6.98(dd,1H，芳族H)，4.05(m，4H，2xCH2),4.00(t,1H，CH)，3.88(s,3H,OCH3),3.37(t，4H,2xCH2),2.65(m，6H,3xCH2)，2.40(q，2H,CH2)MS:531+(M+H)+实施例4:1-(3,3-二苯基-丙基)-3"4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脈使用方法D或E来制备下式的上述产物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>NMR(400MHz，DMSO)S7.40(bd，1H，芳族H),7.32(m，4H,芳族H)，7.25(t，4H,芳族H),7.13(m，3H,芳族H),6.89(d，1H，芳族H),3.95(t,1H,CH),3.82(s，3H，OCH3),3.58(bs,4H，2xCH2),3.39(m,2H,CH2)，3.22(m，2H,CH2)，2.40(m，6H,3xCH2)，2.30(q，2H，CH2)MS:531.4+(M+H)+实施例5:3-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法D来制备下式的上述产物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)57.65(d，1H，芳族H)，7.40(d,1H，芳族H)，7.40-7.20(m,10H,芳族H)，7,15(t，1H,芳族H)，4.15(m,4H,2xCH2),4.00(t,1H,CH)，3.37(m，4H,2xCH2)，2.65(m,6H，3xCH2)，2.40(q,2H,CH2)MS:535.3+(M+H)+(、NJ\、实施例6;3-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙使用方法G来制备下式的上述产物:基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物:MS:535.3+(M+H-2HC1)+实施例7:3-苯并噻唑-2-基-l-(3,3-二苯基-丙基〗-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法D，E或F来制备下式的上述产物:)HNMR(400MHz,CDC13)57.78(d,1H，芳族H)，7.70(d，1H，芳族H)，7.40(t,1H，芳族H),7.35-7.10(m，llH，芳族H),4.05(m;4H,2xCH2)，4.00(t，1H，CH)，3.37(t,4H,2xCH2)，2.65(m,6H，3xCH2),2.40(q,2H，CH2)MS:501+(M+H)+实施例8;3-苯并噻唑-2-基-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>'HNMR(400MHz,MeOD)S7.80(d，1H,芳族H)，7,60(m,1H,芳族H)，7.50(t，1H，芳族H)，7.35-7.25(m，9H，芳族H),7.15(m,2H,芳族H)，4.05(m，3H,CH,CH2),3.80(m,4H,2xCH2)，3.65(d，2H，CH2),3.55(bs,2H,CH2)，3,35(m，2H,CH2),3.20(m，2H,CH2),2.50(q，2H,CH2)MS:501+(M+H)+实施例9:1"3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(6-三氟甲氧基-苯并啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产:f唑-2-基)-脲使用方法D来制备下式的上述产物:HNMR(400MHz,CDC13)S7.69(d,1H,芳族H)，7.62(s,1H，芳族H),7.40-7.10(m,IIH，芳族H),4.05(m,4H,2xCH2),4.00(t，1H,CH),3.37(t,4H,2xCH2),2.65(m,6H,3xCH2),2.40(q，2H,CH2)MS:585+(M+H)+实施例10:l-(3,3-二苯基-丙基)-345-甲氧基-噻唑『5，4-bl吡啶-2-基Vl-(2-吗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>遯阶段a):3，3-二苯基-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-丙酰胺使用方法B来制备下式的上述产物'H画R(400MHz,CDC13)S7.25-7.35(m,8H,芳族H),7.12(m,2H,芳族H)，7.05(bs，1H，NH),4.62(t，1H,CH)，3.35(q,2H，CH2),2.98(d,2H，CH2)，2.50(m,6H,3xCH2)，1.73(m,4H,2xCH2),1.50(m,2H,CH2)MS:337.3+(M+H)+Rf=0.30(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1+0.1%NH3)阶段b):(3，3-二苯基-丙基)-(2-哌啶小基-乙基)-胺使用方法B,还原b)来制备下式的上述产物o、'HNMR(400MHz，CD3COCD3)S7.38(d，1H，芳族H)，7.40(d，4H,芳族H)，7.30(t，4H,芳族H)，7.20(t,2H,芳族H)，6.29(d,1H,芳族H)，4.08(t,1H,CH)，3.95(s，7H，2xCH2，OCH3),3.51(m，2H,CH2),3.39(m,2H,CH2)，2.70(m,6H，3xCH2)，2.44(q，2H，CH2)MS:532.4+(M+H)+Rf=0.54(硅石，CH2Cl2/MeOH97/3)实鹏11:3-苯并噻唑-2-基-1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-「<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)S7.28(m，8H,芳族H),7.20(m,2H,芳族H),4.02(t,1H,CH)，3.45(bs,1H，NH)，2.68(t,2H,CH2),2.60(t,2H,CH2),2.45(t,2H,CH2)，2.40(m,4H，2xCH2)，2.30(q,2H，CH2),1.58(m，4H,2xCH2)，1.45(m，2H，CH2)Rf=0.37(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1+0.2%NH3)阶段c):3-苯并噻唑-2-基-l-(3，3-二苯基-丙基H-(2-哌啶-l-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>)H丽R(400MHz，CD3COCD3)S7.81(d，1H,芳族H),7.60(d，1H，芳族H):7.28-7.42(m,IOH，芳族H),7.20(m,2H,芳族H),4.07(t,1H，CH),3.50(m,2H，CH2),3.40(m,2H,CH2)，2.65(m,6H,3xCH2),2.45(q,2H,CH2),1,95(m:4H,2xCH2),1.52(m,2H,CH2)MS:499.5+(M+H)+，497.5+(M隱H)-Rf=0.62(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)实施例12:3-苯并噻唑-2-基-l-(2-二甲基氨基-乙基Vl-(3,3-二苯基-丙基V脲阶段a):N-(2-二甲基氨基-乙基)-3，3-二苯基-丙酰胺使用方法B来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CDC13)S7.28(m，8H,芳族H),7.20(m,2H，芳族H),6.10(bs,1H，丽)，4.60(t,1H,CH),3.20(q，2H，CH2),2.92(d，2H,CH2),2.21(t，2H,CH2),2.12(s,6H，2xCH3)MS:297.3+(M+H)+Rf=0,26(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)阶段b):N'-(3，3-二苯基-丙基)-N，N-二甲基-乙垸-l，2-二胺使用方法B,还原途径a)来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CDC13)57.28(m，8H,芳族H),7.20(m,2H，芳族H),4.03(t,1H,CH)，3.05(bs，1H,NH),2.68(t,2H,CH2)，2.52(t,2H,CH2),2.42(t,2H,CH2),2.31(q，2H,CH2),2.20(s，6H，2xCH3)MS:283.4+(M+H)+Rf=0.6(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)阶段c):12:3-苯并噻唑-2-基-l-(2-二甲基氨基-乙基)-l-(3，3-二苯基-丙基)画脲使用方法F来制备下式的上述产物、'HNMR(400MHz,CD3COCD3)57.80(d,1H,芳族H),7.60(d,1H,芳族H)7.40(m，4H，芳族H),7.32(m，6H，芳族H)，7.20(m,2H，芳族H),4.05(m，1H,CH)，3.49(m，2H，CH2),3.38(m，2H，CH2),2.70(m，2H,CH2),2.46(m，8H,CH2，2xCH3)MS:459.4+(M+H)+，457.4XM-H)-Rf=0.30(硅石，CH2Cl2/AcOEt1/1)实施例13:3-苯并噻唑-2-基-l-(2-二乙基氨基-乙基)-l-(3,3-二苯基-丙基V脲阶段a):N-(2-二乙基氨基-乙基)-3，3-二苯基-丙酰胺使用方法B来制备下式的上述产物!HNMR(400MHz,CDC13)S7.90(bs,1H，丽)，7.28(m,8H，芳族H),7.12(t,2H，芳族H),4.63(t,1H，CH)，3,42(q,2H,CH2),3.00(d,2H,CH2),2.78(m,6H,3xCH2),1.18(t，6H,2xCH3)MS:325.3+(M+H)+Rf=0.20(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)阶段b):N'-(3，3-二苯基-丙基)-N，N-二乙基-乙烷-l，2-二胺方法B,还原途径a)来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)S7.28(m,8H,芳族H),7.20(m,2H，芳族H),4.03(t，1H,CH),3,70(bs,1H，NH),2.61(m,4H，2xCH2),2.52(m,6H，3xCH2),1.01(t,6H,2xCH3)MS:311.4+(M+H)+Rf=0.68(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)阶段c):3-苯并噻唑-2-基-l-(2-二乙基氨基-乙基)-l-(3，3-二苯基-丙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>*HNMR(400MHz，CD3COCD3)57.80(d,1H，芳族H)，7.60(d,1H,芳族H):7.40(d,4H,芳族H),7.30(m，6H,芳族H)，7.20(m,2H,芳族H),4.08(t，1HCH),3.50(m,2H，CH2)，3.40(m，2H，CH2),2.73(m，6H，3xCH2)，2.46(q，2H,CH2),1,20(t，6H,2xCH3)MS:487.4+(M+H)+，485.《(M邻Rf二0.60(硅石，庚烷/AcOEt9/1)实施例14:3-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-l-(3,5-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙N-卜丫-N78使用方法F来制备下式的上述产物:'HNMR(400MHz，CD3COCD3)S7.48(m,2H，芳族H),7.40(d,4H,芳族H),7.30(t,4H,芳族H),7.20(m,3H,芳族H),4.04(t，1H，CH)，3.80(bs，4H,2xCH2)，3.53(bs,2H,CH2)，3.38(bs,2H,CH2)，2.60(bs,6H，3xCH2)，2.43(q,2H，CH2)MS:519.44+(M+H)+Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH97/3)实施例15:l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-噻唑-2-基-脲使用方法D来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CDC13)S7.35(d，1H，H噻峰)，7.30-7.16(m,10H，芳族H),6.32(d，1H,H噻唑)，3.99(m,5H，CH,2xCH2)，3.35(m,4H,2xCH2),2.62(m,6H，3xCH2)，2.40(q，2H，CH2)MS:451.2+(M+H)+实施例16:1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲使用方法D或F来制备下式的上述产物:)HNMR(400MHz,CDC")S7.89(d,2H，芳族H),7.45(d，2H,芳族H)，7.40-7.20(m，11H,芳族H),7.10(s,1H,H噻挫),4.10(m，4H，2xCH2)，4.00(t，1H,CH),3.35(m,4H，2xCH2),2.65(m，6H,3xCH2),2.40(q,2H,CH2)MS:527+(M+H)+Rf=0.18(硅石，庚烷/AcOEt1/1)实施例17:1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物:画R(400MHz,DMSO)57.90(d，2H,芳族H),7,48(s，1H,芳族H),7.45-7.35(m,6H，芳族H),7.33-7.25(m,5H,芳族H),7.17(t,2H，芳族H),4.08(t,1H,CH),4.01-3.90(m,2H，CH2)，3.85-3.67(m,4H,CH2)，3.50-3.38(m,2H，CH2),3.36-3.28(m，2H，CH2)，3.27-3.17(m,2H,CH2),3.15-3.00(m,2H,CH2),2.37(q,2H，CH2)MS:527.2+(M+H-2HC1)+实施例18:1-(3,3-二苯基-丙基)-1<2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-萘-1-基-噻唑-2-遯使用方法D来制备下式的上述产物:'HNMR(400MHz,CDC13》7.40-7.10(m,10H,芳族H)，6.38(s,1H,H噻挫),4.00(m,5H,CH，2xCH2),3.33(m,4H，2xCH2),2.60(m,6H，3xCH2),2.40(q，2H,CH2)，2.30(s，3H,CH3)MS:465+(M+H)+实施例20:l-(3,3-二苯基-丙基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基V81基V脲使用方法D来制备下式的上述产物:'HNMR(400MHz,CDC13)58.50-7.50(m，7H,芳族H)，7.40-7.20(m,IOH，芳族H),7.00(s,1H，芳族H),4.00(t，1H,CH),3.95(m,4H，2xCH2),3.37(m，4H,2xCH2)，2.65(m,6H,3xCH2),2.40(q,2H,CH2)MS:577.23+(M+H)+实施例19:l-(3,3-二苯基-丙基)-3-(4-甲基-噻唑-2-基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基V〕22遯使用方法E来制备下式的上述产物:0'H應R(400MHz,CDC13)57.40-7.10(m，10H,芳族H),6.98(s，1H,H噻唑),3.96(m，5H，CH,2xCH2),3.33(m,4H,2xCH2)，2.60(m，6H，3xCH2)，2.40(q,2H，CH2),2.35(s，3H，CH3)MS:465+(M+H)+实施例21:3-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S7.40(d,4H,芳族H)，7.30(t,4H,芳族H),7.20(t,2H,芳族H),4.05(t，1H,CH)，3.91(bs,4H，2xCH2),3.51(m,2H,CH2)3.38(m,2H，CH2)，2.65(m,6H,3xCH2),2.58(s,3H,CH3),2.42(s,3H，CH3),2.40(q,2H,CH2)MS:507.4+(M+H)+Rf=0,26(硅石，CH2Cl2/MeOH97/3)实施例22:{2-3-(3,3-二苯基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基1-噻唑-4-基}-乙酸乙酯使用方法F来制备下式的上述产物:'H丽R(400MHz，CD3COCD3)S7.40(d，4H，芳族H),7.30(t,4H,芳族H)，7.20(t，2H，芳族H),6,71(s,1H,M噻哦),4H，2xCH2)(4.12(q，2H，OCH2)，4.05(t1H，CH),3,88(bs，4H，2xCH2),3.61(s，2H，CH2CO),3.48(m，2H，CH2),3.33(m,2H,CH2),2.62(m,6H,3xCH2),2.40(q,2H,CH2),1.22(t，3H，CH3)MS:537.4+(M+H)+Rf=0.27(硅石，CH2Cl2/MeOH97/3)实施例23:3-4-(5-氯-噻吩-2-基)-噻唑-2-基l-l-(3,3-二苯基-丙基〗-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法E来制备下式的上述产物:HNMR(400MHz，CDC13)57.40-7.10(m，12H，芳族H)，6.90(s，1H,H噻挫)，4.10(m,4H,2xCH2)，4.00(t,1H,CH)，3.35(m,4H,2xCH2),2.65(m,6H,3xCH2),2.40(q，2H，CH2)MS:567+(M+H)+实施例24:3-4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基卜l-(3,3-二苯基-丙基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法E或F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CDC13)S7.80(d,2H,芳族H),7.40(d,2H，芳族H)，7.35-7.10(m,10H,芳族H),7.05(s,1H,H噻唑)，4.10(m,4H,2xCH2),4.00(t,1H,CH)，3.35(m,4H，2xCH2),2.70(m,6H，3xCH2),2.40(q,2H，CH2)MS:561+(M+H)+实施例25:3-〖4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基l-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物)HNMR(400MHz,DMSO)S7.92(d,2H,芳族H),7.53(s，1H，芳族H)，7.48(d，2H,芳族H),7.38(d，4H,芳族H),7.30(t,4H,芳族H),7.18(t，2H，芳族H),4.08(t，1H,CH),4.02-3.90(m，2H，CH2)，3.85-3.67(m,4H，2xCH2),3.49-3.38(m，2H，CH2)，3.33(t,2H,CH2),3.26-3.17(m,2H，CH2)，3,15-3.00(m，2H，CH2),2.36(q,2H，CH2)MS:561.2+(M+H-2HC1)+实施例26:3-『4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基l-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-2-基)-脲二盐酸盐85-乙基)-脲使用方法E来制备下式的上述产物:门'HNMR(400MHz,CDC13)S7.卯(d,1H，芳族H),7.50-7.10(m，14H,芳族H),4.10(m,4H,2xCH2)，4.00(t,1H,CH),3.35(m,4H,2xCH2)，2.65(m，6H，3xCH2),2.40(q,2H，CH2)MS:561+(M+H)+实施例27:l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基V3-(4-p-甲苯基-噻唑-2.基)-脲使用E或F来制备下式的上述产物:O'HNMR(400MHz,CDC13)S7.75(d,2H，芳族H)，7.50-7.10(m,12H,芳族H),7.00(s,1H,H噻挫)，4.10(m,4H,2xCH2),4.00(t,1H,CH),3.35(m，4H,2xCH2),2.65(m,6H,3xCH2),2.40(m，5H,CH2,CH3)MS:541+(M+H)+实施例28:l-(3,3-二苯基-丙基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基V3-(4-p-甲苯基-噻唑/JH丄、基V异噁唑-3-羧酸乙酯使用方法G来制备下式的上述产物:'HNMR(400MHz,DMSO)S7.78(d，2H,芳族H)，7.43-7.35(m,5H,芳族H)，7.30(t,4H,芳方矣H)，7.25-7.14(m,4H,芳方矣H),4.08(t,1H,CH)，4.03-3,88(m,2H，CH2)，3.83-3.65(m,4H，2xCH2),3.52-3.40(m，2H,CH2),3.32(t,2H，CH2),3.27-3.17(m,2H，CH2),3.15-3.00(m，2H,CH2)，2.37(q,2HCH2),2.33(s,3H,CH3),MS:541.2+(M+H-2HC1)+实施例29:3-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基-脲使用方法E来制备下式的上述产物:H'HNMR(400MHz,CDC13)S7.50-7.10(m,10H,芳族H)，6.40(s，1H，H噻挫),4.07(m，4H,2xCH2),3.98(t,1H,CH)，3.34(m,4H，2xCH2),2.65(m，6H,3xCH2),2,40(m，2H,CH2),1.30(s,9H,3xCH3)MS:507+(M+H)+实施例30:5-{2-3-(3，3-二苯基-丙基〗-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基1-噻唑-4-使用方法E或F来制备下式的上述产物:'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S7.67(d，1H,H异噁唑)，7.40(d,4H,芳族H),7.30(t，4H,芳族H),7.20(t,2H,芳族H)，6.89(s，1H,H噻挫)，4.43(q,2H,OCH2),4.09(t，1H,CH),4.02(bs,4H,2xCH2),3.51(m，2H，CH2),3.40(m,2H，CH2)，2.72(m,6H,3xCH2),2.43(q,2H，CH2)，1.40(t，3H，CH3)MS:590.4+(M+H)+Rf=0.62(CH2Cl2/MeOH97/3)实施例31:5-{2-『3-(3,3-二苯基-丙基〗-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基1-噻唑-4-基V异噁唑-3-羧酸乙酯二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物'H丽R(400MHz,DMSO)S7.98(s,1H，H异噁睡)，7.40(m,4H，芳族H),7.30(m,4H,芳族H)，7.18(t,2H,芳族H),7.10(s,1H,H噻唾),4.40(q，2H,CH2),4.30(bs,2H，CH2),4.10(t，1H,CH),3.95(m，2H，CH2),3.72(m,4H,2xCH2),3.42(m,2H,CH2),3.22(m,2H,CH2)，3.05(m,2H，CH2),2.33(q,2H,CH2),1.32(t，3H,CH3)MS:590.4+(M+H-2HC1)+实施例32:5-{2-〖3-(3,3-二苯基-丙基)-3"2-吗啉-4-基-乙基)-脲基卜噻唑-4-基}-异噁唑-3-羧酸使用方法H来制备下式的上述产物丽R(400MHz,DMSO)57.70(s,1H，H异噁唑),7.35(m，4H,芳族H)，7.30(m,4H,芳族H),7.18(t,2H，芳族H)，6.72(s，1H，H噻《),3.98(t，1H，CH)，3.75(m,6H，3xCH2)，3,42(bs,2H,CH2)，3.26(m，6H,3xCH2)，2.30(q,2H，CH2)MS:562.26+(M+H)+实施例33:3-[4<4-二甲基氨基-苯基)-噻唑-2-基1-1-0二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物0'HNMR(400MHz，DMSO)S7.70(d，2H，芳族H)，7.35(m，4H，芳族H):7.30(m,4H，芳族H)，7.18(m，2H,芳族H),7.10(s,1H,H噻挫),6.71(d,2H芳族H)，3.98(m，1H,CH)，3.82(m，4H,2xCH2),3.40(m,2H,CH2),3.25(m:2H,CH2)，2.92(s,6H，NCH3),2.53(m,6H,CH2)，2.30(m，2H,CH2)MS:570.3+(M+H)+实施例34:3-〖4-(4-二乙基氨基-苯基)-噻唑-2-基卜1-(3，3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉_4_基)_脲使用方法F来制备下式的上述产物NMR(400MHz,CDC13)S13.10(bs，1H,NH),7.72(d，2H,芳族H)，7.30(m,8H，芳族H)，7.20(m,2H，芳族H)，6.80(s，1H，H噻唑)，6.70(d，2H，芳族H),4.15(m,4H，2xCH2),4.00(t,1H,CH),3.30-3.45(m，8H,4xCH2),2.70(m,4H,CH2),2.60(m,2H,CH2),2.40(q,2H，CH2),1.20(t,6H,2xCH3).MS:598.6+(M+H)+实施例35:1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-噻唑-2-基l-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,DMSO)S7.68(d，2H，芳族H),7.35(m,4H,芳族H):7.30(m,4H，芳族H)，7.18(t，2H，芳族H)，7.05(s，1H，H噻挫)，6,54(d,2H:芳族H)，3.98(t,1H,CH),3.82(m,4H,2xCH2),3.42(m，2H,CH2),3,23(m:6H，3xCH2),2.55(m,6H,3xCH2)2.30(q,2H,CH2),1.95(m,4H,2xCH2).MS:596.3+(M+H)+，594.4—(M邻誦实施例36:W3,3-二苯基-丙基)-W2-吗啉-4-基-乙基)-3-『4-f4-吡咯烷-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-脲三盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>'HNMR(400MHz，DMSO)511.00(m,1H，NH)7.70(d,2H,芳族H),7.40(m，4H，芳族H),7.30(m，4H，芳族H)，7.18(t,2H,芳族H)，7.15(m,1H,H噻唑),6.65(m,2H,芳族H)，4.10(t,1H，CH),3.72-3.90(m，2H，CH2),3.10-3.25(m,6H，3xCH2),2.35(q，2H,CH2),1.96(bs，4H，2xCH2).MS:596.3+(M+H-2HC1)+实施例37:1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-2-基1-脲使用方法F来制备下式的上述产物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>NMR(400MHz,CDC13)57.75(d，2H，芳族H)，7.30(m,8H，芳族H)，7.18(m，2H,芳族H),6.95(d,2H,芳族H)，6.90(s，1H,H噻哦)，4.20(t,4H,2xCH2)，4.10(m，1H,CH),3.90(m,4H，2xCH2),3.35(m，4H，2xCH2),3.20(m，4H，2xCH2)，2.60-2.70(m，6H，3xCH2)，2.40(m，2H，CH2)MS:612.4+(M+H)+Rf=0.46(硅石，CH2Cl2/AcOEt4/1)实施例38:3-〖4-(4-氯-3-甲基-苯基V噻唑-2-基l-:U3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物)HNMR(400MHz,DMSO)S13.00(bs,1H,NH)，7.88(s,1H,芳族H),7.70(bd，1H，芳族H),7.49(s，1H,H睡唾)，7.42(d，1H,芳族H)，7,35(m,4H，芳族H),7.30(m,4H,芳族H),7.18(t,2H,芳族H),4.00(t,1H，CH)，3.82(m，4H，2xCH2),3.41(m，2H，CH2),3.25(m,2H，CH2),2.55(m，6H,3xCH2)，2.30(q，2H，CH2).MS:575.2+(M+H)+实施例39:1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-『4"4-三氯甲氧基-苯基)-噻唑-2-基卜脲使用方法F来制备下式的上述产物!HNMR(400MHz,DMSO)513.00(bs,1H，NH),7.98(d，2H,芳族H),7.53(s,lH，H嚷挫)，7.40(d,2H,芳族H),7.35(m,4H，芳族H)，7.30(m，4H，芳族H)，7.18(t,2H，芳族H),4.00(t,1H，CH),3.80(m,4H,2xCH2),3.42(m,2H,CH2)，3.22(m，4H，2xCH2),2.53(m，6H，3xCH2)，2.32(q,2H，CH2).MS:611+(M+H)+,60，邻实施例40:l-(3,3-二苯基-丙基)-3-4-(4-甲烷磺酰基-苯基V噻唑-2基卜1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'H丽R(400MHz,CD3COCD3)S8.20(d,2H,芳族H),7.98(d,2H，芳族H)7.62(s,1H，H噻挫)，7.40(m,4H,芳族H)，7.30(m,4H，芳族H)，7.20(m,2H，芳族H)，4.05(m，5H，2xCH2,CH)，3.55(m，2H，CH2)，3.39(m，2H,CH2),3.16(s,3H，CH3),2.73(m,6H,3xCH2),2.43(q,2H,CH2).MS:605+(M+H)+,603-(M-H)-实施例40a:1-(3，3-二苯基-丙基)-3-[4-(4-甲烷磺酰基-苯基)-噻唑-2-基1-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物薩R(400MHz,DMSO)S8.16(d，2H，芳族H)，7.98(d,2H,芳族H),7.78(s,lH,H噻哩)，7.40(d,4H,芳族H)，7.30(t,4H,芳族H)，7.18(t,2H,芳族H)，4.90-4.60(sel，1H,NH),4.10(t,1H，CH),3.98(m,2H，CH2),3.72(m，4H,2xCH2),3.45(m,2H,CH2),3.32(m，2H，CH2)，3.21(m,2H,CH2)，3.20(s3H，CH3),3.08(m，2H,CH2),2.38(q,2H,CH2)。MS:604.98+(M+H-2HC1)+实施例41:1-(3,3-二苯基-丙基)-3-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基卜l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)58.32(bd,1H,芳族H)，8.25(m,1H,芳族H),7.52(s,1H,H噻挫),7.49(t,1H,芳族H)，7.40(m,4H，芳族H),7.31(t,4H，芳族H),7.20(t，2H，芳族H)，4.05(m，5H,2xCH2，CH),3.55(m,2H,CH2),3.39(m,2H，CH2),2.73(m,6H,3xCH2),2.44(q，2H,CH2).MS:613.2+(M+H)+，614.2(M+2H)+,611,2-(M-H)-实施例42:3-『4-(Z4-二氯-苯基)-噻唑-2-基l-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4隱基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz，CD3COCD3)58.01(d,1H，芳族H)，7.6(d，1H，芳族H)7.55(s,1H，H噻挫)，7.45(dd,1H，芳族H),7.40(m,4H，芳族H)，7.31(t，4H芳族H)，7.20(t,2H，芳族H),4.07(t,1H,CH)，3.95(m,4H,2xCH2),3.52(m，2H，CH2)，3.38(m，2H，CH2)，2,70(m，6H,3xCH2)，2.42(q，2H,CH2).MS:595.2+(M+H)+，593.2XM邻实施例43:3-4-"-氰基-苯基)-噻唑-2-基l-l-a3-二苯基-丙基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>'H丽R(400MHz，CD3COCD3)S8.12(d,2H,芳族H),7.80(d,2H,芳族H):7.60(s,lH，H噻挫)，7.39(m,4H，芳族H),7.30(t，4H,芳族H)，7.18(t,2H,芳族H),4.05(m,5H，CH,2xCH2),3.53(m,2H,CH2)，3.39(t，2H,CH2),2.72(m6H,3xCH2),2.43(q,2H,CH2).MS:552.2十(M+H)+,553.2+(M+2H)十，55(T(M-H).实施例44;3-4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基1-1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基V脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>H丽R(400MHz,DMSO)S11.10(bs,1H，NH)，8.10(d,2H,芳族H)，7.90(d，2H,芳族H),7.80(s,1H，H噻唑),7.39(m,4H,芳族H),7.30(t,4H,芳族〔。〕H),7.18(t，2H，芳族H),4.10(t，1H，CH),3.95(m，2H，CH2)，3.75(m，4H，2xCH2),3.45(m,2H,CH2),3.32(m，2H,CH2),3.22(m,2H，CH2)，3.10(m,2H,CH2),2.35(q,2H,CH2).MS:552.2+(M+H-2HC1)+实施例45:l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)58.60(d,1H，芳族H)，8.00(d，1H，芳族H):7.85(dt,1H,芳族H),7.70(s,1H,H噻挫)，7.40(d,4H，芳族H),7,25-7.35(m,5H,芳族H),7.18(t,2H,芳族H)，4,08(m,5H,CH,2xCH2),3.55(m,2H,CH2),3.40(m，2H，CH2)，2.65-2.74(m，6H,3xCH2)，2.40(q,2H,CH2)MS:528.4+(M+H)+Rf=0.24(硅石，CH2Cl2/MeOH98/2)实施例46:l-(3,3-二苯基-丙基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基V3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物〔。〕'HNMR(400MHz,DMSO)59.10(d，1H，芳族H)，8.49(dd，1H,芳族H),8.20(dd,1H,芳族H),7.63(s,1H,H噻挫)，7.43(dd,1H,芳族H),7.35(m，4H,芳族H),7.30(t,4H,芳族H)，7.16(t,2H,芳族H)，3.98(t，1H，CH)，3.82(m，4H，2xCH2),3.43(m，2H，CH2),3.22(m,2H,CH2),2.55(m,6H,3xCH2)，2.30(q,2H，CH2).MS:528.4(M+H)+，526.4(M邻实施例47:l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-脲三盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,DMSO)S11.20(bs，1H,NH)，9.25(s,1H，芳族H),8.85(m，2H,芳族H),7.95(m,2H,芳族H),7.40(m,4H，芳族H),7.30(m,4H，芳族H),7.16(t,2H,芳族H),4.10(t，1H,CH),3.95(m,2H,CH2),3.75(m,4H,2xCH2),3.42(m,2H,CH2),3.32(m,2H,CH2)，3.21(m,2H，CH2),3.08(m,2H,CH2)，2.35(q,2H,CH2).MS:528.4+(M+H-2HC1)+实施例48:l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-"-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S8.60(d,2H,芳族H),7.80(d，2H，芳族H),7.70(s,1H，H瞎挫)，7.40(d,4H,芳族H)，7.30(t,4H，芳族H)，7.18(t,2H，芳族H)，4.08(m,5H,CH,2xCH2),3.55(m,2H，CH2)，3.40(m，2H,CH2)，2.65-2.74(m，6H，3xCH2)，2.40(q,2H,CH2)MS:528.4+(M+H)，526.《(M-H)一Rf=0.61(硅石，CH2Cl2/MeOH95/5)实施例49:1-(3,3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基〗-3-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并『l,41噁嗪-6-基〗-噻唑-2-基l-脲使用方法F来制备下式的上述产物'H丽R(400MHz,CDC13)S13.10(bs,1H,NH),9.00(bs,1H，NH),7.40(m,1H，芳族H),7.25-7.30(m，9H,芳族H),7.18(m,2H，芳族H),6.90(m,1H，芳族H),6.85(s，1H，H噻唾)，4.70(s,2H，CH2),4.10(m，4H，CH2),4.00(t,1H,CH)，3.60(m,4H，2xCH2),2.70(m,6H，3xCH2)，2.40(m,2H,CH2)MS:598.4+(M+H)+Rf=0.46(硅石，CH2Cl2/AcOEt3/1)实施例50:l-(3,3-二苯基-丙基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基V噻唑-2-基l-脲使用方法F来制备下式的上述产物:0MS:584.4+(M+H)+Rf=0.60(硅石，CH2Cl2/AcOEt1/1)实施例51:l-(3,3-二苯基-丙基KM4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基l-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S7.90(d,2H,芳族H)，7.40(d，4H，芳族H):7.30(t，4H，芳族H)，7.18(t,2H，芳族H)，7.12(s，1H，H睡挫)，6.95(d，2H，芳族H),4.05(m,5H,CH，2xCH2),3.82(s,3H,OCH3),3.50(m,2H,CH2)，3.38(m，2H，CH2),2.70(m，6H,3xCH2),2.43(q,2H,CH2).MS:557.21+(M+H)+Rf=0.75(硅石，CH2Cl2/MeOH97/3)实施例51a:l-(3,3-二苯基-丙基〗-3-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基卜l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物匪R力(400MHz,dmso-d6):ppm2.36(q,2H,CH2),3.00-3.15(m,2H，CH2),3.18-3.27(m，2H，CH2),3.33(t,2H,CH2),3.38-3.50(m,2H,CH2)，3.70-3.87(m+s，7H,CH2+OCH3)，3.88-4.02(m,2H，CH2),4.09(t，1H,CH),6.98(d,2H,芳族H),7.17(t，2H,芳族H)，7.26-7.33(m,5H,芳族H),7.38(d,4H,芳族H),7.82(d,2H,芳族H)MS:m/z=557.20[M+H-2HC1]+TXC:Rf:0.46(洗脱齐IJ:二氯甲烷/Et20:9/1)实施例52:3-[4-(3,4-二氟-苯基)-噻唑-2-基1-(3,3-二苯基-丙基〗-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物:NMR(400MHz,CD3COCD3)S7.83(m,1H,芳族H)，7,77(m,1H,芳族H)，7.38國7.26(m,IOH，芳族H),7.18(m,2H,芳族H)，4.02(m,5H,CH，2xCH2),3.52(m,2H,CH2),3.38(t,2H,CH2),2.60(m,6H,3xCH2)，2.42(q,2H,CH2)MS:563.17+(M+H)+Rf=0.62(硅石，CH2C12/Et209/1)实施例53:l-a3-二苯基-丙基)-3-〖"4-(氟-苯基V5-甲基-噻唑-2-基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基V脲使用方法F来制备下式的上述产物NMR(400MHz,CD3COCD3)S7.72(m,2H,芳族H),7.40(d，4H，芳族H)，7.30(t,4H，芳族H),7.18(m,4H，芳族H),4.05(t,1H,CH)，3.95(bs,4H,2xCH2),3.50(m,2H，CH2),3.38(t，2H,CH2),2.65(m，6H,3xCH2)，2.50(s,3H,CH3)，2.42(q,2H，CH2).MS:559.19+(M+H)+Rf=0.62(硅石，CH2C12/Et2090/10)实施例54:1-(3,3-二苯基-丙基)-3-〖4-(44氟-苯基〗-噻唑-2-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S7.98(2d,2H,芳族H),7.40(d，4H,芳族H),7.30(m,5H,芳族H)，7.18(m，4H，芳族H),4.03(m,5H，CH,CH2),3.51(m,2H,CH2)，3.40(m,2H，CH2)，2.70(m，6H,3xCH2),2.43(q，2H,CH2).>MS:545.16+(M+H)+Rf=0.64(硅石，CH2C12/Et209/1)实施例54a:1-门.3-二苯基-丙基)-3-〖4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基1-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物醒R力(400MHz，dmso-d6):ppm2.37(q，2H,CH2),3.00-3.15(m,2H，CH2),3.17-3.26(m，2H，CH2),3.32(t，2H,CH2),3.37-3.50(m,2H,CH2)，3.68-3.85(m,4H,CH2)，3.89-4.03(m,2H，CH2)，4.08(t,1H，CH)，7.17(t,2H芳族H),7.21-7.33(m,6H,芳族H),7.38(d,4H,芳族H)，7.46(s,1H,芳族H)，7.92(d,1H,芳族H),7.95(d，1H，芳族H)MS:m/z=54511[M+H-2HC1〗+TIX:Rf:0.61(洗脱剂二氯甲烷〃Et220:9/1)实施例55:3-4-(2,4-二氟-苯基V噻唑-2-基l-l-(3,3-二苯基-丙基Vl-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物HNMR(400MHz，CD3COCD3)S8.16(q,1H,芳族H),7.40(d,4H，芳族H)7.30(m，5H，芳族H),7.20(m，2H，芳族H)，7.10(m,2H,芳族H)，4.07(t,1H,CH),4.00(bs,4H,2xCH2),3.52(m,2H,CH2),3.40(m,2H，CH2)，2.70(m6H,3xCH2),2.43(q，2H,CH2).MS:563.14+(M+H)+Rf=0.66(硅石，CH2C12/Et209/1)实施例56:l-(3,3-二苯基-丙基)-l"2-吗啉-4-基-乙基)-3-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基l-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)58.15(d,2H，芳族H)，7.72(d,2H,芳族H):7.51(s,1H,H)，7.40(m,4H,芳族H),7.30(m，4H,芳族H),7.20(t,2H,芳族H)，4.02(m，5H，CH,CH2)，3.52(m，2H,CH2)，3.39(m,2H,CH2),2.70(m，6H，3xCH2)，2.44(q，2H，CH2).MS:595.16+(M+H)+Rf=0.53(硅石，CH2C12/Et209/1)实施例57:N-^M2-『3-(3,3-二苯基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基l-噻唑-4-基}-苯基、-1-甲烷磺酰胺使用方法F来制备下式的上述产物唑-4-基!-苯基Vl-双(甲烷磺酰)胺使用方法F来制备下式的上述产物:'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S8.60(s,1H,丽)，7.42(d,2H，芳族H)，7.38(m,6H,芳族H)，7.30(t,4H,芳族H)，7.27(s，1H，H噻挫)，7.20(t，2H,芳族H),4.05(m,5H,CH,CH2),3.52(m，2H,CH2),3.39(m,2H，CH2)，3.01(s,3H,CH3),2.70(m,6H,3xCH2),2.44(q,2H,CH2).MS:620.23+(M+H)+Rf=0.54(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)实施例57a:N-(H2-[3-(3，3-二苯基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基-噻唑-4-基}-苯萄-甲垸磺酰胺二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>匪R'H(400MHz,DMSO-d6):ppm2,31-2.42(m，2H，CH2),3,01(s,3H,CH3),3,04-3.15(m,2H，CH2),3.18-3.27(m，2H，CH2)，3.28-3.38(m,2H,CH2),3.39-3.50(m,2H,CH2)，3.68-3.83(m，4H,CH2),3.90-4.03(m，2H,CH2),4.08(t，1H，CH),7.14-7.21(m,2H,芳族H)，7.22-7.34(m,6H,芳族H)，7.36-7.43(m，5H，芳族H)，7.85(d,2H,芳族H),9.85-9.89(m，1H,NH)MS:m/z=620.26,621.31[M+H-2HC1]+TLC:Rf:0.54(洗脱剂:二氯甲烷/MeOH:9/1)实施例58:N,N-"-a-3"3.3-二苯基-丙基V3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲某l-嗨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>'H画R(400MHz，DMSO)S7.95(d,2H,芳族H),7.61(s，1H,H噻挫)，7.52(d，2H,芳族H),7.32(m,4H,芳族H)，7.30(t，4H,芳族H),7.18(t,2H，芳族H),3,98(t,1H,CH)，3.85(bs，4H，2xCH2),3.51(s，6H，2xCH3),3.42(bs,2H，CH2),3.25(t,2H，CH2)，2.55(m，6H，3xCH2),2.40(m,2H,CH2).MS:698.23+(M+H)+Rf=0.30(硅石，CH2Cl2/MeOH95/5)实施例59:W3,3-二苯基-丙基V344-(5-甲基-呋喃-2-基)-噻唑-2-基1-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>'HNMR(400MHz，CD3COCD3)57.38(d,4H,芳族H)，7.30(t，4H,芳族H),7.18(t，2H，芳族H)，6.95(s,1H,H噻挫)，6.50(d,1H，H咲喃)，6.12(d，1H，H咲喃),3.92-4.13(m，5H,CH2,CH),3.51(t,2H，CH2),3.36(t,2H，CH2),2.57-2.78(m,6H,CH2),2.42(q,2H,CH2),2.33(s，3H,CH3).MS:531.4+(M+H)+Rf=0.60(CH2Cl2/MeOH97/3)实施例60:l-(3,3-二苯基-丙基)-3-『4-(5-甲基-呋喃-2-基)-噻唑-2-基卜l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲二盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物'H画R(400MHz,MeOD):S7.38(d,4H，芳族H),7.32(t，4H,芳族H),7.20(t,2H,芳族H),7.03(s,1H,H噻睡),6.65(d，1H,H咲喃),6.16(d,1H，H呋喃),4.04-4.16(m，3H,CH2，CH),3.72-3.84(m，4H，CH2),3.58-3.69(m,2H,CH2),3.48(t，2H,CH2),3.37-3.40(m,2H,CH2),3.12-3.25(m,2H,CH2)，2.51(q,2H，CH2),2.38(s,3H,CH3)MS:531.3+(M+H-2HC1)+实施例61:1-(3,3-二苯基-丙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-腥使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S7.95(d,2H,芳族H),7.40(m,6H，芳族H),7.30(m,6H，芳族H)，7.20(m，2H,芳族H),4.08(t,1H,CH),3.50(m,2HCH2),3.38(m,2H,CH2)，2.65(m,6H,3xCH2),2.42(q,2H，CH2),2.00(m，4H2xCH2),1.60(m,2H,CH2)MS:525.5+(M+H)+Rf二0.29(矶土，庚烷/AcOEt9/1)实施例62:l-(2-二甲基氨基-乙基Vl-a3-二苯基-丙基V3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)57.98(d,2H,芳族H)，7.40(m,6H,芳族H),7.30(m，6H,芳族H),7.18(t，2H,芳族H),4.05(t，1H,CH),3.48(m,2H，CH2)，3.37(m,2H，CH2)，2.70(m,2H，CH2),2.48(m,6H,2xCH3),2.42(q,2H,CH2)MS:485.4+(M+H)+,483.4-(M-H)-Rf二0.20(硅石，庚烷/AcOEt9/1)实施例63:1-(2-二乙基氨基-乙基)-1-(3,3-二苯基-丙基〗-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3COCD3)S7.93(d,2H,芳族H),7.40(m，6H，芳族H),7.30(m,6H，芳族H),7.20(t，2H,芳族H)，4.08(t,1H,CH),3.50(m,2H,CH2)，3.38(m，2H,CH2),2.75(m,6H，3xCH2),2.45(q,2H，CH2)，1.21(t,6H,2xCH3)MS:513.5+(M+H)+,511.5-(M-H)-Rf=0.80(矶土，CH2Cl2/AcOEt1/1)实施例64:l-(2-吗啉-4-基-乙基Vl-(3-苯基-3-吡啶-3-基-丙基V3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲阶段a):3-苯基-3-吡啶-3-基-丙烯腈根据上面在"酸3，1的合成"下所述的方法来制备以上物质。MS:207.04+(M+H)+,248.08+(M+H+CH3CN)+Rf=0.44和0,37,2立体异构体(矾土，庚烷/AcOEt4/1)阶段b):苯基-3-吡啶-3-基-丙腈'HNMR(400MHz,CDC13)S8.63-8.50(m,2H,芳族H)，7.58(d，1H，芳族H)，7.38(t，2H，芳族H)，7.34-7.22(m,4H,芳族H)，4.43(t,1H,CH),3.09(d,2H,CH2)MS:209.04+(M+H)+，250.08+(M+H+CH3CN)+Rf=0.12(硅石，庚烷/AcOEt1/1)阶段c):3-苯基-3-吡啶-3-基-丙酸盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>'HNMR(400MHz,CD3OD)S8.82(m，1H，芳族H);8.64(m,1H,芳族H);8.42(m,1H,芳族H);7.87(m，1H，芳族H);7.34(m，1H，芳族H);7.24(m,1H,芳族H);4.77(m，1H,CH);3.27(dd,1H，CH2);3.20(dd,1H,CH2).MS:228.04+(M+H-HC1)+Rf=0,23(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)阶段d):N-(2-吗啉-4-基-乙基V3-苯基-3-吡啶-3-基-丙酰胺使用方法B来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>'HNMR(400MHz,CDC13)S8.59-8.50(m,1H，芳族H),8,48-8.38(m，1H,芳族H),7.55(d,1H,芳族H)，7.34-7.27(t,2H，芳族H)，7.26-7.17(m,4H,芳族H)，6.12-6,00(m,1H，NH),4.63(t,1H,CH),3,68-3.59(m，4H,2xCH2),3.22(q,2H,CH2),2.93(d,2H,CH2),2.37-2.26(m，6H，3xCH2)MS:340.08+(M+H)+Rf=0.29(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)阶段e〗(2-吗啉-4-基-乙基〗-(3-苯基-3-吡啶-3-基-丙基V胺使用方法B,途径a),来制备下式的上述产物NMR(400MHz,CD3COCD3)S8.58(s,1H，芳族H);8.39(d，1H,芳族H);7.71(d，1H，芳族H);7.40-7.23(m，5H,芳族H);7.20(t,1H,芳族H);4.21(t,1H,CH);3.68-3.52(m,4H,2xCH2);2.63(t,2H,CH2);2.55(t,2H,CH2);2.46-2.33(m,6H,3xCH2);2.32-2.21(m，2H,CH2).MS:228.04+(M+H-HC1)+Rf=0.44(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)阶段f):l-(2-吗啉-4-基-乙基Vl-(3-苯基-3-吡啶-3-基-丙基)-3-(4-苯基-噻唑画2-基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物&NMR(400MHz,CD3COCD3)58.63(s，1H,芳族H)，8.41(d，1H,芳族H):7.95(d,2H，芳族H),7.78(d，1H,芳族H),7.45-7.27(m，9H,芳族H),7.22(t,1H,芳族H),4.14(t,1H，CH)，4.08-4.02(m，4H，CH2)，3.55(t,2H,CH2)，3.41(t,2H，CH2),2.77-2.68(m,6H,CH2),2.47(q,2H,CH2)MS:528,28+(M+H)+Rf=0.44(硅石，CH2Cl2MeOH9/1)实施例65:l-(2-吗啉-4-基-乙基)-l-(3-苯基-3-吡啶-3-基-丙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基V脲三盐酸盐使用方法G来制备下式的上述产物'HNMR(400MHz,CD3OD)S8.96-8.89(m，1H,芳族H)，8.68(d,2H，芳族H)，8.01(t，1H，芳族H),7.79(d,2H,芳族H),7.51-7.34(m，8H，芳族H),7.27(t,1H，芳族H),4.64-4.50(m,1H,CH)，4.10-3.98(m，2H,CH2),3.96-3.55(m,8H,4xCH2)，3.40-3.33(m，2H，CH2),3.23-3.11(m,2H，CH2),2.73-2.52(m，2H，CH2)MS:528.29+(M+H-3HC1)+Rf=0.4(硅石，CH2Cl2/MeOH9/1)实施例66:3-苯并噻唑-2-基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-(3-苯基-3-吡啶-3-基-丙基)-脲使用类似于实施例64的方法来制备下式的上述产物TLC:Rf:0.45(洗脱剂二氯甲烷/MeOH:卯/10)MS:m/z=502.17[M+H]+'HNMR(400MHz,丙酮d6):ppm2.43-2.55(m,2H,CH2),2.60-2.80(m,6HCH2)，3.42(t,2H,CH2)，3.53-3.63(m,2H,CH2),3.90-4.07(m,4H,CH2)，4.15(t，1H,CH)，7.18-7.25(m，2H，芳族H),7.26-7.47(m，6H，芳族H)，7.65(d,1H，芳族H),7.78(d，1H,芳族H),7.83(d,1H,芳族H),8.41(d,1H，芳族H),8.63(s，1H，芳族H)实施例67:3-苯并噻唑-2-基-1一2-吗啉-4-基-乙基)-1"3-苯基-3-吡啶-4-基-丙基V脲使用实施例64的制备方法来制备下式的上述产物阶段a):3-苯基-3-吡啶-4-基-丙烯腈(isol/iso2)(比率:3/2)TLC(在铝板上)Rf:0.30(isol)和0.25(iso2)(洗脱剂二氯甲烷/庚烷1/1)MS:m/z=207.07[M+H]+'HNMR(400MHz,丙酮d6):1iso1ppm6.34(s,1H,CH),7.38-7.56(m,7H,芳族H),8.76(d，2H，芳族H)'H丽R(400MHz,丙酮d6):1iso2ppm6.36(s,1H,CH),7.34(d,2H,芳族H),7.44-7.49(m,2H,芳族H)，7.54-7.59(m,3H,芳族H),8.67(d，2H,芳族H)3_苯基_3_吡啶_4_基_丙腈TLC:Rf:0.13(洗脱剂庚烷/AcOEt:1/1)MS:m/z=209.04[M+H]+NMR(400MHz,CDC13):ppm3.07(d,2H,CH2),4.37(t,1H，芳族H)，7.16-7.26(m，4H,芳族H),7.30-7.43(m,3H，芳族H),8.53-8.68(m,2H,芳族H)阶段b):3-苯基-3-吡啶-4-基-丙酸盐酸盐TLC:Rf:0.25(洗脱齐lj:二氯甲烷/MeOH/NH40H:90/10/0.5)MS:m/z=228.07[M+H-HC1]+'HNMR(400MHz，MeOD):ppm3,21(dd，1H,CH2),3.39(dd,1H,CH2),4.84(dd，1H,CH),7.24-7.31(m,1H,芳族H),7.33-7.43(m,4H,芳族H),8.10(d,2H,芳族H)，8.69-8.79(m，2H，芳族H)阶段d):N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-苯基-3-吡啶-4-基-丙酰胺TLC:Rf:0.23(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:90/10/0.5)MS:m/z=340.18[M+H]+'HNMR(400MHz,丙酮d6):ppm2.26(t,2H，CH2),2.27-2.34(m,4H,CH2)，2.88-3.05(m,2H,CH2),3.20(q，2H,CH2)，3.51-3.60(m,4H,CH2),4.60(t,1HCH),7.05-7.16(m,1H,NH),7.18-7.24(m,1H,芳族H),7.26-7.34(m,6H,芳族H)，8.45(d,2H,芳族H)阶段e):(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-苯基-3-吡啶-4-基-丙基)-胺TLC:Rf:0.45(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:80/20/0.5)MS:m/z=326.20[M+H]+NMR(400MHz,CDC13):ppm2.26(q,2H,CH2)，2.35-2.50(m,6H，CH2),2.57(t，2H,CH2),2.65(t,2H,CH2),3.65-3.76(m,4H，CH2),4.02(t,1H,CH),7.13-7.36(m，7H,芳族H)，8.49(d，2H，芳族H)阶段f):3-苯并噻唑-2-基-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-l-(3-苯基-3-吡啶-4-基-丙基)-脲o、、N'YY//、\TLC:Rf:0.51(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:90/10/0.5)MS:m/z=502.20[M+H]+'HNMR(400MHz,丙酮d6):ppm2.46(q,2H，CH2),2.58-2.78(m，6H，CH2),3.40(t,2H,CH2),3.52-3.58(m,2H,CH2),3.88-4.04(m,4H,CH2)，4.11(t，1H，CH),7.18-7.27(m,2H,芳族H),7.30-7.45(m，7H，芳族H),7.65(d,1H，芳族H)，7.83(d，1H，芳族H),8.44-8.53(m,2H,芳族H)实施例68:l-(2-吗啉-4-基-乙基)-l-(3-苯基-3-吡啶-4-基-丙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲二使用实施例64的制备方法来制备下式的上述产物TLC:Rf:0.51(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH4OH:90/10/0.5)MS:m/z=528.21[M+H]+'HNMR(400MHz，丙酮d6):ppm2.46(q,2H,CH2),2.62-2.78(m,6H，CH2):3.39(t,2H,CH2),3,50-3.57(m，2H，CH2),3.96-4.08(m，4H，CH2)，4.10(t，1HCH)，7.20-7.46(m,IIH,芳族H)，7.95(d，2H,芳族H),8.48(d,2H，芳族H)实施例69:3-苯并噻唑-2-基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-(3-苯基-3-吡啶-4-基-丙基)-脲使用实施例64的制备方法来制备下式的上述产物阶段a):(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-苯基-3-吡啶-2-基-丙基V胺TLC:Rf:0.48(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:80/20/0.5)MS:m/z=326.23[M+H]+'HNMR(400MHz，CDC13):ppm2.26-2,36(m，2H,CH2),2,38-2.46(m,4H,CH2)，2.48(t，2H,CH2)，2.61(t，2H，CH2)，2.68(t，2H,CH2)，3.64-3.76(m,4H，CH2)，4.19(t，1H，CH),7.07-7.24(m,3H,芳族H),7.26-7.38(m，4H,芳族H),7.56(t，1H,芳族H)，8.57(d，1H，芳族H)阶段b):3-苯并噻唑-2-基-l-(2-吗啉-4-基-乙基Vl"3-苯基-3-吡啶-4-基-丙基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>TLC:Rf:0.56(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:90/10/0.5)MS:m/z=502.02[M+H]+'HNMR(400MHz,丙酮d6):ppm2.35-2.48(m,2H,CH2),2.52-2.77(m，6H,CH2),3.37-3.52(m,2H，CH2)，3.52-3.60(m,2H,CH2)，3.77-4.06(m,4H,CH2),4.20-4,32(m，1H，CH),7.16-7.45(m，10H,芳族H),7.63-7.78(m，2H，芳族H),7.84(d,1H,芳族H),8.45-8.75(m,1H,NH)实施例70:l-(2-吗啉-4-基-乙基M-(3-苯基-3-吡啶-4-基-丙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲使用实施例64的制备方法来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>TLC:Rf:0.63(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:90/10/0.5)MS:m/z=527.87[M+H]+'HNMR(400MHz，丙酮d6):ppm2.33-2.46(m,2H,CH2),2.48-2.78(m,6H,CH2),3.33-3.49(m,2H,CH2),3.49-3.57(m,2H,CH2)，3.81-4,13(m，4H,CH2),4,18-4.32(m，1H,CH)，7.15-7.51(m,12H,芳族H),7.63-7,76(m，1H,芳族H),7.93-8.05(m,2H,芳族H),8.40-8.80(m，1H，NH)实施例71:3-苯并噻唑-2-基-l-(2-吗啉-4-基-乙基〗-l-(3-苯基-3-o-甲苯基-丙基)-脲阶段a):3-苯基-3-o-甲苯基-丙烯腈使用实施例64的方法来制备下式的上述产物(isol/iso2混合物)(比例1/6)TLC:Rf:0.42(isol)和0.32(iso2)(洗脱剂庚烷/AcOEt:4/1)MS:电离步骤阶段b):2-(吗啉-4-基-乙基)-(3-苯基-3-o-甲苯基-丙基)-胺在腈官能团还原成醛后，使用方法C来制备下式的上述产物:匪R力(400MHz，CDC13):ppm2.16(q,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3),2.30-2.37(m,4H，CH2),2.38(t,2H,CH2),2.50-2.57(m,2H，CH2),2.59(t,2H,CH2),3.59-3,67(m,4H,CH2)，4.14(t,1H,CH),7.03-7.23(m,8H,芳族H),7.29(d,1H,芳族H)MS:m/z=339.19[M+H]+TXC:Rf:0.69(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:80/20/0.5)阶段c):3-苯并噻唑-2-基-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-l-(3-苯基-3-o-甲苯基-丙基)画脲使用方法F来制备下式的上述产物TLC:Rf:0.28(洗脱剂二氯甲烷/Et20:90/10)M§im/z=514.86[M+H]+醒R&(400MHz,丙酮d6):ppm2.31(s,3H，CH3),2.35-2.46(m,2H,CH2),2.62-2.76(m，6H，CH2),3.35-3.50(m,2H,CH2),3.55(q,2H,CH2),3.90-4.05(m，4H，CH2)，4.30(t,1H,CH),7.08-7.40(m,10H,芳族H),7.51(d1H,芳族H)，7.65(d，1H,芳族H)，7.83(d,1H，芳族H)实施例72:l-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-l-(3-苯基-3-o-甲苯基-丙基)-脲使用实施例1中所述的方法F来制备下式的上述产物TLC:Rf:0.56(洗脱剂二氯甲烷/Et20:卯/10)M§im/z=540.88[M+H]+画R111(400MHz，丙酮d6):ppm2，30(s,3H,CH3),2.33-2.45(m，2H,CH2)2.61-2.76(m,6H,CH2),3,33-3.46(m,2H,CH2),3.52(q,2H,CH2),3.95-4.13(m,4H，CH2),4.28(t,1H,CH),7.08-7.35(m，10H,芳族H),7.36-7.43(m,2H芳族H),7.51(d,1H,芳族H),7.95(d,1H,芳族H)实施例73:3-苯并噻唑-2-基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-[3-苯基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙基l-脲使用实施例1中所述的方法。阶段a》3-苯基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯腈(1异构体Z或E)根据上面在"酸3，1的合成"下所述的方法来制备以上物质。麵R力(400MHz,CDC13):ppm6.09(s,1H,CH),7.26(d,2H,芳族H),7.34-7.47(m,4H,芳族H),7.63(t,1H,芳族H),7.72(t,1H，芳族H),7.84(dIH,芳族H)MS:m/z=273.21[M+H]+TLC:Rf:0.32(洗脱剂:庚烷/AcOEt:4/1)阶段b):(2-吗啉-4-基-乙基)-[3-苯基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙基1-胺薩R(400顧z，CDC13):ppm2.22-2.33(m,1H，CH),2.35-2.45(m,5H,CH2+CH)，2.48(t，2H,CH2),2.57(双峰的三重峰，1H，CH)，2.67-2.78(m,3HCH2+CH)，3.63-3.74(m，4H，CH2)，4.49(t,1H，CH),7.21(t,1H,芳族H),7.25-7,37(m,5H，芳族H),7.48(d,2H,芳族H),7.65(d,1H,芳族H)MS:m/z=393.22[M+H]+IXC:Rf:0.39(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:90/10/0.5)阶段c):3-苯并噻唑-2-基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-[3-苯基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙基卜脲使用方法F来制备下式的上述产物匪R111(400MHz,丙酮d6):ppm2.33-2.45(m，IH,CH),2.50-2.61(m,IH,CH)，2.62-2.82(m,6H,CH2),3.24-3.34(m,IH,CH)，3.47-3.63(m，3H,CH2+CH),3.89-4.05(m,4H,CH2),4.51(t,IH,CH)，7.18-7.26(m,2H,芳族H),7.30-7.39(m,3H,芳族H)，7.41-7.48(m，3H，芳族H),7,61-7.69(m,2H,芳族H),7.70-7.77(m,2H,芳族H)，7.83(d,IH,芳族H).MS:m/z=569.11[M+H]+TLC:Rf:0.48(洗脱剂二氯甲烷/^20:90/10)实施例74:l-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-l-[3-苯基-3-(2-三氟甲基_苯基)-丙基-脲使用实施例3中所述的方法F来制备下式的上述产物匪R111(400MHz,丙酮d6):ppm2.33-2.44(m,1H,CH),2.49-2.60(m,1H，CH)，2.63-2.82(m，6H，芳族H)，3.22-3.32(m,1H,CH),3.46-3.57(m,3H,CH2+CH),3.97-4.13(m,4H，CH2),4.50(t，1H,CH),7.22(t,1H,芳族H)，7.26-7.48(m,9H,芳族H)，7.66(t,1H,芳族H)，7.70-7.77(m，2H,芳族H),7.95(d,2H,芳族H)墜m/z二595.11[M+H]+TLC:Rf:0.73(洗脱剂二氯甲烷疋120:90/10)实施例75:3-苯并噻唑-2-基-1-『2-(911-芴-9-基)-乙基1-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲阶段a):芴-9-基亚基-乙酸乙酯根据上面在"不饱和酰胺6,5的合成"下所述的方法来合成以上化合物。醒R(400MHz，CDC13):ppm1.42(t，3H,CH3),4.37(q，2H,CH2),6.77(s,1H，H烯烃)，7.24-7.47(m,7H,芳族H),7.60-7.72(m，3H，芳族H),8.92(d，m，芳族H)巡m/z二251,05[M+H]+TIX:Rf:0.81(洗脱剂DCM)阶段b):芴-9-亚基-乙酸乙酯NMR，H(400MHz,MeOD):ppm6.87(s,1H,H烯烃)，7.26-7.33(m，2H，芳族H)，7.39-7.46(m，2H,芳族H),7.71(t,2H,芳族H),7.78(d，1H,芳族H),8.76(d,1H，芳族H)墜.m/z:22U8[M-H]-TXC:Rf:0.31(洗脱剂DCM/MeOH:9/1)阶段c):2-芴-9-亚基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺使用方法B,途径ba来制备下式的上述产物NMR1H(400MHz，CDC13):ppm2.44-2.55(m,4H，CH2)，2.60(t，2H,CH2):3.58(q，2H，CH2),3.66-3.77(m，4H，CH2),6.44-6.57(m,1H,NH)，6.78(s,1H,H烯烃)，7.28(t,2H，芳族H),7.40(t，2H,芳族H),7.67(d,3H,芳族H》8.60(d,1H，芳族H)MS:m/z=335.04[M+H]+TLC:Rf:0.46(洗脱剂二氯甲烷/MeOH/NH40H:90/10/0.5)阶段d):[2-(9H-芴-9-基)-乙基H2-吗啉-4-基-乙基)-胺使用方法B,途径ba来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>NMR1H(400MHz,CDC13):ppm2.30(q,2H,CH2)，2,34-2.40(m,4H,CH2),2.41(t,2H,CH2)，2.50(t,2H，CH2),2.61(t,2H,CH2),3.63-3.70(m，4H,CH2),4.09(t,1H,CH),7.32(t,2H,芳族H),7.39(t，2H，芳族H),7.54(d,2H,芳族H),7.77(d，2H,芳族H)MS:m/z=323.27[M+H]+TLC:Rf:0.38(洗脱剂二氯甲烷/MeOH:90/10)阶段e):3-苯并噻唑-2-基-l-[2-(9H-芴-9-基)-乙基]-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的主题化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>匪R工H(400MHz,丙酮d6):ppm2.38(q,2H,CH2)，2.60-2.80(m，6H,CH2),3.36(t,2H,CH2),3.48-3.56(m,2H,CH2),3.88-4.05(m,4H,CH2),4.12(t,1H,CH),7.22(t,1H,芳族H)，7.31-7.46(m，5H,芳族H),7.64(d,1H,芳族H),7.74(d,2H,芳族H),7.79-7.92(m,3H，芳族H).MS:m/z=499.14[M+H]+IXC:Rf:0.25(洗脱剂二氯甲垸氾120:90/10)实施例76:1-〖2-(911-芴-9-基)-乙基1-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲以类似于实施例75中所述的方式使用方法F，来制备下式的主题化合物匪R1H(400MHz，丙酮d6):ppm2.35(q,2H,CH2)，2.60-2.80(m，6H,CH2),3.35(t,2H,CH2)，3.44-3.56(m,2H，CH2),3.92-4.18(m,5H,CH+CH2)，7.23-7.49(m,8H,芳族H),7.73(d,2H,芳族H),7.88(d，2H,芳族H)，7.95(d，2H,芳族H).MS:m/z=525.14[M+H]+TLC:Rf:0.50(洗脱剂:二氯甲烷/Et20:90/10)实施例77:3-苯并噻唑-2-基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-(3-苯基-3-噻吩-2-基-丙基)-脲以类似于实施例75中所述的方式来制备下式的主题化合物。阶段a):3-苯基-3-噻吩-2-基-丙烯酸乙酯(2异构体Z和E的混合物)(比例1/1)醒R1H(400MHz,CDC13):ppm1.12(t,3H,CH3),1.25(t,3H,CH3),4.05(q,2H,CH2),4.18(q,2H,CH2)，6.22(s,1H，CH烯烃)，6.43(s，1H,CH烯烃)，6.88(d,1H,芳族H)，6.99(t,1H，芳族H)，7.08(t,1H，芳族H),7.19(d，1H,芳族H),7.27-7.33(m,2H，芳族H)，7.35-7.49(m，IOH，芳族H)MS:m/z=259.0[M+H]十TLC:Rf:0.64〖载体:矾土，洗脱剂庚垸/DCM:2/1)阶段b):3-苯基-3-噻吩-2-基-丙烯酸(2异构体Z和E的混合物)(比例1/1)NMR^(400MHz，CDC13):ppm6.17(s，1H，H烯烃)，6.41(s,1H,H烯烃)，6.90(d,1H，Har),7.00(t,1H,Har)，7.08(t,1H,Har)，7.25(d,1H,芳族H)，7.27-7.34(m,2H,芳族H),7.35-7.45(m,9H，芳族H),7.48(d,1H,芳族H)。MS:m7z=229.17[M-H]'TLC:Rf:0.46(isol)和0.53(iso2)(洗脱剂二氯甲烷/MeOH:9/1)阶段c):N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-苯基-3-噻吩-2-基-丙烯酰胺(2异构体Z和E的混合物)(比例1/1)醒R1H(400MHz,CDC13):ppm2.19(t,2H,CH2)，2.20-2.27(m,4H,CH2)2.28-2.40(m，6H,CH2),3,21(q,2H,CH2),3.33(q，2H,CH2),3.56-3.68(m,8H,CH2),5.61-5.73(m,1H,NH)，6.01-6.13(m,1H,NH),6.32(s,1H,CH烯烃)，6.47(s,1H,CH烯烃)，6.80(d，1H，芳族H),6.97(t,1H,芳族H),7.07(t,1H芳族H),7.16(d,1H,芳族H)，7,30-7.50(m,12H,芳族H).,:m/z=343.10[M+H]十TLC:Rf:0.44(洗脱剂二氯甲烷/MeOH:95/5)阶段d):(2-吗啉-4-基-乙基)-(3-苯基-3-噻吩-2-基-丙基)-胺應R1H(400MHz,CDC13):ppm2.18-2.38(m,2H,CH2),2.39-2.50(m,6H,CH2)，2.56-2.70(m，4H,CH2),3.71(t,4H，CH2),4.25(t,1H,CH),6.84(d,1H,芳族H),6.92(t,1H,芳族H),7.15(d,1H,芳族H),7.19-7.35(m，4H，芳族H).M^im/z=331.14[M+H]+TLC:Rf:0.37(洗脱剂:二氯甲烷/MeOH:9/1)阶段e):3-苯并噻唑-2-基-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-l-(3-苯基-3-噻吩-2-基-丙基)-脲以类似于实施例75中所述的方式，使用方法F来制备下式的上述产物匪RIH(400MHz，丙酮d6):ppm2.37-2.54(m，2H，CH2)，2.57-2.79(m，6H,CH2),3.32-3.50(m,2H,CH2)，3.53-3.58(m,2H，CH2),3.87-4.07(m,4RCH2),4.33(t,1H,CH),7.46(t，1H，芳族H),7.04(s,1H，芳族H)，7.18-7.44(m,8H,芳族H),7.65(d，1H，芳族H),7.83(d，1H,芳族H)。MS:m/z=507.10[M+H]+TLC:Rf:0.29(洗脱齐U:二氯甲垸/Et20:9/1)实施例78:1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-1-(3-苯基-3-噻吩-2-基-丙基)-脲以类似于实施例77中所述的方式，使用方法F来制备下式的上述产物画R1H(400MHz,丙酮d6):ppm2.37-2.53(m，2H,CH2)，2.64-2.84(m,6H,CH2),3,31-3.49(m,2H,CH2),3.51-3.57(m，2H，CH2),3.97-4.14(m,4H,CH2),4.33(t,1H,CH),6.96(t,1H，芳族H),7.03(s,1H,芳族H),7.19-7.45(m,10H,芳族H),7.96(d，2H，芳族H)。MS:m/z=533.12[M+H]+TLC:Rf:0.53(洗脱齐U:二氯甲垸疋120:9/1)实施例79:3-苯并噻唑-2-基-l-(3，3-二-噻吩-2-基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲以类似于实施例75中所述的方法来制备主题化合物。阶段a):3，3-二-噻吩-2-基-乙酸乙酯薩Rm(400固z，CDC13):ppm1.20(t，3H，CH3),4.12(q，2H,CH2),6.42(s,1H，CH烯烃)，7.02(t,1H，芳族H),7.07-7.13(m,2H，芳族H),7.14-7.18(m,1H,芳族H)，7.38(d,1H,芳族H),7.46(d,1H,芳族H)1MS:m/z=265.00[M+H]十IXC:Rf:0.61慮体:砜土，洗脱剂庚烷/AcOEt:8/1)阶段b):3，3-二噻吩-2-基-丙烯酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>應R1H,MHz,CDC13):ppm6,38(s，1H,H烯烃)，7.05(t,1H芳族H)7.08-7.16(m，2H,芳族H)，7.18-7.22(m,1H,芳族H),7.43(d,1H,芳族H)7.48(d,1H,芳族H)。MS:m/z=235.1irM-Hl-TLC:Rf:0.41(洗脱剂:二氯甲烷/MeOH:9/1)阶段c):N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3，3-二-噻吩-2-基-丙烯酰胺画R1H(400MHz，CDC13):ppm2.24-2.36(m,6H,CH2),3.28(q，2H,CH2)3.64(t，4H，CH2),5.92-6.04(m,1H,丽)，6.48(s,1H,H烯烃)，6.98-7.03(m，2H,芳族H),7.11(t,1H，芳族H),7.21(d,1H,芳族H),7.34(d，1H,芳族H),7.46(d,1H,芳族H)證m/z=349.06[M+H]+TXC:Rf:0.43(洗脱剂二氯甲烷/MeOH:90/10)阶段d):(3，3-二-噻吩-2-基-丙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺画R1H(400MHz,CDC13):ppm2.33(q,2H,CH2)，2.38-2.46(m,4H,CH2),2.48(t，2H，CH2)，2.68(q,4H,CH2),3.71(t，4H,CH2),4.61(t,1H,CH)，6.89-6.96(m,4H,芳族H)，7.17(d，2H，芳族H).M§:m/z=337.16[M+H]+TLC:Rf:0.39(洗脱剂二氯甲烷/MeOH:9/1)阶段e):3-苯并噻唑-2-基-1-(3，3-二-噻吩-2-基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物薩R1H(400MHz,丙酮d6):ppm2.46(q,2H,CH2),2.60-2.87(m,6H,CH2)，3.47(t,2H,CH2)，3.57(t，2H,CH2),3.88-4.09(m，4H,CH2),4.68(t，1H，CH)，6.96-7.00(m,2H,芳族H)，7.07(s，2H,芳族H),7.22(t,1H,芳族H),7.32(d,2H,芳族H),7.36(t，1H,芳族H),7.65(d,1H,芳族H),7.84(d，1H,芳族H)MS:m/z=513.09[M+H]+TLC:Rf:0.52(洗脱剂:二氯甲烷/Et20:9/1)实施例80:l-(3，3-二-噻吩-2-基-丙基)-l-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲以类似于实施例79的方式使用方法F来制备下式的h述产物NMR1H(400MHz,丙酮d6):ppm2.46(q,2H,CH2),2.65-2.84(m,6H,CH2)，3.45(t，2H，CH2),3.55(t,2H,CH2),3.99-4.13(m，4H，CH2),4.68(t,1HCH)，6.94-7.00(m，2H,芳族H),7.07(s,2H,芳族H)，7.25-7,35(m,4H，芳族H)，7.41(t，2H，芳族H)，7.95(d，2H，芳族H)。MS:m/z=539.11[M+H]+TXC:Rf:0.74(洗脱齐U:二氯甲烷/Et20:9/1)实施例81:3-苯并噻唑-2-基-l-(3,3-二苯基-丙基)-l-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-脲阶段a):(3,3-二苯基-丙基)-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-胺使用方法B来制备下式的上述产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>醒R1H(300MHz，CDC13):ppm2.20(q,2H,CH2),2.40(t，2H,CH2),2.46-2.64(m,12H,CH2),3.92(t,1H,CH),7.06-7.24(m,10H,芳族H)MS:m/z=341.25[M+H]+TXC:Rf:0.30(洗脱剂二氯甲烷/MeOH:95/5)阶段b):3-苯并噻唑-2-基-1-(3，3-二苯基-丙基)-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物、N'NMR1H(300MHz，丙酮d6):ppm2.44(q,2H，CH2)，2.74(t，2H，CH2)，2.92-2.99(m,4H,CH2),3.01-3.08(m，4H,CH2)，3.38(t，2H,CH2),3.54(t,2H,CH2),4.07(t,1H,CH),7.15-7.43(m，12H,芳族H),7.63(d,1H,芳族H)7.84(d，1H,芳族H)MS:m/z=517.14[M+H]+IXC:Rf:0.61(洗脱剂二氯甲烷/Et20:95/5)实施例82:1-(3，3-二苯基-丙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-脲以类似于实施例81的方式使用方法F来制备下式的上述产物薩R1H(楊MHz,dmsod6):ppm2.22-2.37(m,2H,CH2),2.54-2.65(m,2HCH2),2,75-2.90(m,4H,CH2),2.90-3.09(m,4H，CH2)，3.16-3.29(m，2H,CH2),3.34-3.49(m,2H,CH2),3.98(t,1H,CH),7.12-7.22(m,2H,芳族H)，7.23-7.44(m,11H,芳族H),7.48(s,1H,芳族H),7.90-8.02(m,2H,芳族H)MS:m/z=543.15[M+H]+TLC:Rf:0.78(洗脱剂:二氯甲垸/Et20:95/5)实施例83:3-苯并噻唑-2-基-l-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-l-(3，3-二苯基-丙基)-脲阶段a):[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基-(3，3-二苯基-丙基)-胺使用方法B来制备下式的上述产物(异构体的混合物)M^im/z=353.29[M+H]+ILG;Rf:0.28(洗脱齐lJ:二氯甲垸/MeOH:95/5)阶段b):3-苯并噻唑-2-基-1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基-1-(3，3-二苯基-丙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物(异构体的混合物)MS:m/z=529.15[M+H]+TLC:Rf:0.45(洗脱剂:二氯甲烷/Et20:90/10)实施例84:l-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基-l-(3，3-二苯基-丙基)-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲以类似于实施例83的方式使用方法F来制备下式的上述产物(异构体的混合物)MS:m/z=555.19|~M+Hl+TLC:Rf:0.66(洗脱剂二氯甲烷/Et20:90/10)^||^_^3_[4_(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-1-(3，3-二苯基-丙基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲使用方法F来制备下式的上述产物画RJH(400MHz,dmso-d6):ppm2,32(q,2H，CH2),2.45-2.62(m,6H,CH2),3,20-3.30(m,2H,CH2),3.38-3.48(m,2H，CH2),3.70-3.90(m，4H,CH2),3.99(t,1H,CH),7.18(t，2H，芳族H)，7.25-7.40(m,8H,芳族H),7.54(s,1H,芳族H)，7.61(d,2H,芳族H)，7.84(d,2H,芳族H)巡m/z=605.15,607.16[M+H]+TLC:Rf:0.42〖洗脱剂:二氯甲烷/Et20:9/1)实施例86:4-{2-[3-(3，3-二苯基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基-噻唑-4-基}-苯甲酸匪R'H(400MHz,dmso-d6):ppm2.31(q,2H,CH2)，2.47-2.60(m,6H,CH2),3.20-3.50(m,4H,CH2),3.75-3.90(m,4H,CH2)，3.99(t,1H,CH)，7.18(t,2H，芳族H),7.25-7.39(m,8H，芳族H),7.64(s,1H,芳族H),7.92-8.02(m，4H,芳族H)MS:m/z=571.22rM+Hl+TLC:Rf:0.29(洗脱剂:二氯甲烷/MeOH:9/1)实施例87:N-(4-口-[3-(3，3-二苯基-丙基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基H4-噻唑-4-基卜苯基}-乙酰胺使用方法f来制备下式的上述产物画R力(300MHz,CDC13)S7.70(d,2H，芳族H),7.47(d,2H，芳族H),7.20(8H,芳族H),7.12(m，2H,芳族H)，6.89(s,1H,H噻挫)，4.00(m,2H,CH2),3.87(t,1H，CH),3.27(m,4H,2xCH2),2.58(m,6H,3xCH2)，2.30(q，2HCH2),2.10(s,3H,CH3)。渔584十(M+H)+实施例88:l-(3,3-二苯基丙基VW2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基V硫腥使用方法f,但用i,r-硫代羰基二咪唑代替i,r-羰基二咪唑，获得下列产物匪R'H,MHz,dmsod6):d7.90-7.75(m，2H,Har),7.47-7.22(m,12H,Har),7.17(t,2H，Har),4.01(t,1H,CH),3.95-3.78(m，4H,CH2),3.75-3.60(m4H,CH2)，2.70-2.52(m，6H,CH2),2.48-2.35(m,2H，CH2)M§_L543.28+(M+H)+CCM:Rf:0.70(硅石CH2C12/Et20:9/1)实施例89:药物组合物制备片剂，其包含实施例2的产物30mg赋形剂，足够lg用赋形剂的详述淀粉、滑石，硬脂酸镁。还由成盐的产物制备可注射的溶液。实施例卯制备片剂，其包含实施例17的产物50mg赋形剂，足够lg用赋形剂的详述淀粉、滑石，硬脂酸镁。实施例91:生物学活性-甲状旁腺细胞的制备自小牛体内取甲状旁腺，所述小牛已经在巴黎区(Meaux)的处死场处死在处死后非常快速地移取腺体，脱脂，用乙醇在7CTC(10sec)洗涤，随后反复用PBS缓冲液+抗生素(4'C)漂洗。将甲状旁腺在包含(mM)NaCl,126;KC1，4;MgC12,1;hepes,20;葡萄糖，5.6;CaC12,1.25pH7.4的PCB缓冲液中运至实验室。用精细手术剪(fmescissors)将腺体剪成大约1-2mm的小块。在HAM'sF12/DMEM(l:l)培养基中在用胶原酶A(lmg/ml)和DNA酶(20ug/ml)溶液消化后获得甲状旁腺细胞，所述培养基包含青霉素(IO单位/ml),链霉素(IOug/ml),庆大霉素(4ug/ml)。消化是在烘箱中于37°C,5%C02中搅拌75min实施。离解后，回收上清液并在100ym筛目的尼龙布上过滤。随后将滤液离心至120g，重悬残余物并在一些培养基中洗涤两次，随后于37。C，50/。CO2中在一些另外的具有l。/。ITS-l(胰岛素，转铁蛋白，石西,BSA和亚麻酸)的培养基中温育一夜。第二天，回收细胞，离心，计数并重悬于PCB，2%BSA，其中MgC12被(mM)K2HP04,0.7;KH2P04,0.7;MgS04,1所代替。随后于37。C用1PMindo-IAM加载(charge)细胞(l-2.106/ml)30min。将细胞离心并重悬于无Indo-l的相同缓冲液中20min。随后在0.5mMPCBCaC12禾Q0.5%BSA中漂洗细胞，随后离心。将残留物以10.106细胞/ml的比例重悬于相同的PCB中。由于正在测量钙，将它们稀释5倍在预热至37"C的PCB0.5mM牵丐中。-通过光度测定法测量细胞内钙于激发波长350nm和两个发射波长400nm(测量结合的钙)和480mm(测量游离的钙)上在荧光分光光度计(PTI)中于37。C测量用Indol-AM加载的细胞的荧光。荧光比表明细胞内钙的水平。在用75UM的地高辛测量最大荧光(Fmax),用12mMEGTA和解离常数224nM测量最小荧光(Fmin)后，计算细胞内钙浓度。通过成像测量细胞内钙以上文所述的方式制备甲状旁腺并进行消化。引发细胞(2.105)粘附到玻璃盖玻片上，随后于37°C,5%C02在一些另外的具有1%ITS-1(胰岛素，转铁蛋白，硒,BSA和亚麻酸)的培养基中温育一夜。第二天，将盖玻片在PCB，2%BSA中漂洗两次，其中MgCl2被(mM)K2HP04,0.7;KH2P04,0.7;MgS04,1所代替，随后于37。C用1uMIndo-lAM加载30min。随后漂洗盖玻片并在相同的无Indo-l的缓冲液中温育20min。随后在荧光测量之前在PCB0.5mMCaC12中漂洗细胞。使用与倒置TE300显微镜(NIKON)偶联的Aquacomos(Hamamatsu)成像系统测量荧光。使用放大CCD照相机(C3077-Hamamatsu)检测荧光。使用Indo(224nm)的解离常数并且在测量Fmin和Fmax后，将在400nM和在480nM获得的图像之间的比率(激发360nM)用于计算细胞内鈣的浓度。-本发明化合物的体内评价I-在完整的大鼠上进行PTH测量在禁食16小时后，一些雄性大鼠(Sprague-Dawley，250-300g,CharlesRiverFrance或CERJ)接受待测试的化合物或它们的赋形剂的口服施用。在这种丸剂给药后30分钟或2小时，使用环状刀通过断头术处死动在4"C收集动脉和静脉血并且进行冷离心，接着将血清冷冻在-2CTC。在融化后，通过放射免疫学测试(IRMA试剂盒，大鼠，Immutopics)测量PTH的血清水平(1-34+1-84)。将结果显示在下面的表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>II具有慢性肾衰竭的大鼠通过切除了5/6的总肾质，在雄性大鼠(220-250g，Sprague-Dawley,CERJ)中诱导慢性肾衰竭(CRF)。在麻醉(ImalgeneIOOO)后，将大鼠进行右肾切除和左肾两端的切除，代表大约2/3的器官)。通过用干冰来烧灼切口。为了补偿失去的血液体积，动物接受生理血清的静脉内注射。在手术后2天，为了试验的剩余部分，将大鼠饲以标准饮食(UAR或安全)并任意饮用富含磷酸盐(1.2%)的Volvic水。在供应商处或在实验室进行操作。在肾切除术后两天，对己经禁食了16个小时的动物进行试验。在处死前，将待测试的化合物或它们的赋形剂口服施用30分钟。使用环状刀进行断头术后，在4。C取动脉和静脉血，并将其冷离心。将血清冷冻在-20。C。在融化后，通过放射免疫学测试(IRMA试剂盒，大鼠，Immutopics)测量PTH的血清水平(1-34+1-84)。将在30分钟获得的结果显示在下面的表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>将在2小时获得的结果显示在下面的表中。实施例号剂量(mg/kg)相对于未处理的组，在2小时的XPTH降低<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>权利要求1.一种式(I)的化合物其中Y是氧或硫；R1和R′1是相同的或不同的，并且每个表示芳基基团，杂芳基，或R1和R′1与它们所连接的碳原子一起形成下式的稠环结构其中，A表示单键，亚甲基，二亚甲基，氧，氮或硫，所述硫任选地以亚砜或砜的形式存在，其中R1和R′1的每一个或由其形成的所述稠环结构，任选地由选自组c的至少一个取代基取代，其中所述组c由下列各项组成卤素原子，羟基，羧基，直链和支链的烷基，羟基烷基，卤烷基，烷硫基，链烯基，和炔基；直链和支链的烷氧基；直链和支链的硫代烷基；羟基羰基烷基；烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；-CN；-NO2；任选地以亚砜或砜的形式存在的烷基磺酰基；其中任何烷基成分具有1-6个碳原子，且任何链烯基或炔基成分具有2-6个碳原子，并且其中，当存在超过一个取代基时，那么每个所述取代基是相同的或不同的，R2和R′2，可以是相同的或不同的，每个表示氢原子；直链或支链烷基，其包含1-6个碳原子并且任选地由至少一个卤素、羟基、或包含1-6个碳原子的烷氧基取代；烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，其中每个烷基包含1-6个碳原子；或R2和R′2，与它们所连接的氮原子一起形成包含0，1或2个另外的杂原子并具有5，6或7个环原子的饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选地由至少一个选自上述定义的组′c′的取代基取代，并且其中当存在超过一个取代基时，所述取代基是相同的或不同的，R3表示下式的基团或其中B表示氧原子或硫原子，x是0，1或2，y和y′是相同的或不同的，且每个是0或1，Ar和Ar′是相同的或不同的且每个表示芳基或杂芳基，n和n′是相同的或不同的，且当与其相关的y或y′是0时每个是1，或当所述y或y′是1时等于可以在相关的Ar或Ar′上被取代的位点的数量，包含Nx的稠环是五或六元杂芳环，并且其中R和R′可以是相同的或不同的，每个表示氢原子或选自组a的取代基，其中所述组a由下列各项组成卤素原子；羟基；羧基；醛基；直链和支链的烷基，链烯基，炔基，羟基烷基，羟基链烯基，羟基炔基，卤烷基，卤链烯基，和卤炔基；直链和支链的烷氧基；直链和支链的硫代烷基；芳烷氧基；芳氧基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；羟基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；芳烷氧基羰基烷基；芳氧基羰基烷基；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；酰基；氨基，烷基氨基，芳烷基氨基，芳基氨基，二烷基氨基，二芳烷基氨基，二芳基氨基，酰基氨基，和二酰基氨基；烷氧基羰基氨基，芳烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，和芳基羰基氨基；烷基氨基羰基氧基，芳烷基氨基羰基氧基，和芳基氨基羰基氧基；用氨基取代的烷基，烷基氨基，芳烷基氨基，芳基氨基，二烷基氨基，二芳烷基氨基，二芳基氨基，酰基氨基，三氟甲基羰基氨基，氟烷基羰基氨基，或二酰基氨基；CONH2；烷基-，芳烷基-，和芳基-酰氨基；烷硫基，芳硫基和芳烷硫基及其氧化的亚砜和砜的形式；磺酰基，烷基磺酰基，卤烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳烷基磺酰基；磺胺，烷基磺胺，卤烷基磺胺，二(烷基磺酰基)氨基，芳烷基磺胺，二(芳烷基磺酰基)氨基，芳基磺胺，和二(芳基磺酰基)氨基；和饱和的和不饱和的杂环基，所述杂环基是单环的或二环的，并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，选自组b，其中所述组b由下列各项组成卤素原子；羟基；羧基；醛基；直链和支链的烷基，链烯基，炔基，羟基烷基，羟基链烯基，羟基炔基，卤烷基，卤链烯基，和卤炔基；直链和支链的烷氧基；直链和支链的硫代烷基；烷氧基羰基；羟基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；酰基；氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，和二酰基氨基；由氨基取代的烷基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，或二酰基氨基；CONH2；烷基酰氨基；烷硫基及其氧化的砜和亚砜形式；磺酰基，烷基磺酰基；和磺胺，烷基磺胺，和二(烷基磺酰基)氨基，其中，在组a和b中，任何烷基成分包含1-6个碳原子，且任何链烯基或炔基成分包含2-6个碳原子，并任选地由至少一个卤素原子或羟基取代，并且其中任何芳基成分任选地是杂芳基，及其盐和酯。2.按照权利要求l的化合物，其中Y是氧。3.按照权利要求1或2的化合物，其中R,和R',是相同或不同的，并且每个表示单环芳基，单环杂芳基，或R,和R、与它们所连接的碳原子一起形成下式的稠环结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A如权利要求1中定义，其中R,和R、的每个或由其形成的所述稠环结构，任选地由选自如权利要求1定义的组v的至少一个取代基取代。4.按照权利要求3的化合物，其中R,和R、每个表示苯基，吡啶基，或噻吩基原子团，或R,和R',表示如权利要求1定义的稠环结构，其中R,和R',的每个或由其形成的所述稠环结构任选地如权利要求1定义取代。5.按照权利要求3或4的化合物，其中Ri和R',的每个、或由其形成的所述稠环结构任选地由选自组c':氟和氯原子，羟基，直链和支链的垸基，烷硫基，羟基烷基，和氟烷基；直链和支链的烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基;-CN;烷基羰基；烷基磺酰基的至少一个取代基所取代，并且任何烷基成分具有i-4个碳原子，并且其中当存在超过一个取代基时，那么每个所述取代基是相同的或不同的。6.按照权利要求3或4的化合物，其中R,和R'，的每个或所述由其形成的稠环结构任选地由选自由下列各项组成的组的至少一个取代基所取代氟和氯原子，羟基，包含1-5个碳原子的直链或支链烷氧基，包含1-5个碳原子的直链或支链垸基，三氟甲基和三氟甲氧基，和-CN基，其中，当存在超过一个取代基时，那么所述取代基是相同的或不同的。7.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R,和R、的每个表示任选取代的苯基，吡啶基或噻吩基。8.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R2和R'2与它们所连接的氮原子一起形成包含5，6，或7个环原子的饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个选自权利要求1所定义的组'c'的取代基取代。9.按照权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2和R'2可以是相同或不同的，每个表示甲基或乙基，或与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，或哌啶基，其由至少一个选自由下列各项组成的组的取代基任选地取代氯原子，羟基，三氟甲基，烷氧基，羟基烷基，禾口烷基。10.按照权利要求9的化合物，其中，112和R'2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，其任选地由至少一个选自由下列各项组成的组的取代基所取代三氟甲基和烷基。11.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R2和R'2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基。12.按照权利要求1-9中任一项的化合物，其中112和R'2，与它们所连接的氮原子一起，形成硫代吗啉基。13.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R3表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ar,Ar',n,n'，x,y,y',R,和R'如权利要求1所定义。14.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R3表示噻唑基，并且至少一个y是0。15.按照权利要求14的化合物，其中Ary和Ar'y,的其中之一是选自由下列各项组成的组的芳基或杂芳基苯基，萘基，单环杂芳基和二环杂芳基。16.按照权利要求15的化合物，其中Ary和Ar'y的其中之一选自由下列各项组成的组苯基，萘基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，三唑基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和魅嗪基。17.按照前述权利要求任一项的化合物，其中当y和y'的一个或两个等于l时，在基团AryRn和Ar'y.R'n中的R和R'的每个的不多于2个选自所述取代18.按照权利要求1-13中任一项的化合物，其中R3表示下式的基团:其中B，R和R'如权利要求1所定义。19.按照权利要求18的化合物，其中B是硫原子。20.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R和R'每个选自氢和取代基"':氟原子；氯原子；羟基；羧基；醛；直链和支链的烷基，羟基垸基，和氟垸基；直链和支链的烷氧基；直链和支链的硫代烷基；垸氧基羰基；苯甲基羰基；羟基羰基垸基；烷氧基羰基烷基；三氟甲基；三氟甲氧基;-CN;氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，和二酰基氨基；烷氧基羰基氨基,垸基羰基氨基；烷基氨基羰基氧基；烷基，其被氨基、垸基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、或二酰基氨基取代；CONH2;垸基酰氨基；烷硫基；烷基亚砜；磺酰基，和烷基磺酰基；磺胺，垸基磺胺，和二(烷基磺酰基)氨基；三氟甲基亚砜；三氟甲基磺酰基；三氟甲基磺胺，和二(三氟甲基磺酰基)氨基；烷基羰基垸基；和饱和的单环杂环基，所述杂环基任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，选自如权利要求1所定义的组6。21.按照权利要求20的化合物，其中每个R和R'选自氢和取代基"〃氯原子；羟基；羧基；直链和支链的烷基，羟基垸基；直链和支链的烷氧基;烷氧基羰基；羟基羰基烷基；垸氧基羰基烷基；三氟甲基；三氟甲氧基;-CN基团；氨基，烷基氨基，和二烷基氨基；烷氧基羰基氨基，烷基羰基氨基；垸基氨基羰基氧基；用氨基取代的垸基，烷基氨基，或二烷基氨基；CONH2;烷基羰基垸基；垸硫基；磺酰基和烷基磺酰基；磺胺，烷基磺胺，和二(垸基磺酰基)氨基；三氟甲基亚砜；三氟甲基磺酰基；三氟甲基磺胺，和二(三氟甲基磺酰基)氨基；吡咯烷基，哌啶基哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，选自如权利要求1所定义的组6。光散射样品来确定，样品包括分散在5-8ml植物油(如向日葵油(s皿floweroil))中的100-800mg活性成分而不含任何增溶剂或表面活性剂。压片混合物的干燥失重用卤素水份测定仪(MettlerToledoHR73halogenmoistureanalyzer)在85。C保持20分钟进行测定。结果显示在表1中。使用了不同类型的微晶纤维素(2)。更进一步地，在不同例子中使用了不同类型的乳糖一水合物(3)。表l15a16b17a18a19a20a21a22a组分1奥美沙坦酯40.00a40.00a40.00a40.00a40.00a40.00a40.00340.00b2微晶纤维素(AvicelPH102)104.00104.00104.00104.00104.00104.00_104.00微晶纤维素(AvicelPH112)—__—104.00_3享LII一7K合物(PharmatoseDCL14)230一——一-一乳II一水合物(PharmatoseDCL15)-226.60229.00228.60230.00一230.00230.00Tablettose___230.00一—4LH-11'40.0040.0040.0040.0040.0040.0040.0040.00抗坏血酸(Ascorbicacid)3.40_____无7jc柠檬酸(Anhydrouscitricacid)--1.00-一-—一酒石酸(Tartaricacid)__1.40___6硬脂酸镁6.006.006.006.006.006.006.006.00压制混合物的干燥失重(％)1.861,571.812.081.972.212.052.10平均颗粒大小8pm的活性成分，10。/。颗粒小于1.2nm,10。/。颗粒大于7.2nm，50%颗4立大于16.8pmb平均颗粒大小4iim的活性成分，10。/。颗粒小于0.7nm,10。/。颗粒大于2.6iim,500/o颗粒大于7.3nmLH-111市售低取代的羟丙基纤维素实施例15b-22b(片心的制备)压片混合物(15a-22a)在自动旋转压片混合器(automaticrotarycompressingmixture)中在限定主压力下压制成具有210mg理论重量的圆片心(lb-8b)。压制的片心的硬度和它1-(3,3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-噻唑-2-基]脲及其三盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-噻唑-2-基]脲，3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-脲及其二盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-吡啶-2-基噻唑-2-基)脲,1-(3，3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-吡啶-3-基噻唑-3-基)脲及其1-(3,3-二苯基丙基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基)噻唑-2-基]脲，1-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-(氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-(氟苯基)噻唑-2-基)-l-(2』马啉-4-基乙基)脲，1-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑]-2-基]-1-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其二盐酸盐，N-(4-口-[3-(3,3-二苯基丙基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲基]噻唑-4-基-苯基))甲烷磺胺及其二盐酸盐，3-苯并噻唑-2-基-l-(2-吗啉-4-基乙基)-l-(3-苯基-3-吡啶-4-基丙基)-脲，l-(2-吗啉-4-基乙基)-l-(3-苯基-3-吡啶-4-基丙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)脲，N—(4-(2-[3-(3，3-二苯基丙基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲基]-[4-噻唑-4-基]苯基卜乙酰胺，l-(3，3-二苯基丙基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其二盐酸盐，1陽(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-甲垸磺酰基苯基)噻唑-2-基]-1-(2-吗啉-4-基-乙基)脲及其二盐酸盐，l-(3,3-二苯基丙基)-3-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲及其3-苯并噻唑-2-基-1-(3，3-二苯基丙基)-1-(2-硫代吗啉-4-基乙基)脲，l-(3,3-二苯基丙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)-l-(2-硫代吗啉-4-基乙基)脲，3-苯并噻唑-2-基-l-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-l-(3,3-二苯基丙基)脲,1-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1-(3，3-二苯基丙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)-脲，l-(3,3-二噻吩-2-基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)脲，禾口3-苯并噻唑-2-基-l-(3,3-二噻吩-2-基丙基)-l-(2-吗啉-4-基乙基)脲。22.23.24.25.26.27.按照前述权利要求任一项的化合物在治疗中的应用。28.—种药用组合物，其包含按照权利要求l-26中任一项的化合物。29.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症与无机离子受体和特别是钙受体的异常生理行为相关。30.按照权利要求29的应用，其特征在于所述钙受体在甲状旁腺，甲状腺，骨细胞，肾细胞，肺，脑，脑下垂体，下丘脑，胃肠细胞，胰腺细胞，皮肤细胞，中枢或周围神经系统细胞和平滑肌细胞中表达。31.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗癌症，特别是甲状旁腺癌和消化道癌32.按照权利要求1-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗神经变性疾病。33.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗骨和关节代谢疾病，特别是骨质疏松症，osteopaenia，和变形性骨炎，类风湿性关节炎和骨关节炎。34.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗异常的钙体内稳态。35.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗增生和甲状旁腺瘤。36.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗肠吸收不良。37.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗胆结石和肾结石。38.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗甲状旁腺功能亢进。39.按照权利要求38的应用，其特征在于在肾功能不全的情况下观察到继发性甲状旁腺功能亢进。40.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗在治疗高钙血症的过程中离子化的血清钙水平降低。41.按照权利要求l-26中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗心血管病和更具体地高血压。全文摘要本发明提供式(I)的化合物，其中R₁，R′₁，R₂，R′₂，R₃，Y和G具有如说明书中给出的含义，它们的制备方法，它们用于药物的应用，和包含它们的药物组合物。文档编号C07D417/14GK101238120SQ200680014507公开日2008年8月6日申请日期2006年4月24日优先权日2005年4月29日发明者埃莱娜·雅里,皮埃尔·德普雷,陶埃斯·泰马尔申请人:加拉佩格斯有限公司