专利名称：：异羟肟酸衍生物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及由以下式(1)表示的异羟肟酸衍生物及其制备方法:[式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R,和R2为具有l-10个碳原子的烷基；R3为-(CHV，其中n二0或l;且R4为氢原子或甲基。
背景技术：
：活性氧(reactiveoxygenspecies)是产生皮肤老化的原因。当皮肤暴露到UV光下时，在皮肤上连续地发生光化学反应以产生活性氧。这些活性氧可以损害皮肤细胞或组织。它们破坏了由抗氧化酶和非酶的抗氧化剂组成的抗氧化防护层，由此改变了对氧化状态的氧化剂/抗氧化剂的平衡。这样的氧化应激可以导致生物体成分的破坏，例如脂类过氧化、蛋白质氧化、破坏皮肤组分的蛋白酶的活化、胶原蛋白和弹性蛋白的链断裂及其异常交叉接合、透明质酸的链断裂、黑色素合成的促进作用以及DNA氧化。所述胶原蛋白和弹性蛋白为弹性纤维。另外，这种生物体成分的破坏可以导致各种老化作用，例如皮肤皱纹形成，弹性降低以及皮肤毛孔扩大。尽管对诸如皮肤铍纹形成和皮肤弹性降低的皮肤老化已经有很多研究，但是很少研究皮肤毛孔的。然而，皮肤毛孔扩大的最重要的因素也是氧化应激。根据氧化应激的结构改变是表皮、真皮和皮下的厚度减小。另外，涉及皮肤弹性和可拉伸性的真皮的ECM(细胞外基质)改变了。ECM由两种成分组成。一种是弹性纤维，含量为ECM的约2-4%，另一种是胶原蛋白，含量为ECM的约70-80%。在氧化应激的影响下，胶原蛋白分解使得皮肤内的胶原蛋白减少。当人变老时，皮肤毛孔周围的ECM减少；由此皮肤毛孔扩大。因此，防止皮肤毛孔扩大的最好的溶液是能够抑制氧化应激的溶液，并且降低扩大的皮肤毛孔大小的最好的溶液是能够增加皮肤毛孔周围胶原蛋白的产生的溶液。尽管没有直接涉及皮肤毛孔的扩大，但已经有许多关于抑制氧化应激的抗氧化剂的研究，并且事实上已经开发了许多抗氧化剂，然而，这些抗氧化剂并不全都能够有效地增加胶原蛋白的生物合成或降低皮肤毛孔的大小。同时，维生素C和维生素E是两种通常使用的抗氧化剂。维生素C是水溶性的抗氧化剂，维生素E是脂溶性的抗氧化剂。尽管这些抗氧化剂显示了很强的抗氧化作用，但当暴露到空气中时，由于它们的不稳定性，它们容易变质。因此，它们的应用有许多限制。另一种可能的抗氧化剂为多酚。然而，它也显示了不稳定性。
发明内容在这些情况下，本发明的发明人为了开发显示抗氧化作用而不显示不稳定性的新型化合物，进行了许多研究，该不稳定性是现有的已开发的抗氧化的问题。其结果是，合成了新型的异羟肟酸衍生物。此外，发现了这些异羟肟酸衍生物与迄今所使用的那些维生素(抗氧化剂)具有相同的抗氧化的作用。基于这些发现完成了本发明。因此，本发明的目的是提供新型的异羟肟酸衍生物，该异羟肟酸衍生物具有作为抗氧化剂的消除自由基的能力、生物合成胶原蛋白的能力，还具有抑制由于氧化应激的皮肤毛孔扩大的能力，并提供该异羟肟酸衍生物的制备方法。异羟肟酸作为金属螯合剂已广为人知。从异羟肟酸的结构特征判断，邻近羰基的羟胺的羟基与金属阳离子形成螯合作用。在附加的特征中，羟胺的羟基可以容易地转变为阴离子，以与酚相似的方式使用。利用异羟肟酸的这些结构特征来合成具有消除自由基的能力以及皮肤毛孔收缩作用的新型抗氧化剂。本发明涉及由以下式(1)表示的异羟肟酸衍生物其中，Ri和R2为具有l-10个碳原子的烷基；R3为-(CHV，其中n二0或l;且R4为氢原子或甲基。另外，本发明涉及制备由上述式(1)表示的异羟肟酸衍生物的方法，该方法包括以下步骤(1)将3,4-二垸氧基苯甲酸与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以生成苯甲酰胺化合物；(2)将歩骤1)中形成的苯甲酰胺化合物的甲酯水解，以生成酸；以及(3)将所述酸与盐酸羟胺或N-甲基羟胺盐酸盐(N-methylhydroxylaminehydrochloride)反应，以生成异羟后酸衍生物。特别是，在产生异羟肟酸衍生物的最后步骤中，采用没有保护/脱保护反应的一歩法以提高效率。该异羟肟酸衍生物可以通过下面的方法来制备，该方法包括以下步骤a)通过添加氯甲酸乙酯将3,4-二垸氧基苯甲酸转化成酸酐，并将该酸酐与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以生成苯甲酰胺化合物；b)将步骤a)中形成的苯甲酰胺化合物的甲酯水解，以生成酸；以及c)通过添加氯甲酸乙酯将步骤b)中形成的酸转化为酸酐，并将所述酸酐与盐酸羟胺或N-甲基羟胺盐酸盐反应，以生成异羟肟酸衍生物。通过下面的反应式更为详细地描述本发明的方法。该方法可以通过下面的反应式1来说明[反应式1]0其中，R，和R2为具有1-10个碳原子的烷基；R3为-(CH)n-，其中n二0或l;且R4为氢原子或甲基。首先，通过以1.2的当量比使用氯甲酸乙酯可以将苯甲酸转化为酸酐。此处使用的溶剂可以为吡啶、N-甲基吗啉等。接着该酸酐可以与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，产生苯甲酰胺化合物。此反应中使用的溶剂可以为吡啶、N-甲基吗啉等。另外，在诸如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等的溶剂中，还可以通过以与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯1.2的当量比进一步使用三甲胺来进行该反应。最优选的溶剂为吡啶。另外，该反应优选在10-2(TC的温度下进行。在低于1(TC的温度时，4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯可能保持不反应，并很难从产品中回收，而在高于2(TC的温度下，酸酐会水解，导致产品产率降低。然后，所述形成的苯甲酰胺的甲酯可以水解成酸。接着，使用氯甲酸乙酯可以将所形成的酸转化为酸酐。此处，氯甲酸乙酯与酸的当量比为1.2。此处使用的溶剂可以为吡啶、N-甲基吗啉等。形成的所述酸酐可以与盐酸羟胺或N-甲基羟胺盐酸盐反应产生异羟肟酸化合物。在此反应中使用的溶剂可以为吡啶、N-甲基吗啉等。另外，在诸如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲垸、氯仿等的溶剂中，还可以通过以与盐酸羟胺或N-甲基羟胺盐酸盐1.2的当量比使用三乙胺来进行该反应。最优选的溶剂为吡啶。另外，优选该反应在O-l(TC的温度下进行。在低于O"C的温度下，盐酸羟胺会保持不反应，导致产品的产率降低，而在高于l(TC的温度下，会产生与羟胺的羟基反应的副产物，并且该副产物很难从产品中分开。在所述方法中获得的式(1)的异羟肟酸衍生物可以包括但不限于，1)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二甲氧基苯基]羧酰胺，2)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二乙氧基苯基]羧酰胺，3)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二异丙氧基苯基]羧酰胺，4)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二丙氧基苯基傻酰胺，5)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二丁氧基苯基]羧酰胺，6)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基:i[3,4-二叔丁氧基苯基]羧酰胺，7)[4-((3,4-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，8)[4-((3,4-二乙氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，9)[4-((3，4-二异丙氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，10)[4-((3,4-二丙氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，11)[4-((3,4-二丁氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，12)[4-((3,4-二叔丁氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，13)N-(4-((羟基氨基甲酰基(hydroxycarbamoyl))甲基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，14)N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3,4-二乙氧基苯甲酰胺，15)N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3,4-二异丙氧基苯甲酰胺，16)N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3,4-二丙氧基苯甲酰胺，17)N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3，4-二丁氧基苯甲酰胺，18)N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3，4-二叔丁氧基苯甲酰胺，19)N-(4-(N-羟基-N-甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，20)^(4-(^羟基-1甲羰基)甲基傳基)-3，4-二乙氧基苯甲酰胺，21)>^(4-(1^-羟基-1甲羰基)甲基)苯基)-3，4-二异丙氧基苯甲酰胺，22)>^-(4-(!^羟基->^甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二丙氧基苯甲酰胺，23)!^-(4-^-羟基^-甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二丁氧基苯甲酰胺，24)^(4-(^羟基^-甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二叔丁氧基苯甲酰胺。用所述方法获得的式(1)的异羟肟酸衍生物具有作为抗氧化剂的作用，以除去自由基，并同时促进胶原蛋白的生物合成。另外，它们具有收縮毛孔的作用。因此，本发明提供的式(1)的异羟肟酸衍生物可以加入到药品中或者外用以抑制皮肤毛孔的扩大，以及抗氧化并改善皮肤皱纹。在组合物中，基于组合物的总重量，式(1)的异羟肟酸衍生物的含量为0.0001-20重量％。具体实施例方式通过下面的实施例更详细地描述本发明的制备异羟肟酸衍生物的方法。然而，提供这些实施例的目的仅仅是为了说明的目的，而不应该认为是对本发明范围的限制，这对本领域的技术人员是很显然的。实施例1N-[4-(N-羟基氮基甲酰基)苯萄[3,4-二甲氧基苯基]羧酰胺的制备将20.0g(0.16mol)3，4-二甲氧基苯甲酸溶解在250ml吡啶中，然后在l(TC的冰浴中冷却，在30分钟内逐滴加入23.lg(0.21mol)氯甲酸乙酯。将混合物在室温下搅拌2小时，过滤除去盐，得到酸酐(30.2g，0.15mol)。将24.1g(0.16mol)氨基苯甲酸甲酯溶解在250ml吡啶中，然后在l(TC的冰浴中冷却，在30分钟内逐滴加入在前面步骤中形成的酸酐。将混合物再搅拌2小时。蒸熘出溶剂后，将残留物溶解在300ml乙酸乙酯中。用5%的盐酸和蒸馏水洗漆该乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，用活性炭脱色，然后过滤。将滤液在减压下干燥，得到浅黄色固体(3,4-二甲氧基羰氨基)苯甲酸甲酯(34.7g，产率85%)。接着，将34.7g(3,4-二甲氧基羰氨基)苯甲酸甲酯溶解在500ml甲醇中，向其中加入50ml10%的KOH。搅拌3小时后，用盐酸中和该混合物，过滤，得到酸化合物(3,4-二甲氧基羰氨基)苯甲酸(26.2g，产率80%)。将所形成的(3,4-二甲氧基羰氨基)苯甲酸(24.1g，O.lOmol)溶解在200ml吡啶中，然后在l(TC的冰浴中冷却，在30分钟内逐滴加入22.9g(0.13mol)氯甲酸乙酯。将混合物在室温下搅拌2小时，过滤除去盐，得到酸酐(38.7g，0.12mol)。将6.9g(O.lOmol)盐酸羟胺溶解在100ml吡啶中，然后在l(TC的冰浴中冷却，在30分钟内逐滴加入在前面步骤中形成的酸酐。将混合物再搅拌2小时。蒸馏出溶剂后，将残留物溶解在300ml乙酸乙酯中。用5%的盐酸和蒸馏水洗涤该乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，用活性炭脱色，然后过滤。将滤液在减压下干燥，得到浅黄色固体的最终产品N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二甲氧基苯基]羧酰胺(16.6g，产率65%)。TLC(在乙酸乙酯:己烷=1:l中);Rf=0.511H-NMR(DMSO-d6):5瓜84(s，1H),10.01(s，1H),8,糾(s，〗H)，7,10-7,63(m，7H)，3.80(s，6H).实施例2N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二乙氧基苯基]羧酰胺的制备进行与实施例1描述的相同的步骤，不同的是使用3,4-二乙氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基苯甲酸，得到浅黄色固体的标题化合物(11.9g，产率44%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.531H-NMR(DMSO-d6):SlO,83(s，1H)，10」1(s,1H)，S.87(s，1H),7.1i-7.60(m，7H)，4.20(m,4H),i.27(t，6H,J=5.4Hz).实施例3N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二异丙氧基苯基]羧酰胺的制备进行与实施例1描述的相同的歩骤，不同的是使用3,4-二异丙氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基苯甲酸，得到浅黄色固体的标题化合物(11.2g，产率43%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.50lH-NMR(DMS0-d6):510-82(s，1H)，10.12(s,1H)，8.86(s,1H)，7,10-7,64(m，7H)，3.41(m，2H>,L24(d,12H,J=6,9Hz').实施例4N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二丙氧基苯基]羧酰胺的制备进行与实施例1描述的相同的歩骤，不同的是使用3,4-二丙氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基苯甲酸，得到浅黄色固体的标题化合物(11.4g，产率39%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:4中)；Rf=0.52IH-NMR(DMSO必)S10.82(s，1H),10,13(s，1H),8,86(s，〗H)，7.10-7.63(m,7H),4力2(m,4H)，l.卯(m，4H),1.06(ni，6H).实施例5N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二丁氧基苯基]羧酰胺的制备进行与实施例1描述的相同的步骤，不同的是使用3,4-二丁氧基苯甲酸代替3,4-二甲氧基苯甲酸，得到浅黄色固体的标题化合物(12.5g，产率42%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.551H-NMR(DMSO-d6):S10,80(s,1H),10.13(s，1H)，8.84(s，1H)，7.n-7.63(m,7H)，4.05(m，4H)，l.幼(m，4H)，1.48(ni，4H),0,97(m,6H).实施例6N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二叔丁氧基苯萄羧酰胺的制备进行与实施例1描述的相同的步骤，不同的是使用3，4-二叔丁氧基苯甲酸代替3，4-二甲氧基苯甲酸，得到浅黄色固体的标题化合物(14.3g，产率48%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf=0.531H-NMR(DMSO-必)Si0,83(s，1H)，1H)，8.87(s，1H)，7.11-7,60(m，7H,，1,32(s，24H).实施例7[4-((3,4-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺的制备进行与实施例1描述的相同的步骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐f变盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(12.8g，产率41%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.521H-固R(画SO-d6):S10.84(s,1H)，10,01(s，1H),7.1(K7.63(m，7H)，3.80(s，6H),3,20(s,3H).实施例8[4-((3,4-二乙氧基苯基燥基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺的制备进行与实施例2描述的相同的步骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(11.8g，产率46%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.531H-丽R(羅SO-d6):S10.83(s,1H)，10.1l(s，1H)，7.11-7.60(m,7H)，4.20(m，4H),3,2l(s，3H)，1.27(t，6H，J=5週z),实施例9[4-((3,4-Zl异丙氧基苯基揮基氨基)苯蜀-N-羟基-N-甲基羧酰胺的制备进行与实施例3描述的相同的歩骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(11.9g，产率44%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.501H-N證(腿SO-d6):柳,82(s,1H),10.12(s，1H)，7,10-7,64(m,7H)，3,41(m，2H),121(s，3H)S1,24(d,12H，J=6.9Hz),实施例10[4-((3,4-二丙氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺的制备进行与实施例4描述的相同的歩骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸轻胺，得到浅黄色固体的标题化合物(11.9g，产率44%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.531H墨R(画S0-d6):S亂82(s，iH)，10J3(s，1H),7,〗0-7.63(ni，7H),謹(m,紐)，3.2l(s，3H)，1,90(m，4H),!,06(m，6H),实施例11[4-((3,4-二丁氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺的制备进行与实施例5描述的相同的歩骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(11.9g，产率44%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.54lH-NMR(DMSO-d6〉mO,80(s，1H)，10,13(s，1H),7.11-7.63(m，7H)，4.05(m，4H)，3,2〗(s，3H),，J0(m，4H)，l.销(m，4H)，(X97(叫6H),实施例12[4-((3,4-二叔丁氧基苯基)羰基氨基)苯萄-N-羟基-N-甲基羧酰胺的制备进行与实施例6描述的相同的歩骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(11.9g，产率44%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.531H"NMR(DMSO-d6):5訓3(s，1H)，10.11(s,1H)，7,11-7,60(m,7H)，雄(s，诏)，1,32(s，24H).实施例13N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基彈基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例1描述的相同的步骤，不同的是使用4-氨基苯乙酸甲酯代替氨基苯甲酸甲酯，得到浅黄色固体的标题化合物(10.4g，产率42%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.511H-NMR(DMSO-d6):Sl0.84(s,1H)，lO.Ol(s，1H)，S.84(s，1H),7,歸-7.63(m，7H),3別(s，6H)，3.12(s,2H).实施例14N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3,4-二乙氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例2描述的相同的歩骤，不同的是使用4-氨基苯乙酸甲酯代替氨基苯甲酸甲酯，得到浅黄色固体的标题化合物(10.4g，产率42%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.53lfrNMR(DMSOd6):§10,83(s，1H),lO,lO(s,1H),8,87(s，1H),7.H-7,顯m，7H)，4.20(m，4H)，3.i0(s，2H)，1.27(t，6H，J=5,4Hz).实施例15N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3，4-二异丙氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例3描述的相同的步骤，不同的是使用4-氨基苯乙酸甲酯代替氨基苯甲酸甲酯，得到浅黄色固体的标题化合物U0.4g，产率42%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:4中)；Rf=0.50lH-NMR(DMSO-d6):S10.82(s，叫10.12(s，1H)，8,86(s，1H)，7.10-7.64(m,7H)，3,41(m，2H)，3丄2(s,2H),1.24(d，固，J=6.9Hz).实施例16N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3,4-二丙氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例4描述的相同的歩骤，不同的是使用4-氨基苯乙酸甲酯代替氨基苯甲酸甲酯，得到浅黄色固体的标题化合物(10.4g，产率42%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf=0.521H-NMR(DMSO-d6):510.82(s，1H)，W,i3(s，1H)，8.86(s，1H):7.10-7.63(m，7H)，楼(m，4H)，3,12(s，2H)，4H)，1.06(m,,,实施例17N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3,4-二丁氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例5描述的相同的步骤，不同的是使用4-氨基苯乙酸甲酯代替氨基苯甲酸甲酯，得到浅黄色固体的标题化合物(10.4g，产率42%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.551H-NMH(DMS0"d6):810,幼(s，1H)，10.13(s，1H),8.84(s,1H),7.11-7.63(m，7H)，4.05(ni，邻，3,〗2(s，2H)，L幼(m,4H)，l.顿m，4H)，0.97(m，6H).实施例18N-(4-((羟基氨基甲酰基)甲基)苯基)-3,4-二叔丁氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例6描述的相同的步骤，不同的是使用4-氨基苯乙酸甲酯代替氨基苯甲酸甲酯，得到浅黄色固体的标题化合物(10.4g，产率42%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.531H-NMR(画SCKd6):S10.线s,1H),l(Ul(s，1H)，8.87(s，1H),7,11-7.60(m，7H)，3.13(s，2H),1,32(s，24H).实施例19N-(4-(N-羟基-N-甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例13描述的相同的步骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(12.8g，产率41%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.511H-NMR(DMSO-d6):S10.84(s，1H),i0.01(s,1H)，7J0"7.63(ni，7H),3.80(s,6H),3,24(s，3H),3,12(s，2H),实施例20N-(4-(N-羟基-N-甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二乙氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例14描述的相同的步骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(12.8g，产率41%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf二0.53l國醒(DMSO-舶):敲,.1H)，IO瑪,1H)，7.11-7頭m，7H),4,20(m，4H),3.25(s，3H)，3.10(s，2H)，L27(t，6H,》5.4Hz),实施例21N-(4-(N-羟基-N-甲羰基)甲基傳基)-3，4-二异丙氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例15描述的相同的歩骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(12.8g，产率41%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.501H-NMR(DMSOd6):M0.82(s，1H),10.12(s，1H)，7.10-7.64(m,7H)，3.41(m，2H)，3.24(s，3H),3.12(s，2H),1.24(412H,J=6.9Hz).实施例22N-(4-(N-羟基-N-甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二丙氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例16描述的相同的步骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(12.8g，产率41%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.521H-NMR(DMSO-d6):510.82(s，1H)，10.13(s，1H),7.10-7.63<m,7H),4,02to,4H〗，3.21(s，3H)，3-12(s,2H),l邻(m，4H)，1.06(m，磁),实施例23N-(4-(N-羟基-N-甲羰基)甲基傳基)-3,4-二丁氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例17描述的相同的歩骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(12.8g，产率41%)。TLC(在乙酸乙酯己烷二l:l中)；Rf二0.551H-NMR(應S0-d6):S10.80(s,1H)，10.13(s,1H)，7,11-7,63(m，7H),4,05(m，4H),3,26(s，3H)，3.12(s，2H)，〗.幼(m，4H),1.4g(m，4H),0,97(m，6H).实施例24N-(4-(N-羟基-N-甲羰基)甲基)苯基)-3,4-二叔丁氧基苯甲酰胺的制备进行与实施例18描述的相同的歩骤，不同的是使用N-甲基羟胺盐酸盐代替盐酸羟胺，得到浅黄色固体的标题化合物(12.8g，产率41%)。TLC(在乙酸乙酯己烷=1:l中)；Rf=0.53lH-NMR(謹SO-必):舰83(s,1H)，10.1〗(s，〗H),7.11-7.60(m，7H),3.24(s,3H)，3,13(s，2H),1.32(s,24H).试验例l抗氧化作用的测试本实施例说明了与生育酚和EGCG(EpiGalloCatechinGallate)相比较，实施例1-24所获得的异羟肟酸衍生物的抗氧化作用。将人的角质化(HaCaT)细胞系分成每60mm盘1.0X106，并使用含有青霉素/链霉素的DMEM(FBS10%)培养基在5%(:02在37'C下培养1天，然后用10—"mol。/。的异羟肟酸衍生物处理。用相同浓度的生育酚和EGCG作为阳性对照进行相同的处理。第二天，用4mM的BHP(过氧化氢叔丁基)处理HaCaT细胞，在5%(:02在37。C下培养4小时，得到细胞。经过重复的冷冻/融化歩骤对该细胞进行细胞的溶解。根据分析试剂盒提供的方法进行下列试验。使用CabiochemLipid过氧化反应分析试剂盒(Cat.No.437634)作为本发明的试剂，并使用长链不饱和脂肪酸酯的过氧化产品与该试剂反应形成在586nm下稳定的化合物的原理测试脂质过氧化反应，所述长链不饱和脂肪酸酯的过氧化产品例如丙二酰二醛(MDA)和4-羟基烷烯醛即4-羟基-2(E)-壬烯醛(4-HNE)。结果示于表1中。1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由上述表1可以看出，实施例1-24获得的异羟肟酸衍生物可以作为抗氧化剂。试验例2对胶原蛋白生物合成的作用本实施例说明与生育酚和EGCG相比，实施例l-24获得的异羟肟酸衍生物对胶原蛋白生物合成的作用。将人纤维母细胞以每孔1乂105个细胞在24孔板中发育(seed),然后培养至90%的增长。接着在无血清的DMEM中培养该纤维母细胞24小时，并在无血清培养基中用10—4M的实施例1-24的异羟肟酸衍生物、生育酚和EGCG处理，然后在C02培养箱中孵育24小时。对于每个上清液，用前胶原型(I)ELISA试剂盒测试前胶原产量。结果示于表2中，其中，以未用物质处理的对照组的值为100，用相对值来评价胶原蛋白生物合成。表2物质胶原蛋白生物合成(％)物质胶原蛋白生物合成(％)对照组100实施例12123生育酚113实施例13111EGCG120实施例14121实施例1123实施例15134实施例2131实施例16131实施例3122实施例17123实施例4111实施例18122实施例5121实施例19142实施例6135实施例20123实施例7111实施例21121实施例8112实施例22122实施例9123实施例23123实施例10126实施例24131实施例11121由表2可以看出，实施例1-24获得的异羟肟酸衍生物具有胶原蛋白生物合成促进作用。试验例3对皮肤毛孔的收缩作用本实施例说明与生育酚和EGCG相比，实施例1-24所得到的异羟肟酸衍生物对皮肤毛孔的收縮作用。将实施例1-24的化合物溶解在溶剂(1,3-丁二醇乙醇二7:3)中得到试验样品的1%的溶液。向46只小鼠施用0.5ml试验样品溶液1天，24小时后，将它们的背部进行活组织检查。将分离出的表皮浸渍在0.5%的乙酸中，然后固定在10%的福尔马林中，垂直切成6mM。用苏木精和伊红染色后，用Mechanical目镜测微计测量皮肤毛孔的尺寸。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如表3所示，证明了与生育酚和EGCG相比实施例1-24所得到的异羟肟酸衍生物可有效地收縮皮肤毛孔。本发明的异羟肟酸衍生物可以加入到皮肤护理外用组合物中。此组合物可以配制成但不限于化妆品组合物，例如柔肤水、收縮水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜、眼部精华素、洁肤霜、洁肤泡沫、洁肤水、面膜(pack)、香粉、润肤液(bodylotions)、润肤乳液(bodycreams)、润肤油(bodyoils)、润肤精华素、补充底(make-upbase)、粉底、染发剂、洗发液、护发素和沐浴液；以及药物组合物，例如药膏、凝胶剂、霜剂、片剂和喷剂。如果必要的话，每种制剂还可以含有适合于制备的基质和添加剂，它们的种类和用量在本领域中很容易选择。制剂1营养化妆水(乳液)制备含有实施例1-24得到的所述异羟肟酸衍生物的营养化妆水。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制剂2营养霜制备含有实施例1-24得到的所述异羟肟酸衍生物的营养霜。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制剂3按摩霜制备含有实施例1-24得到的所述异羟肟酸衍生物的按摩霜。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制剂4药膏制备含有实施例1-24得到的所述异羟肟酸衍生物的药膏。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>工业实用性如上所述，本发明的异羟肟酸衍生物显示了抗氧化作用和胶原蛋白生物合成促进作用，以及皮肤毛孔收縮作用。其结果是，本发明的异羟肟酸衍生物可以加入到药品或皮肤护理外用组合物中，用于改善皮肤老化现象的皮肤毛孔扩大。权利要求1、一种异羟肟酸衍生物，该异羟肟酸衍生物由以下式(1)表示[式1]其中，R1和R2为具有1-10个碳原子的烷基；R3为-(CH)n-，其中n＝0或1；且R4为氢原子或甲基。2、根据权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，该异羟肟酸衍生物选自由以下化合物组成的组中1)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二甲氧基苯基]羧酰胺，2)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二乙氧基苯基]羧酰胺，3)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二异丙氧基苯基]羧酰胺，4)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3,4-二丙氧基苯基]羧酰胺，5)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二丁氧基苯基]羧酰胺，6)N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二叔丁氧基苯基]羧酰胺，7)[4-((3,4-二甲氧基苯基燥基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，8)[4-((3,4-二乙氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，9)[4-((3,4-二异丙氧基苯基碟基氨基)苯萄-N-羟基-N-甲基羧酰胺，10)[4-((3,4-二丙氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，11)[4-((3,4-二丁氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，12)[4-((3,4-二叔丁氧基苯基)羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基羧酰胺，13)N-(4-14)N-(4-15)N-(4-16)N-(4-17)N-(4-18)N-(4-19)N-(4-20)N-(4-21)N-(4-22)N-〔4-23)N-〔4-24)N-〔4-(羟基氨基甲酰基)甲基(羟基氨基甲酰基)甲基(羟基氨基甲酰基)甲基(羟基氨基甲酰基)甲基(羟基氨基甲酰基)甲基(羟基氨基甲酰基)甲基N-羟基-N-甲羰基)甲基N-羟基-N-甲羰基)甲基N-羟基-N-甲羰基)甲基N-羟基-N-甲羰基)甲基N-羟基-N-甲羰基)甲基N-羟基-N-甲羰基)甲基蓬蓬遵遵)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，)-3，4-二乙氧基苯甲酰胺，)-3,4-二异丙氧基苯甲酰胺，)-3,4-二丙氧基苯甲酰胺，)-3,4-二丁氧基苯甲酰胺，)-3,4-二叔丁氧基苯甲酰胺，)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，)-3，4-二乙氧基苯甲酰胺，)-3,4-二异丙氧基苯甲酰胺，)-3,4-二丙氧基苯甲酰胺，)-3，4-二丁氧基苯甲酰胺，)-3，4-二叔丁氧基苯甲酰胺<3、一种权利要求1所述的异羟肟酸衍生物的制备方法，该方法包括以下歩骤1)将3,4-二烷氧基苯甲酸与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以生成苯甲酰胺化合物；2)将步骤1)中形成的苯甲酰胺化合物的甲酯水解，以生成酸；以及3)将所述酸与盐酸羟胺或N-甲基羟胺盐酸盐反应，以生成异羟肟酸衍4、一种用于防止皮肤老化的皮肤护理外用组合物，该组合物含有权利要求1所述的异羟肟酸衍生物作为活性成分。5、根据权利要求4所述的组合物，其中该组合物具有抗氧化作用、胶原蛋白生物合成促进作用或者皮肤毛孔收缩作用。6、根据权利要求4或5所述的组合物，其中该组合物为化妆品组合物。全文摘要本发明提供了由式(1)表示的异羟肟酸衍生物，该异羟肟酸衍生物具有抗氧化作用、胶原蛋白生物合成促进作用和皮肤毛孔收缩作用，并提供了该异羟肟酸衍生物的制备方法。另外，本发明提供了用于防止皮肤老化的皮肤护理外用组合物，该组合物含有式(1)表示的异羟肟酸衍生物作为活性成分。文档编号C07C239/18GK101166712SQ200680014385公开日2008年4月23日申请日期2006年3月21日优先权日2005年4月29日发明者卢浩植,张利燮,朴仓满,李玉燮,李贞娥,白兴洙,金德姬申请人:株式会社太平洋