由异羟肟酸制备胺类的方法

专利名称：由异羟肟酸制备胺类的方法
由异羟肟酸制备胺类的方法
胺类是在有机合成中重要的且可多方面应用的中间产物。在现代 有机合成中的重要性仅受限于该化合物类别的可获得性。相应的羧酸 或其衍生物例如作为天然产物比胺类更容易获得，并因此所有用于分 解羧酸衍生物至相应的胺类的方法本身具有很高的意义。由羧酸或羧
酸衍生物制备伯胺的标准方法是霍夫曼(Hofmann)、库尔修斯 (Curtius)、施密特(Schmidt)和洛森(Lossen)分解反应。
在现代有机合成中，化学、区域和立体选择性反应试剂的重要性 爆炸性地增加。如果例如由具有大量官能基团的复杂分子的特定羧酸 基团转化为伯胺，则许多上述方法由于选择性的原因被排除。此外叠 氮化物、叠氮酸、溴或氯具有很高的安全风险。
至今缺少具有通常多于一个立体中心的复杂多官能团分子的情况 下可以应用的将羧酸转化为伯胺的高选择性的解决方案。尽管已知的 反应试剂能够实现所希望的转化，但其它基团同样受到影响。在许多 情况下，由于所必须的激烈条件，即使间隔较远的立体中心也被差向 异构化。另外，转化应当可以在很温和的条件下应用，产物应当易于 分离，并且所使用的反应试剂的次级产物应当能够无需额外的方法技 术步骤而去除。
因此很希望具有能够将羧酸通过重排转化为相应伯胺的方法，其 同时釆用非常温和的反应条件和尽可能简单的精处理，此外可在经济 可行的方法中应用。如同在一些实例中所证实的，已知的反应试剂不 能解决这些问题在霍夫曼-分解的情形下，羧酸胺通过处理与侵蚀 性且毒性的溴或氯和碱金属分解为伯胺，其中大量官能性基团不能承受所使用的卤素的高反应性。在库尔修斯-分解的情形下，使用有毒 的肼或爆炸性叠氮化物，在施密特-分解中使用有毒的叠氮酸，其中 后者在不适当的处理下同样可以引起爆炸。
令人惊奇地发现，任选在碱的条件下，通过异羟將酸与烷基膦酸
酐如环状2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧杂三膦(phosphi,en) 的反应，能够解决所有这些问题。该组合是用于将羧酸转化成相应的 氨基甲酸酯保护的胺类的高选择性方法，其同时以近乎定量的产率观 察到所希望的无差向异构化作用和最大的区域和立体选择性。
由此，本发明涉及用于制备未保护的或经氨基甲酸酯保护的式 (II)和(III)的胺类的高选择性的方法，
R'-NH2 (II) 或 R3-NHCO2R2(III)
其通过在-100 +120℃ 的温度范围下，使式(I)的异羟肟酸
(R1CONHOH) (I)
与
a. )烷基膦酸酐，
b. )醇R2OH和
c. )任选地碱
反应，其中所述异羟肟酸(I)在反应前或者在反应期间(原位)产 生，且
R1是任选地经取代的直链或支化的C1-C12广烷基残基，经取代的 C3-C10-环烷基、烯基、芳基或杂芳基残基，和
R2是烯丙基，芳基，开链、环状或支化的d至d广烷基残基，任 选地经开链、环状或支化的d至dr烷基残基取代的芳氧基、烯丙氧 基或烷氧基残基。
所述异羟將酸可以使用经分离的纯离析物或通过本领域技术人员
已知的用于制备异羟肟酸的方法在反应前或在反应期间(原位)产生。 这可以例如在脱水剂的存在下通过羧酸卣化物与羟氨或羟氨的盐、通 过羧酸酯与羟氨或羟氨的盐、或通过游离羧酸与羟氨或幾氨的盐反应 进行。由于异羟肟酸受限制的商业可行性优选例如通过上述方法之一 产生并随即在所获得的反应混合物中根据本发明进行重排。特别是可 以由羧酸和羟氨通过进一步的等当量的烷基膦酸酐形成异羟將酸并随 即通过同一反应试剂重排。
醇R20H优选釆用其中W为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、2-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、苯基、苄基的那些， 特别是叔-丁基或节基取代基。
所加入的醇的量通常至少基于起始化合物的化学计量，但也可以 是过化学计量，例如以1异羟肟酸1. 2醇的比例。
在优选的根据本发明的实施方式中，环状的膦酸酐是式(IV)的 2， 4， 6-取代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧杂三膦。<formula>see original document page 6</formula>
其中R’彼此独立地是烯丙基、芳基或开链或支化的C1至C12-烷 基残基，特别是C1-C8「烷基残基。
优选式(IV)的膦酸酐，其中R，为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、 正-丁基、2-丁基、异丁基、戊基、己基，特别是乙基、丙基和/或丁 基残基。
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所述重排成未经保护的胺类(II)或经氨基甲酸酯保护的胺类
(III)可以通常于-1oo至+120℃的温度范围下进行，优选温度范围 为-30至+30℃:,其中较低的温度通常与较高的选择性相关联。反应时
间取决于所使用的温度并通常为1至12小时，特别是3至6小时。
所述碱的添加，特别是胺类，通常是不必要的，但在个别情况下 表明是有利的。碱的添加通常以至少基于起始化合物的化学计量进行，
但也可以是过化学计量，例如以l异幾肝酸2碱的比例。
优选使用胺NR33作为碱，其中R3为烯丙基，芳基，开链、环状或 支化的C1-C12烷基残基，任选经开链、环状或支化的C1至C12-烷基 残基取代的芳氧基、烯丙氧基或烷氧基残基，且NR33、中的R3可以是不 同的残基。
R3特别是H、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、2-丁基、 异丁基、戊基、己基、苯基，优选H、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、2-丁基、异丁基或苯基或所述取代基的组合。
所述膦酸酐可以作为熔体或溶于溶剂的液体混合物加入反应介质 中。在此适宜的溶剂是不与膦酸酐产生副反应的那些，其为所有非质 子有机溶剂，例如石油醚、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、五丁烷、 环戊烷、环己烷、氯庚烷、氟辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1,2，2-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙 酸丁酯、二甲基曱酰胺、二乙基曱酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰 胺、二乙醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它
们的混合物，特别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、 二异丙醚、叔-丁基甲基醚、THF、 二噁烷、乙腈或它们的混合物，更
特别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二曱基乙酰胺、叔-丁基甲基醚、THF、 二噪烷、乙腈或它们的混合物，最特别优选THF、 乙酸乙酯或乙酸丁酯。
所加入的膦酸酐基于P当量通常至少是异羟肝酸或用于产生异羟 肟酸的起始化合物的三分之一的化学计量，但也可以是过化学计量， 例如以1羧酸3膦酸酐的比例，优选l羧酸2膦酸酐。
优选如此进行反应，其将相应异幾肟酸于相应的反应温度下预置 于溶剂中。随后通过计量加入作为熔体或溶液的膦酸酐将异羟將酸活 化，加热并分离所希望的胺。任选地，在加热前加热醇并分离所希望 的氨基甲酸酯保护的胺。
在根据本发明的方法的另一个优选的实施方式中，将相应的羧酸 酯与羟氨或羟氨的盐和碱预置于溶剂中，经此预先形成异羟肟酸。之 后通过工艺内控制确保异羟肟酸的生成进行完全，随后如上所述进行 重排。
优选通过水解和简单的相分离进行反应产物的分离，因为膦酸酐 的次级产物一般是良好水溶性的。分别根据待分离的产物的性质在此 还可以需要精萃取。所形成的膦酸肝-次级产物原则上不破坏后续反 应，以致直接使用所获得的反应溶液也带来很好的结果。
所有上述方法方式在同时无副反应和差向异构化作用的情形下表 现出很好的产率(典型地90~100%，特别是>95%)。根据本发明的 反应的选择性在99~100%，特别是>99.5%。
根据本发明的方法应通过随后的实施例说明，而不以此限制本发
明
实施例
实施例1:苯异羟肟酸至叔-丁氧基羰基苯胺的重排
将1 mol苯异羟肟酸和2 mol三乙胺预置于50 ml的乙酸乙酯中 并冷却至0℃ 。在维持反应温度的情形下计量加入于乙酸乙酯(50 % w/w)中的1.2 mol的T3P -溶液(T3P -环状丙烷膦酸酐，Clariant GmbH),随后在该温度下继续搅拌3小时。加入1. 2 mol的叔-丁醇并 将该反应混合物在60℃ 再搅拌1小时。于此时刻，反应-GC显示出 100%的反应。在加热到室温后加入180 ml的水并进行相分离。在溶 剂浓缩去除后，所述产物以97%的产率、HPLC-纯度98﹪ (a/a)留 存。
实施例2:苯异羟肟酸至苯甲氧基羰基苯胺的重排
1 mol的苯异羟將酸和2 mol的三乙胺预置于50 ml的乙酸乙酯 中并冷却至0℃ 。在维持反应温度的情形下计量加入于乙酸乙酯(50 % w/w)中的1.2 mol的T3P -溶液，随后在该温度下继续搅拌3小时。 加入1. 2 mol的爷基醇并将该反应混合物在60℃ 再搅拌1小时。于此 时刻，反应-GC显示出100%的反应。在加热到室温后加入180 ml 的水并进行相分离。在溶剂浓缩去除后，所述产物以96 ﹪的产率、HPLC -纯度97% (a/a)留存。
实施例3:辛基异羟肟酸至苯甲氧基羰基庚胺的重排
1 mol的辛基异羟肝酸和2 mol的三乙胺预置于50 ml的乙酸乙 酯中并冷却至0℃ 。在维持反应温度的情形下计量加入于乙酸乙酯(50 %w/w)中的1. 2 mol的T3P -溶液，随后在该温度下继续搅拌3小时。 加入1. 2 mol的千基醇并将该反应混合物在60℃ 再搅拌1小时。于此时刻，反应-GC显示出100%的反应。在加热到室温后加入180 ml 的水并进行相分离。在溶剂浓缩去除后，所述产物以96 %的产率、HPLC -纯度97% (a/a)留存。
实施例4:辛基异羟肟酸至叔-丁氧基羰基庚胺的重排
1 mol的辛基异羟將酸和2 mol的三乙胺预置于50 ml的乙酸乙 酯中并冷却至0℃。在维持反应温度的情形下计量加入于乙酸乙酯(50 % w/w)中的1. 2 mol的T3P⑧-溶液，随后在该温度下继续搅拌3小时。 加入1. 2 mol的叔-丁醇并将该反应混合物在60℃再搅拌1小时。于 此时刻，反应-GC显示出100%的反应。在加热到室温后加入180 ml 的水并进行相分离。在溶剂浓缩去除后，所述产物以97%的产率、GC -纯度97% (a/a)留存。
权利要求
1.用于制备未保护的或经氨基甲酸酯保护的式(II)和(III)的胺类的方法， R1-NH2(II)或R1-NHCO2R2(III)其通过在-100～+120℃的温度范围下，使式(I)的异羟肟酸 (R1CONHOH)(I)与a.)烷基膦酸酐，b.)醇R2OH和c.)任选地，碱反应，其中所述异羟肟酸(I)在反应前或者在反应期间(原位)产生，且R1是任选地经取代的直链或支化的C1-C12-烷基残基，经取代的C3-C10-环烷基、烯基、芳基或杂芳基残基，和R2是烯丙基，芳基，开链、环状或支化的C1至C12-烷基残基，任选地经开链、环状或支化的C1至C12-烷基残基取代的芳氧基、烯丙氧基或烷氧基残基。
2. 根据权利要求l的方法，其特征在于，所述膦酸酐是式(IV) 的2， 4， 6-取代的1， 3， 5， 2， 4， 6-三氧杂三膦<formula>formula see original document page 2</formula> (IV)其中R，彼此独立地是烯丙基、芳基或开链或支化的d至d广烷基残基。
3. 根据权利要求2的方法，其特征在于，R，是甲基、乙基、正 -丙基、异丙基、正-丁基、2-丁基、异丁基、戊基、己基，特别是乙 基、丙基和/或丁基残基。
4. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，将作为熔 体或溶于溶剂的所述膦酸酐加入反应溶液中。
5. 根据权利要求4的方法，其特征在于，将所述膦酸酐加入非 质子溶剂中。
6. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，在加入膦 酸肝之前将反应溶液加热至反应温度。
7. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，相对于异 羟肟酸(I)，基于P-当量，膦酸酐以三分之一化学计量至过化学计量 使用。
8. 根据至少一项前述权利要求的方法，其特征在于，胺碱NR33 用作为碱，其中W为烯丙基，芳基，开链、环状或支化的d至d广烷 基残基，任选经开链、环状或支化的d至d广烷基残基取代的芳氧基、 烯丙氧基或烷氧基残基，且NR、中的W可以是不同的残基。
全文摘要
用于制备未保护的或经氨基甲酸酯保护的式(II)和(III)的胺类的方法，R¹-NH₂(II)或R¹-NHCO₂R²(III)，其通过在-100～+120℃的温度范围下，使式(I)的异羟肟酸(R¹CONHOH)与a.)烷基膦酸酐，b.)醇R²OH和c.)任选地碱反应，其中所述异羟肟酸(I)在反应前或者在反应期间(原位)产生，且R¹是任选地经取代的直链或支化的C₁-C₁₂-烷基残基，经取代的C₃-C₁₀-环烷基、烯基、芳基或杂芳基残基，和R²是烯丙基、芳基、开链、环状或支化的C₁至C₁₂-烷基残基，任选地经开链、环状或支化的C₁至C₁₂-烷基残基取代的芳氧基、烯丙氧基或烷氧基残基。
文档编号C07C209/56GK101208292SQ200680022716
公开日2008年6月25日 申请日期2006年7月5日 优先权日2005年7月11日
发明者A·莫伊特, C·伯姆 申请人:齐明药化