异羟肟酸类衍生物及其用途的制作方法

专利名称：：异羟肟酸类衍生物及其用途的制作方法异幾肟酸类衍生物及其用途技术领城本发明涉及感染相关的药物领域，更具体地说，是涉及一类新的异羟肟酸类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为抗菌药物的用途。技术背景感染性疾病一直以来就是人类面临的最严重的问题之一，近十几年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，临床上迫切需要研究新的抗菌药物。肽脱甲跌酶(Peptidedeformylase,PDF)细菌引发剂甲硫氨酰tRNA通过甲琉氨酰tRM转甲乾基醃(FMT)的修饰生成甲酰甲碟氨酰tRM，然后在甲酰曱硫氨酰酸(f-met)与新生成的多肽的N-端引入甲耽基，随后经多肽脱甲的阵(PDF或Def)去甲酖化生成N-甲4SL基多肽。由于PDF广泛存在于病原徵生物体内，参与原核生物核糖体介导的蛋白质多肽合成转录过程，在原核生物蛋白质合成与代谢过程中起着重要的调节作用(Mazzel，D.等，EMB0J.13(4)，914-923，1994)，PDF被认为是最具潜力的抗菌药物的新的药物作用靶点，因此PDF抑制剂可有效的用作广^h抗菌剂。文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类放线酰胺菌素[Chen,D.Z.etal.(2000)Biochemistry.39,1256-1262;Apfel,C.M.etal.(2001)AntimicrobAgentsChemother.45(4)1053-1057;Apfel，C.M.etal.(2001)AntimicrobAgentsChe咖ther.45(4)1058—1064.];D.V.Patel，etalW09957097(徵SICOR，INT.US);非肽类[Jayasekera，M.M.K.etal.(2000)ArchBiochemBiophys.381，313—316.];异羟將酸[Apfel，C.etal.(2000)J.Med.Chem.43,2324-2331.〗,[Apfel，C.etal,(2001)J.Med.Chem.44,1847—1852.];肽搭类[Durand，D.J.etal.(1999)ArchBiochemBiophys.367(2)297-302.],其它[Huntington,K.M.etal.(2000)Biochemistry.39(15)4543-4551.]。发明内吝本发明的一个目的是为了克服细菌的耐药问题，研制新型结构的抗菌药物，提供了具有通式I结构的新型异羟肟酸类衍生物及其药学上可接受的盐。4^发明的另一个目的^JI:供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。本发明的再一个目的是提^有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释刑的药用组合物，及其在抗菌方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内^it行具体描述。本发明的通式i化合物具有下述结构式OHO\^ii^/(CH2)n—R2N、X^H入ci)其中，X为C(O)、"CH广、S0或S0!;n为0-3;R,为Ul子，—C,-6絲，-(012)1-厂(:3-7环魏，以及被面素、鞋基、c,-6絲絲取代的"Cn-(CH2),-rCw环g;R2为苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基，以及被C,-6烷基、卤素取代的C,-6烷基、C,-6烷氧基、CN、0H、F、Cl、Br、i、CF3、N(R，)2、NHC0R，、N02、C00R，等基团单取代至三取代的苯基、綦基、芳香杂环、环状)^'其中，R，为H、c,-6沈基、离素取代的c,-6坑基。本发明的化合物中R,为环状烷基时可含有1个或多个不对称碳原子，可存在外消旋和旋光体，所有这些化合物和非对映体均包括在本发明的范围内。优选以下通式i化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为:C(O)、-CH厂、S0或S0,;n为0、1、2;R，为氣、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己就基；被氣、氯、澳取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、&基、异;1基、环戊沈基、环己坑基；-ch厂环己烷、-(12)2-环己烷、"ch广环戊烷、-(cho厂112为笨基、萘基、咪峻、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、嚷峻、吡唑、逸汾、吡咯、哒唤、噢咬、吡*、嘛咬、四氩嚷汾、四氦呋喃、四氢噢喃、马啉、咪嚷、环己沈基、环已烯烷基；以及被象、氣、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、絲、异戊基、甲lt^、乙絲、丙tt、丁絲、异丁絲、甲跣基、乙耽基、丙iUMF取代基所取代的苯基、萘基、咪唑、吡啶、噪唑、异噁唑、呋喃、嚷唑、吡唑、嚷，分、吡咯、哒嚷、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢漆吟、四氢呋喃、四氢塞喃、马淋、沐再优选的本发明通式I化合物如下N-羟基-2-[(4-甲UMHStJJ-(丁基)-絲]-乙跌胺N-幾基-2-[(糾絲)-(丁基)-狄〗-乙1*^N-幾基-2-[(4-甲IUM^耽基)-(丁基)-氨基]-乙耽胺N-幾基-2-[(4-t/fiUMHiy^)-(丁基)-絲]—乙耽胺N-羟基-2-[(4-幾JPMHfe^)-(丁基)-絲]-乙Sfe^N-羟基-2-(2-甲IUMMNU^)-(丁基)乙耽胺N-幾基-2-[(2-氣代糾錄)-(丁基)-狄]-乙驗N-幾基-2-(3，4-二幾基辆酰基)-(丁基)-絲]-乙酰胺N-幾基一2-[(2-iPtnyu-(丁基)-#^]-乙紐N-幾基—2-(2->##*絲)-(丁基)-#^]-乙酰胺N-羟基-2-(对甲苯甲9L基)-(丁基)-氨基]-乙耽胺n-幾基-2—[u-甲jiy^苯甲syi0—(丁基)乙Sb^N-幾基—2-[(4-氣代糾絲)-(丁基)-絲〗—乙瞎N-羟基-2-(4一确絲甲絲)-(丁基)乙瞎N-幾基—2-(2—羟J^甲it^)-(丁基)—^J0—乙,N-幾基-2-[(2-甲fU^苯甲耽基)-(丁基)-絲〗-乙Sb^N-雍基-2-[(3，4-二幾"甲絲)-(丁基)乙餘N-幾基-2-[(2-蓁甲8U^)-(丁基)—^JJ-乙耽胺N-羟基-2-[(2-*#甲统基)-(丁基)-氨基]-乙耽胺N-幾基-2-[(3-苯并咬喃甲iUSO—(丁基)-41^]-乙8^n-幾基-2-[(4-甲j^Mrtt基)-(环戊曱基)-氨基]-乙syfeN-幾基-2-(4-氣代M貌基)_(环戊甲基)-氨基]-乙SUftN-羟基-2-[(4-搏JJpt醜基)-(环戊甲基)-氨基]-乙8*^N-幾基-2-[(4-雍JMPtft基)_(环戊甲基)-氨基]-乙SfeJfen-羟基-2-(2-氯^UMW^)-(环戊甲基)-氨基]-乙iUfeN-幾基-2-[(3，4-二幾4MMhfe基)一(环戊甲基)-氨基]-乙8*^N-幾基-2-[(2~*#^yiJ-(环戊甲基)-狄]-乙瞎N-轻基-2-[(4-确JJ^甲耽基)-(环戊甲基)-氨基]-乙総N-雍基-2-[(2-雍^甲耽基)-(环戊甲基)-氨基]-乙8*^N-轻基-2-[(3,4-二鞋基苯甲乾基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酖胺N-羟基-2-[((3-苯基异噁咬基)甲耽基)-(丁基)一氨基]-乙驗N-鞋基-2-[((3-对氣代苯基异噁^J甲跣基)-(丁基)-M]-乙St^N-雍基-2-[((3-对甲IL^苯基异噁峻基)甲跣基)-(丁基)-氨基]-乙醜胺N-鞋基-2-[((3-苯基异噁l基)甲耽基)-(环戊甲基)-氨基-乙耽胺N-幾基-2-[((3-对氣代苯基异噁峻基)甲耽基)-(环戊甲基)-氨基]-乙,N-轻基-2-[((3-对甲猛苯基异噁錄)甲酰基)-(环戊甲基)-絲]-乙SU^N-幾基-2-[((3-对甲JSJ^基异噁咬基)甲耽基)-(环戊甲基)-氨基]-乙耽胺本发明所ilii式I化合物通过以下步稞合成技术路线1:以(n)和(m)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呔喊、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙醋、甲苯等溶媒中，^性的务降下，于5-"iC下，保温反应10-Wh;经^4Mfc反应制备获得IV，碱性^是指通常使用的有M或无机碱，例如三乙胺、吡啶、碳酸钠、破酸钟、氢氣化钠、甲醇钠和氬钠等.随后IV与耽氯类化合物(VI),在碱性的M下经耽化制备获得V，或者IV与酸类化合物(VI),在DCC的条件下经羧合制备获得V。V通过幾辨酸化反应进行制备具有式(I)化合物，幾肟酸化的反应主要是通过加入氢氧化钾和盐酸鞋胺，在乙醉或甲醉溶液中进行反应制备目标化合物，或者可以采用加入甲醇钠与盐酸羟胺，在乙醇或甲醉溶液中进行反应制备目标化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>技术路线2:以(n)和(IV)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氣甲烷、乙酸乙豳、甲笨等溶媒中，^LSfe性的条件下，于5-"TC下，保温反应10-"h,经跣化反应制备获得VH;VIL^械性的条件下，通itM;基化制备获得V;V通过羟肟酸化M制备具有式(I)化合物。械性M是指通常使用的有M或无机减，例如三乙胺、吡啶、破酸钠、氢氣化钠、甲醉钠和氢钠等。羟肟酸化的反应合成条件与方案l相同。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本发明所迷式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有lt^胺基,絲可与械性物质(如械金属或械土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氩盐)反应，它们包括，但不限于氢氣化纳，氩氧化钟，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有M如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形刑或稀释刑共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射刑等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、M片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶嚢、糖浆剂、襯粒剂、口服溶液剂、注射剂可采用孔itt或淀粉作为所述固体口服制刑的栽体；使用明胶，甲基纤维素、幾丙曱纤维素、聚乙蜂吡唂烷鹏、淀粉浆等作为掩^剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代幾丙甲纤维素、交联聚维S^、微晶纤维素作为崩解刑；使用滑石粉，微份a，硬脂酸甘油敏，赠酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤将活性成分与栽体以^择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶^L合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥顆粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗祐剂制成适当的制剂，本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。本发明的系列化合物实际服用化合物的刑量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包掩故治疗者的身^态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等.本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定:菌种标准肺炎克雷白杆菌CMCC46117、标准金黄色葡萄球菌CMCC26003,购于中国药品生物制品检定所。样品准备精确称重各样品约3.2mg，用少量DMSO溶解后，无菌生理盐水稀释到5ml(浓度为640ug/ml);取lml稀释到浓度为128ng/ml,再用直径0.22mm的微孔滤膜过滤后备用。MIC的測定用肉汤培养基配制好的化合物液进行倍比稀释，使终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25|ig/ml在96孑U^的1孔、12孔分别加入200p1菌液和肉汤培养糾照；4L^从2-ll孔依次由高到低加入不同浓度药液100pl，之后再加入IOOU1的菌液，震荡均匀后置3TC恒温培养箱培养16—18小时，观察没有细菌生长的最小浓度(MIC)。測试结果化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌有较强的抑菌作用，提示本类结构具有抗G+苗与G-菌的抑制作用。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色#(HPLC)，薄层色谢TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后可以采用核磁共振('HNMR/"CNMR)等更进一步确证其结构。将73g正丁胺与200al氣仿混合，挽拌均匀，水浴条件下滴加83.5g的2-澳代乙酸乙酯与lOtol氯仿的混合液，温度控制在0-5X:，随后室温搅拌l小时后，回流1小时，减压浓缩得棕黄色液体.减压蒸馆收集100-110X:/30-32咖Hg的馏分约57.2g,收率72%,实施例2-8参照实施例i的操作，区別在于用不同结构的n化合物替代实施例i的正丁胺，得到下述式IV的化合物实施例1N-丁基1MU晚乙酯的制备实施例2中，以环戊甲胺为n结构，得产物N-环戊甲基甘氨酸乙醋，无色液体，bp:110-120X3/30-32咖Hg，收率71.1%。实施例3中，以丙胺为n结构，得产物N-丙基甘氨酸乙酯，无色液体，bp:90-105TC/30-32amHg，收率67、实施例4中，以戊胺为n结构，得产物N-戊基甘氨酸乙酯，无色液体，bp:100-1151C/30-32mmHg，收率实施例5中，以异丁胺为n结构，得产物N-异丁基甘氨酸乙酯，无色液体，bp:95-115iC/30-32咖Hg，收率64X'实施例6中，以异丙胺为n结构，得产物N-异丙基甘氨酸乙酯，无色液体，bp:87-95TC/30-32咖Hg，收率72X。实施例7中，以环已甲胺为n结构，得产物N-环已甲基甘氨酸乙酯，无色液体，bp:100-115TC/30-32咖Hg,收率63、实施例8中，以2-曱氣基丁胺为n结构，得产物N-2-甲lL基丁基甘氨酸乙港，无色液体，bp:110-125TC/30-32mmHg，收率43、实施例9N-(4-甲基^iUIJ-(丁基)-甘氨酸乙酯的制备取lgN-丁基甘氨酸乙豳(实施例1的产物)溶于30ml乙酸乙酯中，加入1.74gK2C03，室温挽拌下滴加1.5g的对曱笨埃酰氯，TLC指示反应结束。过滤并用乙酸乙酯洗，滤液减压浓缩至干，然后加入水和乙酸乙酯提取分离，然后用盐酸洗，调pH值至2-3，再用〖2C0,水溶液中和，调pH值至8-9.最后加入乙酸乙酯提取。无7Mfc酸镁干燥有机层后减压浓缩得到浅黄色油状物1.lg实施例10-21参屎实施例9的操作，区別在于用不同结构的VI化合物与实施例1的产物经酰化反应,得到下迷式V的化合物VI性状10N-(1MTSfe^)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯浅黄色油状物114-甲mt笨承酰氣N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙醋浅黄色油状物124-氯代笨1*酰氯N-(4-氯代M耽基)-N-(丁基)-甘氨酸乙醋浅黄色油状物134-4UMMt跣氯N-(4-#JJMtSlMt)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯浅黄色油状物144-硝基笨承酰氣N-(4-硝基iptSU^)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯黄色油状物154-鞋基^MI狭氣N-(4-鞋基^MHsyt)(丁基)-甘氨酸乙醋浅黄色油状物164-乙貌4yt笨承酰氯N-(4-乙耽絲糾耽基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯浅黄色油状物17N-(2-甲氣基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯浅黄色油状物182-氯代糾絲氯N-(2-氯代^St^)-N-(丁基)-甘氨酸乙薛浅黄色油状物193，4-二羟基笨承酰氯N-(3，4-二幾J^Mt酖基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯浅黄色油状物20N-(2-Miti)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯浅黄色油状物21N-(2-喹沐埃酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯浅黄色油状物实施例22N-幾基-2-[(4-曱基^t酖基)-(丁基)-氨基]-乙耽胺的制备将0.7g金属钠溶于20ml甲醉中制得甲醇钠。将l.lg的N-(4-甲基JMt跣基)-N-(丁基)-甘氨酸乙赠和lg的盐酸幾胺、20ml甲醇加入到M瓶，攬拌得浅黄色液体，加入上面制备的曱醇祸溶液.搅拌，逐渐析出白色固体。室温搅拌TLC指示M结束.加入盐酸调整PH值至3-4，加入水50ml，乙酸乙酯60nd分层，有机层水洗两次，减压浓缩至千得棕色油状物放置5-6分钟后出现固体.加入乙醇后溶解，室温放置析出固体，过滤干燥，得'白色固体0.45g(II)，'H腿(IlS0-d6),5(ppm):0.7-0.9(m)，3H;1.1-1.3(m),2H;1.3-1.5(m)，2H;2.4(s)，3H;3.0~3.1(t)，2H;3.7(s),2H;7.4-7.7(m),4H;8.9(s)，1H;10.6(s),1H,实施例23-34参照实施例22的採作，区别在于用不同结构的v化合物经羟肟酸化反应制备式I的化合物.<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>上述4^ffc合物的H-NMR的測定结果如下N-幾基-2-[(苯橫酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'H腿(DMS0-(U，5(ppm):0.7-0.9(m)，3H;1.1-1.3(m)，2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0-3.1(m),2H;3.7(s)，2H;7.4-7.8(m),5H;8.9(s)，1H;10.6(s),1H.N-羟基-2-[(4-甲IUMM^錄)_(丁基)-絲]-乙絲，'H離(DMS0-d》，5(ppm):0.7-0.9(迈)，3H;1.1-1.3(m)，2H;1.3—1.5(迈)，2H;3.0—3.1(m)，2H;3.8(s)，2H;3.8(s)，3H;7.4-7.8(迈)，4H;8.8(s)，1H;10.5(s)，1H。N-羟基-2-[(4-氣代苯橫酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，^職(DMSO-(U,5(ppm):0.7-0.9(m),3H;1.1-1.3(迈)，2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0-3.1(m)，2H;3.7(s)，2H;乙酰胺，'HNMR(DMSO-d》，5(卯m):3.0-3.1(m),2H;3.7(s),2H;乙酰胺，'H腿(DMSO-d6)，5(ppm):3.0-3.1(m)，2H;3.7(s)，2H;乙酰胺，'H腿(DMS0-d6)，5(卯迈)3.0-3.1(m)，2H;3.7(s),2H;7.4-7.8(m),4H;8.9(s),1H;10.6(s)，1H。N-幾基-2-[(4-氨基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-0.7-0.9(m)，3H;1.1-1.3(m)，2H;1.3-1.5(m)，2H;7.3，(s),2H;7.4-7.8(m)，4H;8.9(s)，1H;10.6(s),1H。N-幾基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-0.7-0.9(m),3H;1.3(m)，2H;1.3-1.5(m)，2H;7.4-7.8(迈)，4H;8.7(s)，1H;10.7(s)，1H。N-幾基-2-[(4-羟基苯橫耽基)-(丁基)-氨基]-0.7—0.9(m)，3H;1.l—l.3(m)，2H;1.3—1.5(m),2H;7.3-7.7(m)，4H;8.8(s)，1H;9.3(s),1H;10.7(s),1H;。N-羟基-2-[(4-乙酰氨基苯橫酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMS0-d6),5(ppm):0.7-0.9(m)，3H;1.1-1.3(m),2H;1.3-1.5(m),2H;2.8(s)，3H;3.0-3.1(m),2H;3.7(s),2H;7.3-7.7(m),4H;8.8(s),1H;10.2(s),1H;10.7(s),1H。N-幾基-2-[(2-甲氣基苯橫酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMS0-d6),5(pp迈)0.7-0.9(m)，3H;1.2-1.3(m),2H;1.3-1.5(m),2H;3.0-3.2(m),2H;3.6(s),2H;3.7(s)，3H;7.4-7.8(m)，4H;8.8(s)，1H;10.5(s)，1H。N-幾基-2-[(2-氯代苯橫耽基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMSO-dJ，5(ppm):0.7-0.9(迈)，3H;1,1-1.3(m),2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0-3.1(m)，2H;3.7(s)，2H;7.4-7.8(m),4H;8.9(s),1H;10.6(s)，1H.N-幾基-2-[(3,4-二羟基糾酖基)-(丁基)-絲]-乙酰胺，'H腿(DMS0-d6)，5(ppm):0.7-0.9(m)，3H;1.1-1.3(m)，2H;1.3-1.5(迈)，2H;3.0-3.1(m)，2H;3.6(s)，2H;7.2-7.4(m)，3H;8.8(s)，1H;9.2(s)，2H10.6(s),1H。N-羟基-2-[(2-萘橫耽基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，H腿(DMSO-(U，5(ppm):0.8-0.9(m)，3H;1.1-1.3(m),2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0-3.1(迈)，2H;3.7(s)，2H;6.9-7.6(m),7H;8.9(s)，1H;10.6(s)，1H.N-羟基-2-[(2-喹啉橫酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，HNMR(DMS0-d6),5(ppm):0.7-0.9(迈)，3H;1.3(m)，2H;1.3-1.5(m),2H;3.0-3.2(m)，2H;3.6(s),2H;7.0—7.9(迈)，6H;8.8(s),1H;10.5(s)，1H.实施例35N-幾基-2-[(M酖基)-(环戊甲基)-氨基]-乙耽胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>N--N-(环戊甲基)-甘氨酸乙酯的制备取3a2g溶于30ml乙酸乙酯中，加入1.5gK2C03，室温挽拌下滴加2.5g的ipt耽氯，TLC指示反应结束。过滤并用乙酸乙酯洗，滤液减压浓縮至干。然后加入水和乙酸乙酶换:取分离，然后用盐酸洗，调pH值至2-3，再用〖2(]03水溶液中和，调pH值至8-9。最后加入乙酸乙酯提取。无;)C^酸镁干燥有机层后减压浓缩得到浅黄色油状物1.8g。N-羟基-2-[(MifeJO-(环戊甲基)-氨基]-乙酖胺将lg金属钠溶于20ml甲醇中制得甲醇钠。将1.8g的N-(M耽基)-N-(环戊甲基)-甘氨酸乙酯和lg的盐酸羟胺、20ml甲醇加入到^瓶，撹拌得浅黄色液体，加入上面制备的甲醇钠溶液。搅拌，逐渐析出白色固体。室温攬拌TLC指示反应结束.加入盐酸调整PH值至3-4，加入水50ml，乙酸乙酯60ml分层，有机层水洗两次，减压浓缩至干，加入乙醇/水重结晶，室温放置析出固体，过滤干燥，得白色固体0.71g(114),'HNMR(DMSO-(U，5(pp迈):1.2-1.8(m),9H;3.0-3.2(m)，2H;3.7(s)，2H;7.2-7.7(m)，5H;8.8(s)，1H;10.9(s),1H。实施例36-45参照实施例35的搮作，区别在于用不同结构的VI化合物，经酖化、幾厉酸化反应制备式I的化合物实施例VII代号364-甲基M貌氣1^-羟基-2-[(4-甲基^St^)-(环戊甲基)-M]-乙eufe115371<-鞋基-2-[(4-氯代MS^)-(环戊甲基)-#^]-乙8*^116384-确基M酰氣1-幾基-2-[(4-竭^iJMNit^)-(环戊甲基)乙BUfe117394-幾基糾貌氣N-幾基-2-[(4-幾基辆絲)-(环戊甲基)-氨基]-乙Sb^118402-氯代M耽氣N-幾基-2-[(2-氯代MSL基)-(环戊甲基)-絲]-乙SUfe119413，4-二羟基^酰氯卜羟基-2-[(3，4-二羟基^tsy^)-(环戊甲基)-氨基]-乙ifeJfe12042N-幾基-2-[(2-##^St^)-(环戊甲基)-氨基]-乙S^121醜氯N-轻基-2-[(4-辟基苯甲itjO-(环戊甲基)-氨基]-乙Sfe^122442-轻基苯甲酰氣N-羟基-2-[(2-羟基苯甲跌基)-(环戊曱基)-氨基]-乙SU^123453，4-二鞋基苯甲酰氯N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-^]-乙！！^124上述M合物的H-NMR的测定结果如下N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMS0-d6),5(卯m):1.3-1.6(m)，8H;2.1(m)，lH;3.0-3.2(m)，2H;3.7(s)，2H;7.3—7.9(m),4H;8.7(s)，lH;10.6(s),lH.N-羟基-2-[(4-氣代苯磺酖基)-(环戊曱基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMSO-dJ,5(ppm):1.2-1.9(m)，9H;3.0-3.1(m)，2H;3.7(s),2H;7.4-7.8(m)，4H;8.9(s)，1H;10.6(S),1H.N-羟基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，'H腿(DMS0-d6)，5(ppm):1.3-2.2(m)，9H;3.2-3.3(m)，2H;3.5(s)，2H;7.6-8.2(m),4H;8.8(s)，1H;10.7(s)，1H,N-羟基-2-[(4-羟基苯磧酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，'H麵(DMS0-dJ,5(卯m):1.2-2.0(m),州；3.0-3.1(m),2H;3.7(s),2H;6.9—7.7(m)，4H;8.9(s)，1H;9.4(s)，1H;10.9(S),1H;.N-羟基-2-(2-氣代糾絲)-(环戊甲基)-絲]-乙纖，'HNMR(DMS0-dJ,5(ppm):1.3—2.2(迈)，9H;3.1-3.3(迈)，2H;3.6(s)，2H;7.4—7.9(m)，4H;8.8(s),1H;10.6(s),lH。N-幾基-2-[(3，4-二羟基糾絲)-(环戊甲基)-絲]-乙SU&,'HNMR(DMS0-(U,5(ppm):1.2—1.7(m)，8H;1.7—1.9(m)，1H;3.0—3.1(m)，2H;3.6(s)，2H;7.2-7.4(m)，3H;8.9(s),1H;9.2(s)，2H10.7(s)，lH,N-鞋基-2-[(2-*#^sy^)-(环戊甲基)-氨基]-乙醜胺，HNMR(DMS(HU，5(卯m):L3-1.6(m),8H;2.1(m)，lH;3.0-3.2(迈)，2H;3.6(s)，2H;7.1-8.0(m)，6H;8.8(s)，lH;10.6(s)，lH。N-雍基-2-[(4-确絲甲絲)-(环戊甲基)-絲]-乙SUfe，'HNMR(DMSO-dJ，5(ppm):1.1-1.7(m),8H;1.8-1.9(m),1H;3.2-3.5(m),2H;3.7(s),2H;7.9-8.4(迈)，4H;8.7(s)，1H;10.7(s)，1H.N-羟基-2-[(2-羟絲曱絲)-(环戊甲基)-樣]-乙SUfe，'HNMR(DMSO-dJ，5(卯m):1.2-1.8(迈)JH;1.9-2.0(m),lH;3.0-3.3(m),2H;3.5(s),2H;6.9-7.7(m)，4H;8.8(s)，1H;9.4(s)，1H;10.9(s),1H;。N-羟基-2-(3，4-二羟基苯甲酰基)-(环戊曱基)-氨基]-乙耽胺，'HNMR(DMS0-d6),5(ppm):1.2-1.7(m)，8H;1.8-2.0(m)，1H;2.7-3.0(m)，2H;3.4(s)，2H;7.2—7.4(m)，3H;8.8(s),1H;9.2(s)，2H10.6(s),1H。实施例46-49麥照实施例35的操作，区别在于用不同结构的IV化合物，经跣化、羟肟酸化反应制备式I的化合物实施例IVI代号<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>上述^ffc合物的H-NMR的測定结果如下N-鞋基-2-[(苯橫貌基)-(异丁基基)-氦基]-乙酰胺，'HNMR(DMS0-(U，5(卯迈)0.8-0.9(m)，6H;1.2-1.5(m),3H;3.0-3.2(m),2H;3.7(s)，2H;7.2-7.7(m),5H;8.8(s)，lH;10.9(s),lH.N-幾基-2-[(糾絲)-(2-甲IU^丁基)-絲]-乙SUfe,'HNMR(DMSO-dJ,5(ppm):1.1-1.2(迈)，3H;1.5-1.6(m)，2H;3.0-3.1(m)，1H;3.1-3.2(迈)，2H;3.4-3.5(s)紐；3.7(s)，2H;7.2-7.7(m)，5H;8.8(s)，1H;10.9(s)，1H。N—鞋基-2-[(^Ptiy^)-(丙基)一乙StJ^，'HNMR(DMSO-dJ,5(ppni):O.8-1.0(m)，3H;1.4-1.5(m),2H3.0-3.2(迈)，2H;3.7(s)，2H;7.2-7.7(m)，5H;8.8(s),1H;10.9(s)，1H.N-轻基-2-[_(环已甲基)-絲]-乙酰胺，111臓(鹿30-^)，5(ppm):1.4-1.8(m)，llH;3.0-3.2(m)，2H;3.7(s)，2H;7.2-7.7(m),5H;8.8(s)，lH;10.9(s)，lH。实施例50N-幾基-2-[(笨甲9Ut)-(丁基)-M]-乙驗的制备笨甲酰丁肤的制备将2g正丁胺与30ml氯仿混合，搅拌均匀，冰盐浴下滴加4g的苯甲耽氣与2(tad氣仿溶刑，温度控制在0"5匸.室温搅拌1小时，回流搅拌1小时。盐酸洗1次，水洗两次。氯仿层加入无ML酸镁千燥。然后过滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物3g，可JJ^A下一步进行M.N-(笨甲统基)(丁基)-甘氨酸乙SI的制备将lg氬化钠溶于50ml四氢吹喊中，加入3g的苯甲酰丁胺，挽拌出现大量白色固体并有气体放出。^加入3.5g溴乙酸乙酯，固体物逐渐溶解.室温攬拌TLC指示反应结束.过滤，减压浓缩至千后，加乙酸乙醋80ml，水洗两次，有机层干燥后，过滤，减压浓缩至干，得棕色油状物4gN-羟基-2-(苯甲8MU-(丁基)-^JU-乙Sfe^的制备取2g氢氧化钾溶于40ml甲醉中，放热，带全溶后加入lg盐酸雍胺室温攬拌15分钟后过滤'将2g的2b加入到滤液中室温攬拌，TLC指示反应结束。加入盐酸酸化调pH值至5-6加入20ml水，减压浓缩尽曱酵后加入乙酸乙BI提取.有机层减压浓缩至千得黄色油状物，乙醉/水重结晶，过滤，千燥，得0.7g的白色固体(129),'H舰(DMS0-dJ,5(ppm):0.7-0.9(m),3H;1.1-1.3(m),2H;1.3-1.5(m),2H;2.4(s),3H;3.0-3.1(t)，2H;3.7(s)，2H;7.4-7.7(m)，4H;8.9(s),1H;10.6(s)'1H。实施例51-61参照实施例50的操作，区别在于用不同结构的VI化合物，经跣化、^化、羟肟酸化反应制备式I的化洽物<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(丁基)-氨基]-乙1*^534-氯代苯橫酰氯N-羟基-2-[(4-氯代^Pt就基)-(丁基)-氨基]-乙StJ^132544-M苯甲酰氣N-羟基-2-[(4-氨基苯甲)-(丁<^)——乙Sfe^S"133554-祸基苯甲酰氯N-羟基-2-[(4-硝基苯甲狭基)-(丁基)-氨基]-乙SUfe134562-幾基苯甲酰氯N-羟基-2-[(2-幾基苯甲)-(丁基)-氨基]-乙SUfe135572-甲IUM^甲酰氯N-幾基-2-[(2-甲絲苯甲絲)-(丁基)-氨基]-乙SSUfr136583，4-二羟g甲酰氣N-幾基-2-[(3，4-二羟基苯甲酖基)-(丁基)-絲]-乙驗13759N-幾基-2-[(2-萘甲耽基)-(丁基)-絲〗-乙絲138602-会林甲耽氟N-羟基-2-[(2->#*甲綠)-(丁)-"^t^J-乙耽^"139613-苯并呋喃甲酰氦N-羟基-2-[(3-苯并呋喃甲敞基)-(丁基)-M]-乙耽胺140上述R合物的H-NMR的測定结果如下K-羟基-2-[(对甲苯甲统基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMSO-(U,5(ppm):0.7-0.9(m),3H;1.1—1.3(见)，2H;1.3—1.5(m)，2H;2.4(s)，3H;3.0-3.3(m),2H;3.8(s)，2H;7.1-7.8(m)，4H;8.9(s)，1H;10.5(s)，1H.N-羟基-2-[(4-甲IL^苯甲絲)-(丁基)-絲]-乙耽胺，'H離(DMS0-d6)，5(ppm):0.7-0.9(m)，3H;1.3(m),2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0-3.1(m)，2H;3.8(s)，2H;3.8(s)，3H;6.9-7.6(m),4H;8.7(s)，1H;10.6(s)，1H.N-羟基-2-[(4-氦代苯磺跣基)-(丁基)-氛基]-乙酰胺，111職(011130-(16)，5(卯m):0.7-0.9(m)，犯；1.l一l.3(m),2H;1.3—1.5(m)，2H;3.0-3.1(m)，2H;3.7(s)，2H;7.4-7.9(迈)，4H;8.9(s)，1H;10.7(s)，1H.N-羟基-2-[(4-H基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMS0-d6),5(ppm):0.8—0.9(m)，3H;1.O—l.3(m)，2H;1.3-1.5(m)，2H;2.9—3.1(m),2H;3.6(s),2H;7.3，(s)，2H;6.5-7.7(m)，4H;8.9(s),1H;10.8(s)，1H。N-羟基-2-[(4-确基苯甲酰基)—(丁基)-氛基]-乙酰胺，'HNMR(DMSO-山)，5(ppm):0.7-0.9(m)，3H;1.1-1.3(迈)，2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0—3.1(m)，2H;3.9(s)，2H;7.9-8.4(迈)，4H;8.7(s)，1H;10.7(s)，1H。N-鞋基-2-[(2-鞋基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(DMS0-d6),5(ppm)0.8-0.9(m)，3H;1.0-1.3(m)，2H;1.3-1.6(m),2H;3.0-3.1(m)，2H;3.7(s),2H;6.9-7.7(m),4H;8.8(s)，1H;9.4(s)，1H;10.9(s)，1H;。N-幾基-2-[(2-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'H醒(DMSO-dJ，5(ppm):0.7-0.9(迈)，3H;1.2—1.3(迈)，2H;1.3—1.5(m),2H;3.0-3.2(m),2H;3.6(s)，2H;3.7(s),3H;7.4-7.8(m)，4H;8.8(s)，1H;10.5(s),1H,N-幾基-2-[(3,4-二羟^iJf:甲StiJ-(丁基)--乙齢，'HNMR(DMS0—d6),5(ppm):0.7-0.9(m)，3H;1.0-1.4(m),2H;1.5-1.8(m),2H;2.7-3.0(迈)，2H;3.4(s)，2H;7.2—7.4(m),3H;8.8(s)，1H;9.2(s),2H10.6(s),1H。N-羟基-2-[(2-萘曱酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'H腿(DMSO-dJ，5(ppm):0.8—0.9(m)，3H;1.O—l.3(m),2H;1.3—1.5(迈)，2H;2.9-3.1(m),2H;3.5(s)，2H;7.3-8.3(m),7H;8.9(s)，1H;10.6(s)，1H。N-幾基-2-[(2-查琳甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，'H腿(DMSO-cU，5(ppm):0.8-1.0(迈)，3H;1.1-1.3(迈)，2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0-3.2(迈)，2H;3.6(s)，2H;7.4-9.1(m)，6H;8.6(s)，1H;10.5(s)，1H。N-幾基-2-[(3-苯并呋喃甲酖基)-(丁基)乙綠，'HNMR(DMSO-dJ，5(卯m):0.6-0.9(迈)，3H;1.0-1.2(m)，2H;1.3-1.6(m),2H;2.8-3.1(m)，2H;3.3(s),2H;7.1-7.8(m),5H;8.7(s)，1H;11.0(s),1H。实施例62N-幾基-2-((3-对甲基苯基异噁峻基)甲就基)-(丁基)-Jl^]-乙耽胺的制备N-(3-对甲^J^基异嚼峻基)甲絲-N-丁基甘氦酸乙酯的制备取3-对甲基苯基-5-g-异噁唑2g溶于30mL二氦甲烷中，室温加入lg的DCC，搅拌均匀后,加入1.5g的N-丁基甘氨酸乙醸，搅拌3h后，停止反应。加入20mL碳酸钠水溶液洗3次，水洗，有机相用无水疏酸镁干燥.旋蒸去溶刑后，得到黄色油状物1.5gN-幾基-2-[((3-对甲基苯基异噁峻基)甲絲)-(丁基)-氨基]-乙S^的制备将lg金属钠溶于20ml甲酵中制得甲醇钠。将1.5g的N-(3-对甲基苯基异噁峻基)甲酖基-N-丁基甘氨酸乙敏和lg的盐酸羟胺、20ml甲酵加入到反应瓶，搅拌得浅黄色液体，加入上面制备的甲醇钠溶液。搅拌，逐渐析出白色固体。室温搅拌TLC指示反应结束。加入盐酸调整pH值至3-4，加入水50ml，乙酸乙酯60ml分层，有机层水洗两次，减压浓缩至干，加入乙醇/水重结晶，室温放置析出固体，过滤千燥，得白色固体0.4g(I4D。'HNMR(DMSO-(Q,5(ppm):0.8—1.3(m),5H;1.3-1.5(m)，2H;2.3(s),3H;3.0—3.2(m),2H;3.7(s)，2H;7.2(s)，1H;7.3-7.9(迈)，4H;8.5(s),1H;10.6(s)，1H。实施例63-69参照实施例62的操作，区别在于用不同结构的VI化合物，经酖化、羟肝酸化反应制备式I的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>上述^合物的H-NMR的测定结果如下N-幾基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-絲]-乙跣胺，'HNMR(DMS0-d6)，5(ppm):0.8-0.9(迈)，3H;1.1-1.3(迈)，2H;1.3-1.5(m)，2H;3.0-3.2(迈)，2H;3.7(s),2H;7.2(s),1H;7.4-7.8(m)，5H;8.5(s)，1H;10.6(s)，1H。N-幾基-2-((3-对氣代苯基异噁錄)甲絲)-(丁基)-絲]-乙酖胺，'H腿(DMS0-d6)，5(pp迈)0.9-1.0(m),3H;1.2-1.4(迈)，2H;1.5-1.7(m),2H;2.8-3.2(迈)，2H;3.7(s)，2H;6.9(s)，1H;7.3-7.9(m),4H;8.9(s),1H;10.8(s)，1H,N-羟基-2-[((3-对甲緣笨基异噁峻基)甲统基H丁基)-絲]-乙驗，'H腿(DMSO-d6),5(ppm):0.7-0.9(迈)，3H;1.1-1.4(m)，2H;1.5-1.7(m)，2H;3.0-3.2(m)，2H;3.3(s)，3H;3.6(s)，2H;7.1(s),1H;7.4—7.7(m)，4H;8.6(s),1H;10.7(s)，1H。N-雍基-2-[((3-苯基异噁峻基)甲酖基)-(环戊曱基)-絲]-乙酰胺，'HNMR(DMS0-dJ,5(卯迈)1.2-L7(m)，8H;1.7-1.9(m)，1H;2.8-3.2(m),2H;3.7(s),2H;6.9(s)，1H;7.3-7.7(m),5H;8.8(s),1H;10.9(s)，1H。N-幾基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，'HNMR(鹏0-dJ，5(pp迈)1.1-1.6(迈)，8H;1.8-2.0(m)，1H;3.0-3.2(m),2H;3.7(s),2H;7.1(s)，1H;7.4-7.9(m)，4H;8.7(s),1H;10.8(s),1H。N-雍基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，'H蘭(DMSO-dJ，5(ppm):1.1-1.7(m)，8H;1.8—1.9(迈)，1H;2.9-3.3(m)，2H;3.4(s),3H;3.7(s)，2H;7.3(s),1H;7.4-7.9(m)，4H;8.6(s),lH;10.9(s)，lH。N-幾基-2-[((3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，'H腿(DMSOO，5(卯m):1.2-1.7(m),8H;1.8-2.1(m)，1H;2.4(s)，3H;3.1—3.3(m)，2H;3.7(s)，2H;7.1(s)，1H;7.3—7.9(m)，4H;8.6(s)，1H;10.5(s)，1H.实施例70化合物I-2成三乙胺盐取上述1-2产物1.0g,溶于30ml无水乙醇，加热至回流，加入等摩尔三乙胺，保温^45^K降至室温，静置12小时。减压浓缩至析出白色固体，停止浓缩，冷却，过滤，干燥，即得其三乙胺盐，迈.p.170-175"。实施例71化合物1-2成钟盐取上述1-2产物产物lg，溶于约80迈1无水甲醇中，冰浴冷却至iot:,搅拌下滴加25%的氩氧化钟水溶液，调至PHll。减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇/水(1/1,V/V)混合溶液，加热至回流，保温反应10min，趁热过滤，滤液室温静置，析出白色固体，过滤，干燥，即得化合物I-2的钾盐，m.p.>220t:.实施例72片剂制备方法如下处方用量/片12100mg徵晶纤维素20mg淀粉40mg歸100mg聚维酮8fflg羧甲M粉樹10mg賴酸祺qs絲狄qs总计约280mg工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷鹏水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿顆粒于50-60t:烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，刷旨酸镁和微粉i^&与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体^*，用09鹏浅冲压片。实施例73胶囊的制备如下:处方12徵晶纤維素乳糖羧甲基淀粉钠羟丙甲纤維素絲狄額酸嵌滑石粉总计用重/囊100mg20mg60mg6mg5mg■5mgqsqs200mg工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙曱纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿顆粒于50-60iC烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与蒹粒混合均匀，整粒，测定中间体含重，用2号胶囊灌装。实施例74口服溶液剂的制备(每瓶量)12200迈g甘露醇100mg柠檬酸20mg10mg阿斯巴甜10mg尼泊金qs蒸雄水IOO迈I工艺取蒸德水10ml，#^处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解，加入防廣剂后，灌装于瓶中。实施例75:類粒剂，每袋含:12100mg乳糖730mg甘露醉150mg糖精钠5迈g树5mg2%羟丙甲纤维素(水)qs工艺将主药与辅料分别过IOO目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55TC干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。实施例76注射液的制备1250mg裤酸二氣钠10迈g柠樣酸20mg氣化衲90mg注射用水50ml工艺取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氦化钠攬4Ht溶解，加入.lmol/L的盐酸或氳氧化钠调pH值为4.0-7.0,加入0.1%的活性炭吸附20分钟，先用045lim滤膜滤过，再用022lim精滤。按每安剖2毫升灌装，105t:高温灭菌30分钟即得注射液.本发明涉及通式(I)化合物的生物活性测定结果:样品名称MIC(ug/ml)審黄球菌金黄色葡萄球菌肺克克雷伯菌I1+++I2+++I3++I14+±±I15±+土I16一——I19一—I22++I24+++I27+++I32一一—I33++I40一-一I46++I47——一I48+++注体外抑菌试验中，MlCUg/ml)<32为+。权利要求1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐id="icf0001"file="A2006101307590002C1.gif"wi="68"he="25"top="39"left="70"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，X为C(O)、-CH2-、SO或SO2；n为0-3；R1为氢原子，-C1-6烷基，-(CH2)1-3-C3-7环碳烷，以及被卤素、羟基、C1-6烷基氧基取代的-C1-6烷基，-(CH2)1-3-C3-7环碳烷；R2为苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基，以及被C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、OH、F、Cl、Br、I、CF3、N(R’)2、NHCOR’、NO2、COOR’等基团单取代至三取代的苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基。其中，R’为H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基。本发明的化合物中R2为环状烷基时可含有1个或多个不对称碳原子，可存在外消旋和旋光体，所有这些化合物和非对映体均包括在本发明的范围内。2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，优先下列结构，其中，X为C(O)、~CH2-、S0或S02;n为0、1、2;R!为氣、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊*^、环己it^;被氟、氦、溴取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、反基、异戊基、环戊沈基、环己烷基；-CH2-环己烷、-(CH2)2-环己烷、"CH广环戊烷、-(CH2)2-环戊烷；&为苯基、萘基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嚷、嘧啶、吡噢、艰咬、四氩噢汾、四氢呋喃、四氩噢喃、马啉、旅唤、环己沈基、环已烯烷基；以及被氣、氣、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、曱H^、乙IUt、丙IU^、丁IU^、异丁IL^、甲乾基、乙统基、丙ife^等取M所取代的苯基、萘基、咪峻、吡啶、噁唑、异噁唑、呋嘸、*唑、"tfc唑、嘛哈、吡咯、喊嚷、嘧啶、吡唤、艰咬、四氢噢呤、四氩呋喃、四氩漆喃、马啉、味嚷。3.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自N-幾基-2-[(4-甲JUPt跣基)-(丁基)-氨基]-乙瞎n-轻基-2-[(糾絲)一(丁基)乙8UfeN-鞋基-2-[(4-甲fLSJpt敞基)_(丁基)-氛基]-乙跌胺N-鞋基-2-[(4-氯代^tittJO-(丁基)-氨基]-乙B^N-羟基—2-[(4-幾jMMHttJ0-(丁基)-#^]一乙8^n-羟基-2-[(2-甲IUPMHl!feJO-(丁基)-M]-乙瞎N-轻基-2-[(2HJM"UPtBtJO-(丁基)—絲]-乙SUfeN-轻基-2-[(3,4—二幾^gPM^酖基)-(丁基)—JL^]-乙Sfe^n-幾基-2-[(2-iMjmyu-(丁基)-絲]-乙Sb^n-羟基-2-[(2""##j*UIJ—(丁基)-#^〗—乙酰胺n-幾基-2-[(对甲苯甲耽基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺N-幾基-2-(4—甲JMI^甲乾基)-(丁基)-絲]-乙SUfeN-幾基-2—[(4-氯代糾絲)一(丁基)—银]-乙Bfe^N-幾基-2-(4-确J^甲Bfc^)—(丁基)一M]—乙跌胺N-羟基-2—[(2-幾絲甲絲)—(丁基)—絲]-乙SUfeN-轻基-2-(2-甲HJJ^甲絲)-(丁基)-絲]-乙Sfc^N-幾基-2—(3，4一二幾g甲St^)-(丁基)—M]-乙SsUfeN-幾基-2-[(2-萘甲乾基)-(丁基)-氨基]-乙Sb^n-幾基一2-(2-*#甲絲)_(丁基)乙耽胺N-雍基-2-[(3-苯并呋喃甲耽基)-(丁基)-氨基]-乙,n-幾基-2-(4-甲^iJpt统基)-(环戊甲基)-氨基]-乙8*^N-幾基-2-[(4-氣代絲就基)-(环戊甲基)-氨基]-乙B^n-幾基-2-[(4-确4MMtBUt)-(环戊甲基)-絲]-乙絲n-雍基-2-[(4-羟_^#絲)-(环戊甲基)-樣]-乙8^n-幾基-2-[(2-氯代M絲)-(环戊甲基)-絲]-乙醋N-鞋基-2-[(3，4-二羟基辆耽基)-(环戊曱基)-氨基]-乙SsUfen-幾基-2-[(2-##^8^基)-(环戊甲基)-氨基]-乙餘n-雍基-2-[(4-确基苯甲絲)-(环戊曱基)-絲]-乙8^n-幾基-2-[(2-羟基苯甲StJJ-(环戊曱基)-4^]-乙Sfe^N-鞋基-2-[(3，4-二轻基苯甲St基)-(环戊曱基)-氨基]-乙酰胺N-轻基-2-[((3-笨基异噁咬基)甲统基)-(丁基)-氨基]-乙Sst^N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁峻基)甲跣基)-(丁基)-氨基]-乙it^N-羟基-2-[((3-对甲緣苯基异噁峻基)甲酖基)-(丁基)-絲]-乙耽胺N-羟基-2-[((3-苯基异噁峻基)甲酖基)-(环戊甲基)-氨基]-乙SUfeN-羟基-2-[((3-对氣代苯基异噁峻基)曱耽基)-(环戊甲基)-氨基]-乙敞胺n-鞋基-2-[((3-对甲n^苯基异噁^^)甲絲)-(环戊曱基)乙sy^N-轻基-2-[((3-对甲基苯基异噁咬基)甲酖基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酖胺。4.合成权利要求1-3之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤技术路线1:以(n)和(m)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶媒中，在碱性的条件下，于5-901C下，保温反应10-48h;经烷基化反应制备获得IV，械性条件是指通常使用的有;MMl无机碱，例如三乙胺、吡啶、碳酸纳、碳酸钟、氢氣化钠、甲醇钠和氢钠等。随后IV与跣氯类化合物(VI)，在碱性的条件下经耽化制备获得V,或者IV与酸类化合物(VI),在DCC的条件下经羧合制备获得V。V通过幾坊酸化反应进行制备具有式(I)化合物，羟肟酸化的反应主要是通过加入氢氧化钾和盐酸羟胺，在乙醇或甲酵溶液中进行反应制备目标化合物，或者可以采用加入甲醇钠与盐酸羟胺，在乙醇或甲醇溶液中进行反应制备目标化合物。HNRiIIOm:0+x马o、IVVIr,、N'Ri____^0HO、H1-M、V技^J洛线2:以(n)和(IV)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙雜、甲苯等溶媒中，在碱性的条件下，于5-90"C下，保温反应10-48h，经耽化反应制备获得vn;m^碱性的条件下，通iife基化制备获得V;v通过羟將酸化M制备具有式(I)化合物。械性条件是指通常使用的有M或无机碱，例如三乙胺、吡咬、碳酸祸、氣IL^、甲if^和氣钠等。羟肟酸化的反应合成*与技线1相同，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X、Rl、R2的定义同上文所述，5.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备感染药物方面的应用。6.—种药物組合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的栽体或赋形剂.7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所迷的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本发明涉及感染相关的药物领域。具体而言，本发明涉及通式I的结构的新型异羟肟酸类衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。所述衍生物及其组合物具有抗菌性能。其中，各基团定义如说明书所述。文档编号C07C229/00GK101209974SQ200610130759公开日2008年7月2日申请日期2006年12月31日优先权日2006年12月31日发明者代孔恩,巍刘,娜周,孟凡翠,张士俊,徐为人,李祎亮,汤立达,王玉丽,石方牛申请人:天津药物研究院