专利名称：制备异羟肟酸的方法
技术领域：
本发明涉及用相应的羧酸制备异羟肟酸衍生物的改进方法。
已经认识到某些羧酸的异羟肟酸衍生物为基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，这些金属蛋白酶为一组与结缔组织降解和重组有关的蛋白酶(酶)。细胞外基质被MMPs过多降解与许多疾病的发病机理有关，包括风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、骨吸收疾病(例如骨质疏松症)、慢性阻塞性肺病、再狭窄、与中发有关的脑出血、牙周病、异常的血管生成、肿瘤入侵和转移、角膜和胃溃疡、皮肤溃疡、动脉肿瘤疾病和糖尿病并发症。因此MMP抑制被认为是治疗干预这类疾病的一个很好的指标。
将羟胺基团引入羧酸的现代合成方法，特别是MMP抑制剂的制备使用了与从无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸等衍生出的羟铵盐，例如氯化羟铵、硫酸羟铵或磷酸羟铵(参见例如EP0818442A2或WO96/00214涉及这些抑制剂和它们的制备方法，特别提及羟胺基团的引入方法)。然而，这些试剂具有涉及到副反应的缺点，特别是在使用空间位阻或敏感的羧酸时，会降低产物的产率。
为了克服这些缺点，使用氧衍生的羟胺试剂进行反应，这些试剂例如苄基羟铵氯化物、O-四氢吡喃基-羟胺或O-三甲基硅烷基-羟胺。这些O-保护的试剂需要单独制备，并且需要接着脱保护得到自由的羟胺基团。
因此需要提供一种改进的方法，来制备一般的异羟肟酸衍生物和特别是适于用作酶抑制剂的那些异羟肟酸衍生物。本发明解决了这一问题。因此本发明提供了一种从相应的羧酸开始制备异羟肟酸衍生物的方法，其特征在于，在合适的溶剂中羧基与羧酸的羟铵盐反应。相应的羧酸指的是转化为异羟肟酸衍生物的相应的羧酸前体。
意想不到的是发现可以使用有机酸的羟铵盐作为反应物引入羟胺基团。这些反应物在用作有效的试剂从相应的羧酸制备异羟肟酸过程中，特别是当使用的相应羧酸有立体位阻或对碱性条件敏感时是有利的。通常羟铵盐试剂中使用的羧酸与将要反应的相应羧酸不同，特别是如果相应的羧酸与试剂中使用的酸相比难于得到时。
下面的定义适用于整个说明书。“卤素”可以理解为氯、溴、碘；“烷基”意思为直链或支链含有1到8个碳原子的烷基，优选1-6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和叔丁基；“烷氧基”意思为烷基-O-基团，其中一个氢原子被氧原子替代；“芳基”单独或与其它基团一起意思为含有6到10个环原子的单价单环或双环芳香烃基团，例如苯基、1-萘基、2-萘基和其类似物；“环烷基”单独或与其它基团一起意思为含有3到7个碳原子的饱和单环，例如环戊基、环己基或环庚基。
在羧酸羟铵盐中的阴离子是从通式为R-C(O)OH的有机羧酸中得来的，R为有机残基，例如氢、烷基、环烷基或芳基和其类似物，这些残基(除了氢)可以任意被卤素、硝基、羧基及其类似物进一步取代。因此可以使用二羧酸例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸或邻苯二甲酸，优选单羧酸。优选的羧酸盐为乙酸羟铵、丙酸羟铵、苯甲酸羟铵及其类似物。因为这些盐在有机溶剂中的溶解度高，所以比无机酸的盐反应性好。而且羧酸盐为弱碱，由于它与反应混合物中的自由质子反应，所以提供了具有较好反应性能的非质子化反应物，减少了副反应。更优选使用乙酸羟铵。
可以用下述方法制备羟铵羧酸盐，在-10到30℃的温度条件下，在例如甲醇、乙醇或丙醇的醇中，用相应的羧酸处理50％的羟胺水溶液，温度冷却到-10℃以下后，结晶出盐，接着洗涤干燥。另外，DE3601216A1也公开了含有1到4个碳原子的脂肪酸羟铵盐的制备方法，特别是制备乙酸盐和丙酸盐的方法，通过在合适的溶剂中，将硫酸羟铵和碱性脂肪酸盐反应制得。有机酸盐的制备也公开在US2483252和EP01808294中，其中描述了草酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐和甲酸盐。
为了将羟胺基团引入羧酸中，优选将羧基活化，可以在温度为0到80℃，优选10到25℃的条件下，在溶剂中，通过用已知的活化试剂来实现，活化剂如碳化二亚胺类，例如二环己基碳化二亚胺，或异氰化物，例如叔丁基异氰化物，或优选在化学剂量的活性成酯醇存在下的2-吗啉代-乙基异氰化物，活性成酯醇例如N-羟基-琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮，所述的溶剂如醚例如叔丁基甲基醚，四氢呋喃或二噁烷，或烃例如甲苯，或卤代烃例如CH2Cl2、CCl4，优选二氯甲烷，或腈例如CH3CN，或酯例如乙酸甲酯或乙酯，优选乙酸乙酯，或醇例如甲醇或乙醇。
反应进行可以不需要加入碱来中和羟铵盐产生的酸，但在优选的实施例中加入了碱，这样的有机碱可以为胺，优选叔胺，例如三乙基胺或N-甲基吗啉。
可以用通常的方式处理反应化合物，通过提取和使用水和/或缓冲水溶液洗涤有机层来除去反应物。通过色谱和/或结晶进一步纯化得到最后的羟基氨基甲酰基衍生物。该衍生物可以以自由异羟肟酸的形式结晶或以与合适碱形成盐的形式结晶。或者，用已知方法，当异羟肟酸衍生物进一步被碱基团取代，可以形成酸加成盐，或当衍生物被酸取代基取代，可以形成碱加成盐。
在本发明方法的特定实施例中，制备得到1-[3-环戊基-2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]丙酰基]哌啶(I)
本方法包括式II化合物
和羧酸的羟铵盐在上述的合适的溶剂中反应，这意味着式(II)化合物为优选的“相应的羧酸”，其在如前所述的本发明方法的各个实施方案中提到。
化合物(I)为已知的和公开过的，例如在EP684240A1中公开。该化合物具有有价值的药学性质，因此它可以用于治疗和预防(presentation)疾病，例如退化的关节疾病。该化合物可以如EP0684240A1和EP0816341A1所述的方法制备。
根据上述对反应条件的说明，可以从酸制备式(I)化合物，在上下文中，在羟铵盐反应物中使用的羧酸要不同于将要反应的羧酸前体。从具有立体位阻的羧酸制备得到的羟铵盐根据活化将不确定的与羟胺的氧和氮活性中心反应。更优选，使用羟铵乙酸盐，意想不到的提供了最少量的通过羟胺基团桥接的式(II)的二聚物。关于其它反应条件，反应优选在卤取代的烃中，优选CH2Cl2，或腈，优选CH3CN，使用羟铵乙酸盐进行反应。活化酯优选用N-羟基-2-吡啶酮作为醇成分制备。2-吗啉代-乙基异氰化物为优选的活化剂。用水或缓冲水溶液洗涤有机层来处理反应混合物。接着用CH2Cl2/MeOH作洗脱液，通过硅胶层析进一步纯化。或者，可在有机溶剂中例如湿(wet)叔丁基甲基醚或水中结晶得到化合物(I)。优选，特别是当大规模制备化合物(I)时，在浓缩最后的有机层(例如为了结晶)前加入有机酸，特别是乙酸。
通过化合物(II)制备化合物(I)的制备过程中，化合物(II)可以用EP0684240A1或EP0816341A1所述的方法制备。而且化合物(II)可以用下述方法制备a)式(III)化合物
和(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮反应，得到(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基)-2-噁唑烷酮(IV)，b)得到的产品与式(V)化合物反应
其中R1为(C1-C6)烷基或苄基，Hal为氯、溴或碘，得到式(VI)化合物
c)(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮开环得到式(VII)化合物
d)式(VII)化合物和哌啶反应得到式(VIII)化合物
e)这样得到的式(VIII)化合物和式(IX)的卤代乙内酰脲反应
其中R2为氯、溴或碘，在强的成烯醇的碱的存在下，得到式(X)化合物
其中R1为(C1-C6)烷基或苄基，和f)通过脱掉R1基团得到式(II)化合物
如上所述，化合物(II)进一步与羟铵盐反应得到化合物(I)。
在步骤a)中，用环戊基-丙酰氯(III)(Barret等人，美国化学学会期刊1065(1935))对(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(可购得或根据M.Sudharshan，P.G.Hultin，Synlett，171(1997)的方法制备)进行酰化是根据已知的方法，在-80°到22°，优选-45°的温度，在例如醚，优选四氢呋喃(THF)的溶剂中，使用碱，例如NaH，LDA、LiN(TMS)2或烷基锂化合物，优选BuLi进行的。在步骤b)中，可以使用离析形式的(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙烷)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮，为了方便也可以使用其溶液，来形成烷基化的化合物(VI)。使用卤代乙酸酯来实现烷基化，优选使用溴代乙酸叔丁基酯，在碱例如LiN(TMS)2或优选LDA存在下，在上述溶剂优选THF中，在-80°到22°且优选-45°的温度下进行该反应。通过加入烷烃，优选己烷后结晶，或色谱分离，从反应介质中得到的产品(VI)具有高光学纯度(de＞99.9％)。
可以购买得到卤代乙酸酯，或根据已知的方法，通过酯化卤代羧酸衍生物得到。
根据已知的方法，按照步骤c)在例如四氢呋喃的醚溶剂中，使用过氧化氢和LiOH，手性反应物式(VI)化合物分解得到酸(VII)和(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮。或者，当在-10°到22°，优选0°的条件下，当使用在水和醇且优选异丙醇的混合物中的氢氧化钠和过氧化氢时，反应可以定量进行。因此从水相中几乎可以定量结晶出(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮。
在步骤d)中，根据己知的偶合方法哌啶和式(VII)的酸得到酰胺的反应可例如通过酰氯、通过混合酐、通过混合磺酸酐或优选通过活性酯来进行。在该过程中，在化学剂量或催化剂量活性成酯醇存在下，在0-80°、优选22°的温度下，在溶剂中使用除水试剂(water-withdrawing agent)，例如碳化二亚胺，优选在二环己基碳化二亚胺，所述活性成酯醇如N-羟基-琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮，所述的溶剂如酮，例如甲基乙基酮，或醚，例如叔丁基甲基醚，或烃，例如甲苯或卤代烃，例如二氯甲烷，或酯，优选乙酸异丙基酯。
在步骤e)中，用卤代甲基乙内酰脲(IX)烷基化式VIII化合物的条件为温度为-100°到22°，优选-60°，在如醚优选THF的溶剂中，在强碱的存在下进行。使用强的成烯醇钾碱，例如KN(TMS)2或C1-C6烷氧基钾碱，例如叔丁醇钾、KH或KNH2，达到制备式(X)化合物所需的抗选择性要求。用合适的如己烷/乙酸乙酯的溶剂通过硅胶色谱，可以分离非对映体的混合物。
可以通过卤代甲基化1，5，5-三甲基-乙内酰脲得到用于和化合物(VIII)反应的卤代乙内酰脲(IX)。这样在20°到100°，优选约80°的条件下，在乙酸中，1，5，5-三甲基-乙内酰脲可以方便地与卤化氢反应得到。而三甲基-乙内酰脲可以通过已知的方法制备得到(H.Heimgartner等人.，Helv.ChimActa 75，1251(1992))。
步骤f)中，其中R1为直链或支链(C1-C6)烷基，而不是叔丁基或类似的立体位阻烷基的式(X)化合物的酯基团水解得到化合物(II)的反应是在碱或碱土金属氢氧化物例如钡、钙、钠或钾氢氧化物优选氢氧化钾的存在下，在溶剂如醇，例如异丙醇，或水和有机溶剂如醚例如叔丁基甲基醚，或优选THF中，在0-100°，优选30-50°的温度条件下进行。
步骤f)中，为脱掉不容易通过碱分离的叔丁基基团或类似的具有立体位阻的烷基基团如异丙基或仲丁基而得到式(II)化合物的反应是在无机酸如含水磷酸或硫酸，优选盐酸或氢溴酸和有机羧酸，优选乙酸的存在下，在0-100°，优选0-22°的温度条件下进行。该分离也可以用羧酸酯或羧酸和羧酸酯的混合物代替羧酸来进行。合适的羧酸酯是乙酸甲酯、乙酯或异丙酯，优选乙酸乙酯。优选在步骤f)中的分离是在羧酸中用无机酸，优选氢溴酸/乙酸进行的。而且，通过酸进行的分离也可以在其它合适的有机溶剂中进行。二氯甲烷或甲苯就是合适的有机溶剂。
在金属催化剂存在下，在有机溶剂中，使用氢气，实现步骤e)中R1为苄基(Bz)的化合物(X)的脱苄基化，得到化合物(II)，合适的溶剂为C1-C6醇，优选甲醇或乙醇。其中能够使用的金属催化剂可以为铂或钯，它们用载体材料例如氧化铝、硫酸钡或木碳支承。在木炭或硫酸钡上的钯为优选催化剂。温度和压力条件不是严格要求的，可以在较宽的范围进行。优选氢化在室温和1-10巴的条件下进行。
现在通过实施例来进一步描述本发明，这些实施例并不能用来限制权利要求的范围。
实施例在实施例和说明书中使用了下述缩写ee 对映体剩余GC 用于检测所得产品量的气相色谱(在熔融二氧化硅上)hr(s) 小时数MS(ISP，EI) 质谱(ISP阳离子发射；EI电子轰击电离)r.t.室温m.p.熔点所有的温度为摄氏温度。
实施例1乙酸羟铵盐的制备将100g羟胺溶液(50％，在水中)放置在500毫升的烧瓶中，在磁力搅拌下用冰浴(0-5°)冷却。边搅拌，边将93g冰醋酸(glacialic acid)缓慢加入，持续30分钟，冷却。将反应混合物冷却到-20℃，过滤悬浮液。用叔丁基甲基醚洗涤晶体，并在35℃下，在rotavap上进行真空干燥，得到131g(91％)乙酸羟铵盐的白色晶体。m.p.87°。
实施例2在250毫升的圆底烧瓶中，将30g 1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和8.71g N-羟基-吡啶酮溶解在120毫升的二氯甲烷中。在室温下，用10.73g吗啉代乙基异氰化物处理混合物。10-20分钟后，混合物变澄清，继续在室温下搅拌过夜。将上述溶液缓慢加入到9.94g乙酸羟铵和7.2g三乙基胺的180ml二氯甲烷悬浮液中，再搅拌混合物4小时。反应混合物含有97％的产品和3％的起始物质。用95ml水提取混合物。水层用60ml的二氯甲烷提取，合并的有机层用95ml的5％ NaHCO3提取两次(共190ml)，用95ml 2％的硫酸溶液再提取一次。在35-40°下，蒸发有机层。油状残留物用300毫升潮湿的叔丁基甲基醚处理，蒸发到体积为200ml，然后搅拌10小时。过滤出固体，用20ml叔丁基甲基醚洗涤两次，并在室温下进行减压干燥，得到25.6g(82％)的纯1-[3-环戊基-2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]丙酰基]哌啶。MS(EI)436，m.p.120℃。
实施例3a)根据实施例2描述的方法，但是用10g 1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和2.9g N-羟基-吡啶酮和3.66g吗啉代乙基异氰化物反应，接着和2.47g羟铵氯化物和6g三乙基胺反应，得到50％的二聚物，这些二聚物进一步与产品和起始物质反应，最后的反应混合物含有55％的产品、25％的起始物质和18％的二聚物。
b)按照步骤a)所述的类似方法，将1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和羟铵硫酸盐反应，得到相同的反应混合物组成。
c)按照步骤a)所述的类似方法，将1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和羟铵磷酸盐反应，得到相同的反应混合物。
d)根据步骤a)描述的方法，但是用2.5g 1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和0.73g N-羟基-吡啶酮和0.92g吗啉代乙基异氰化物反应，接着和0.94g溶于甲醇(2.25ml)和水(0.3ml)的羟胺(50％在水中)反应，得到含有80％的产品和16％相应氨基酯的混合物(在羟胺的O端反应)。
实施例4用下面的方法制备实施例使用的起始物质a)在-45°下，用1.6M丁基锂的己烷溶液197ml处理53.1g(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮的420ml四氢呋喃溶液，接着加入49.18g环戊基丙酰氯的105ml四氢呋喃溶液，并在-45°下搅拌1小时。在-45°下，用286ml 1.1M二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液处理得到作为中间体(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(戊基甲基)-2-噁唑烷酮，并搅拌1.5小时。接着加入64.38g溴代乙酸叔丁基酯的60ml四氢呋喃溶液。4小时后，在-45°下，加入600ml半饱和的氯化铵溶液，用半饱和的氯化钠溶液洗涤THF相，浓缩THF相并加入己烷进行结晶，得到94.5g(76％)，纯度(de＞99.9％)的叔丁基(R)-4-[(S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-3-环戊基甲基-4-氧代-丁酯，m.p.113-119°。IR(KBr)1768s，1730s和1695s(C＝O)。
b)在0°下，将含有36.7g 35％过氧化氢和8.31g氢氧化钠的78毫升水溶液加入到步骤a)的得到的78.5g噁唑烷酮的550ml异丙醇悬浮液中，并将混合物在22°下搅拌1小时。浓缩溶液，用氢氧化钠溶液将其变为碱性，过滤出(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮沉淀。还存在的(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮用二氯甲烷提取，然后回收得到32.68g(98％)纯的(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮，m.p.86.5-88°。用盐酸将水相调节为pH为3，再用乙酸异丙酯提取。洗涤有机层，蒸发干燥，然后得到油状的47.79g(99％)对映体纯(ee＞99％)的(R)-2-环戊基-甲基-琥珀酸4-叔丁基酯。
IR(膜)2700m，br.(COOH)，1773s和1710s(C＝O)。
c)在0°下，用12.03g哌啶处理步骤b)得到的34.48g酸和5.98g N-羟基-2-吡啶酮的170ml乙酸异丙酯的悬浮液，接着用30.53g二环己基-碳化二亚胺的92ml乙酸异丙基酯溶液处理，在22°下搅拌16小时。得到的悬浮液用82g 10％的乙酸水溶液处理，搅拌混合物4小时，过滤。用碳酸钠和水洗涤有机相，过滤并浓缩，然后从油中结晶得到43.89g(100％)纯的(R)-3-环戊基甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酸叔丁酯(ee＞99％)，m.p.38-40°，IR(膜)1729s和1641s(C＝O)。
d)在-60°下，将步骤c)得到的10.7g酯的50ml四氢呋喃溶液滴加入到8.76g双三甲基硅烷酰胺钾的80ml四氢呋喃溶液中，混合物在-60°下搅拌30分钟。接着在-60°下加入7.76g 3-溴代甲基-1，5，5-三甲基乙内酰脲的40ml四氢呋喃溶液，混合物在-60°下搅拌30分钟。反应混合物用半饱和的氯化钠溶液洗涤，然后用稀盐酸洗涤，干燥、过滤和浓缩，得到15.11g 9∶1的1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和1-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶的混合物，它们不需要纯化，直接在下一步使用。也可以用硅胶色谱进行分离，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱液。
e)在0°下，用15ml的33％的溴化氢乙酸溶液处理从步骤d)得到的15.11g 9∶1混合物的15ml乙酸溶液，并在0°下搅拌4小时。用二氯甲烷稀释溶液，用水洗涤，干燥有机层，然后过滤并蒸发。从26ml叔丁基甲基醚和26ml己烷中结晶得到残留物，得到6.90g(70％)非对映异构体纯(de＞98％)的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶，m.p.111-114°，IR(KBr)1770m和1715s(C=O)。
权利要求
1.从相应的羧酸制备异羟肟酸衍生物的方法，其特征在于在合适的溶剂中，羧基基团和羧酸的羟铵盐反应。
2.权利要求1的方法，其特征在于羟铵盐为羟铵乙酸盐、羟铵丙酸盐或羟铵苯甲酸盐。
3.权利要求2的方法，其特征在于羟铵盐为羟铵乙酸盐。
4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于加入碱。
5.权利要求4的方法，其特征在于碱为三乙胺。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中溶剂为卤代烃。
7.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于相应的羧酸为1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4，-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶。
8.羧酸的羟铵盐在从相应的羧酸制备异羟肟酸衍生物方面的应用。
9.本发明基本如上所述，特别涉及新的方法和用途。
全文摘要
本发明提供了使用羧酸羟铵盐作为反应物制备羧酸的异羟肟酸衍生物的改进方法。
文档编号C07D233/72GK1274721SQ00108308
公开日2000年11月29日 申请日期2000年5月11日 优先权日1999年5月11日
发明者弗洛里安·斯特布勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司