专利名称：抗炎异羟肟酸和n-羟基脲的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的异羟肟酸和N-羟基脲衍生物及其应用。本发明的化合物能够抑制脂肪氧合酶的作用，并可用于治疗炎性疾病或一般病理状态，如哺乳动物包括人的过敏性疾病或心血管疾病。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物，生产这些化合物的方法及使用这些化合物和组合物治疗上面提到的疾病或病理状态的方法。
已知花生四烯酸是几类内源性代谢产物，如包括前列环素的前列腺素、凝血黄素和白三烯(leukotrienes)的生物学前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶的作用由膜磷脂释放酯化的花生四烯酸和相关的不饱和脂肪酸。然后游离脂肪酸被环加氧酶代谢生成前列腺素和凝血黄素，或被脂肪氧合酶代谢生成可进一步转化成白三烯的氢过氧脂肪酸。白三烯与炎性疾病包括风湿性关节炎、痛风、哮喘、局部缺血再灌注损伤、牛皮癣及肠炎的病理生理学有关。任何抑制脂肪氧合酶的药物均可望提供一种对急性和慢性炎症有效的新疗法。
最近，有几篇综述文章涉及脂肪氧合酶抑制剂，如参见Masamune and L.S.Melvin，Sr.，Annual Reports in Medicinal Chemistry，24，71-80(Academic Press，1989)and B.J.Fitzsimmons and J.Rokach，Leukotrienes and Lipoxygenases，427-502(Elsevier，1989)。
此外，欧洲专利EP279，263A2、EP196，184A2，日本专利JP63502179和美国专利US4，822，809中也公开了脂肪氧合酶抑制剂。
本发明人进行了制备能抑制脂肪氧合酶活性之化合物的工作，经广泛研究后，已成功地合成了如本文详细公开的一系列化合物。
本发明提供了有下列通式之新的异羟肟酸和N-羟基脲衍生物的制备和应用
其中R1是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基或-NR2R3;
R2和R3各自单独是氢、C1-C4烷基、羟基、芳基或被取代的芳基，其中一个或多个取代基选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12羟基取代的烷基、C1-C12烷氧羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨基羰基、C1-C12二烷氨基羰基和C1-C12烷基磺酰的基团，而且条件是R2和R3不都是羟基;
R4是氢、医药上可接受的阳离子、芳酰基或C1-C12烷酰基;
X是化学键、氧、硫或NR5;
R5是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C1-C6烷酰基、芳基、芳基烷基或芳酰基m是0或1;
n是1至3;
A是C1-C6亚烷基(alkylene)、C2-C6亚烯基或C2-C12亚烷基(alkylidene)。
每个Y单独是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12芳基烷氧羰基、C1-C12氨基羰基、C1-C12烷氨基羰基、C1-C12二烷氨基羰基、C1-C12芳烷基氨基、C1-C12芳烷基氨基羰基、烷氧基烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C1-C12芳基烷基、C2-C12芳基链烯基、C1-C12芳基烷氧基或C1-C12芳基硫代烷氧基，其中所说的芳基、芳氧基、芳酰基、芳烷基、芳基链烯基、芳基烷氧基和芳基硫代烷氧基可被选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基和C1-C12烷氧基的一个或多个取代基任意取代;且Z是氧或硫。
取代基Y和连接基团A可以连接在各环的适当位置上。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指任何被取代或未被取代的碳环和杂环芳香基团，如苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和嘧啶基。取代基可以是卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基、C1-C12卤素取代的烷基、C1-C12烷氧羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨基羰基、C1-C12卤素取代的烷氧基、C1-C12二烷氨基羰基和C1-C12烷基磺酰。
本文所用的术语“环烷基”是指有3至8个碳原子的成环基团，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷基”是指任何直链或分支链烷基。
本文所用的术语“芳酰基”是指苯甲酰基、萘酰基和它们被羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、烷氧基、羟基取代的烷基和卤素取代的烷基所取代的衍生物。
本文所用的术语“医药上可接受的阳离子”是指无毒的离子，包括碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙和镁离子，以及基于铵和胺的有机阳离子。
某些式Ⅰ的化合物可形成酸加成盐。医药上可接受的酸加成盐是那些由可形成无毒酸加成盐的酸形成的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和甲酸盐。
本发明包括用于治疗哺乳动物炎性疾病、过敏性疾病和心血管疾病的药物组合物，该组合物包含医药上可接受的载体或稀释剂及式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物之医药上可接受的盐。
本发明还包括抑制哺乳动物脂肪氧化酶活性的医药组合物，该组合物包含医药上可接受的载体及式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物之医药上可接受的盐。
本发明进一步包括合成式Ⅰ化合物的方法。
本发明更进一步包括用该新的化合物和组合物治疗与脂肪氧合酶活性有关之病理状态或疾病如炎性病理状态和疾病的方法。
可用多种合成方法制备式Ⅰ的化合物。下列式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中，Q是
且X、Y、m和n定义同前。虽然在下述的反应流程和1和2中R1分别是甲基和NH2，且Z是氧，但也可用相似方法制备其中R1和Z有如上定义的式Ⅰ化合物。
在一具体方案中，可按下列流程1所示的反应步骤制备式Ⅳ的化合物，流程1
在步骤1中，用本领域已知的标准方法制备二乙酰化合物(Ⅲ)。例如，在有适当的碱的惰性反应溶剂中使羟胺(Ⅱ)与乙酰氯或乙酐反应。优选的碱是三乙胺和吡啶。适当的惰性反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯和甲苯。反应通常在0℃至室温进行30分钟至数小时。用常规方法，如重结晶和层析法分离和纯化产物。
步骤2包括用适当的碱选择性水解二乙酰化合物(Ⅲ)。本发明中使用的适当的碱包括氨、氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，最好是在甲醇、乙醇、异丙醇或水溶剂中，但也可使用二元溶剂系统如醇-水、四氢呋喃-水及类似溶剂。反应温度一般在-10℃至室温范围内，且反应通常进行几分钟至几小时。可用常规方法分离有式Ⅳ所示结构的产物，且可用重结晶或层析法等常规方法纯化之。
在另一具体方案中，按下示反应流程2制备式Ⅴ的化合物，流程2
该步骤中，用加在惰性反应溶剂中的异氰酸三甲甲硅烷基酯处理羟胺(Ⅱ)，反应温度通常为室温至回流温度。不与反应物和/或产物反应的适当溶剂包括四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷和苯等。另一种可代用的方法是在惰性反应溶剂如苯或甲苯中用气体氯化氢处理羟胺(Ⅱ)，然后再用光气处理，反应温度通常在室温至溶剂的沸点温度之间。不须分离中间体氨甲酰氯而直接(如在原位)与液氨反应。可用常规方法分离由此得到的有式Ⅴ所示结构的产物，并用重结晶和层析等常规手段纯化之。
可采用常规合成方法从易于得到的羰基化合物如酮或醛，或醇或卤素化合物很容易地制备上述羟胺(Ⅱ)。例如，将适当的羰基化合物转化成相应的肟，然后用适当的还原剂还原成所需的羟胺(Ⅱ)(如参见R.F.Borch，et al.，J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971))。优选的还原剂包括氰基氢硼化钠和甲硼烷络合物，如硼-吡啶、硼-三乙胺和硼-二甲基硫化物。也可使用加在三氟乙酸中的三乙基硅烷。
另外，可在Mitsunobu型反应条件下用N，O-双(叔丁氧基-羰基)羟胺处理相应的醇，然后用酸催化水解N，O-被保护的中间产物(参见JP1045344)，以制备羟胺(Ⅱ)。还值得注意的是，可使用N，O-二乙酰基羟胺制备N，O-二乙酰基化合物(Ⅲ)，来代替N，O-双(叔丁氧基-羰基)羟胺，由此提供制备式Ⅳ产物的方便途径。
也可由适当的卤化物与O-被保护的羟胺反应，然后去掉保护基以制备上述式Ⅱ的羟胺(参见W.P.Jackson，et al.，J.Med.Chem.，31，499(1988))。优选的O-被保护的羟胺包括O-四氢吡喃基羟胺、O-三甲硅烷基羟胺和O-苯甲基羟胺。
可用常规方法分离以上述方法制得的式Ⅱ的羟胺，并用常规方法如重结晶和层析法纯化之。
可使所说的化合物与化学计算量的相应无机和有机酸在含水溶液或适当有机溶剂中接触，而很容易地制得本发明化合物的医药上可接受的盐。然后可用沉淀法或经蒸发溶剂得到这些盐。
本发明的化合物可抑制脂肪氧合酶的活性。这种抑制作用已借助大鼠腹腔居留细胞，通过检测所说的化合物对花生四烯酸代谢过程之影响的实验而证实。
该实验中，就其对脂肪氧合酶的抑制作用来说，某些化合物表现出在0.1至30M范围内的低IC50值。这里所说的IC50值是指对脂肪氧合酶产生50%抑制所需要的被试化合物的浓度。
基于本发明化合物抑制脂肪氧合酶的能力，使其能够用于控制哺乳动物体内由花生四烯酸之内源性代谢产物所诱发的病症。因此这些化合物在防止和治疗以花生四烯酸代谢产物积聚为致病因素的症状和病理状态上是有价值的。这些疾病包括过敏性支气管哮喘、皮肤病、风湿性关节炎、骨关节炎和血栓形成。
据此，由于式Ⅰ化合物及其医药上可接受的盐能很好地抑制脂肪氧合酶，所以特别适用于治疗或缓解人体的炎性疾病、变态反应及心血管疾病。
为了治疗上述各种病症，可给病人单独使用式Ⅰ化合物和其医药上可接受的盐，或更可取的是使用按常规制药实践加入医药上可接受的载体或稀释剂制成的医药组合物。可按各种常规给药途径如口服、胃肠道外及吸入给药。当口服时，化合物的剂量范围一般是每天每公斤被治疗病人体重约0.1至20mg，较好是约0.1至1.0mg，可一次或分次服用。如想经胃肠道外途径给药，有效剂量一般是每天每公斤被治疗病人体重约0.1至1.0mg。有些情况下，给药剂量可超出这些限度，因为确切剂量须根据病人的年龄、体重和反应，以及病症的严重程度和所使用的特定化合物的效力而定。
为口服给药，可将式Ⅰ化合物及其医药上可接受的盐制成片剂、粉剂、锭剂、糖浆或胶囊，或作为水溶液或悬液剂给药。在作为口服片剂时，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。另外，通常加入润滑剂，如硬脂酸镁。在制造胶囊时，使用的稀释剂可以是乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服液体悬浮剂时，可将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。必要时可加入某些甜味剂和香味剂。为了肌肉内、腹腔内、皮下和皮内用药，通常是制成活性成分的无菌可注射溶液，并应适当地调整和缓冲溶液的pH。对于静脉内用药，应控制溶质的总浓度以使制剂保持等渗。
下述实施例旨在进一步阐述本发明。但应明确的是，本发明不只限于这些具体实施例。除非另外指出，对全氘化二甲基亚砜于270MHz测定质子核磁共振谱(NMR)，并以四甲基硅烷之低磁场的百万分比(ppm)表示峰位置。峰的形状表示如下S，单峰;d，双峰;t，三重峰;p，四重峰;quint，五重峰;m，多峰;br，宽峰。
实施例1N-(羟基)-N-(1，2-二氢化茚-1-基)脲将2，3-二氢-1-茚酮(4.00g，30.3mmol)和盐酸羟胺(5.26g，75.7mmol)溶解于甲醇(40ml)和吡啶(10ml)的混合物中，并于室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，用1N HCl(100ml)稀释所得残留物并用二氯甲烷提取三次。在MgSO4上干燥有机层并真空浓缩，得到4.13g所需的白色针状2，3-二氢-1-茚酮肟(产率93%)。
将上述步骤制备的肟(4.08g，27.7mmol)溶解在乙酸(50ml)中，经1小时分次加入氰基氢硼化钠(9.40g，63mmol)。反应完成后，将反应混合物小心倾入冰冷的pH已调到9的Na2CO3水溶液中。用二氯甲烷提取该混合物，在MgSO4上方干燥并真空浓缩得到3.6g褐色粉末状的2，3-二氢-1-茚酮羟胺(产率87%)。
在四氢呋喃中将上述步骤制备的羟胺(1.26g，8.4mmol)与异氰酸三甲基甲硅烷酯(1.65g，16.8mmol)搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物并由乙酸乙酯中重结晶，得到0.78g白色细粉末状产物(产率48%)。
m.p.158.7-159.4℃IR(KBr)3465，3190，1667，1654，1573，759，741cm-1NMR(CDCl3)δ7.34-7.21(m，4H)，5.92(dd，J＝5.8and8.1Hz，1H)，5.3(br.，s，2H)，5.16(s，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.26-2.13(m，1H)实施例2N-羟基-N-〔2，3-二氢化茚-1-基)乙酰胺将按实施例1所述方法制备的1-2，3-二氢化茚基羟胺(2.33g，15.6mmol)和三乙胺(3.48g，34.3mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)中，冷却到0℃并加入乙酰氯(2.33ml，32.8mmol)。将混合物搅拌30分钟并倒入1N HCl中。分离有机相，在MgSO4上方干燥并真空浓缩，得到3.58gN-乙酰氧基-N-(2，3-二氢化茚-1-基)乙酰胺(产率98%)。
室温下，将该乙酰胺(3.56g，15.3mmol)溶解在甲醇(20ml)和氨水(10ml)中。30分钟后，真空浓缩该混合物，并使残留物分配在水和二氯甲烷之间。在MgSO4上方干燥有机相并真空浓缩之。用苯重结晶所得残留物，得到2.06g白色细粉末状产物(产率70%)。
m.p.137.9-139.5℃IR(KBr)3090，2925，1615(br.)，757cm-1NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，7.22-7.12(m，4H)，5.96(br.，t，J＝8Hz，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.25-2.05(m，2H)，2.06(s，3H)实施例3N-羟基-N-〔2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基亚基)乙基〕乙酰胺于-78℃氮气环境下，将溶于干甲苯(10ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(3.94g)加到干甲苯(60ml)中的2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基亚基)乙醇(2.41g)、N，O-二乙酰基羟胺(1.85g)和三苯膦(5.94g)的搅拌之溶液中。于室温和氮气环境下将该混合物搅拌30分钟。过滤后用乙酸乙酯和己烷(1∶1)充分洗涤残留物。于减压下浓缩合并的滤液和洗出液。在硅凝胶上层析并用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到N-乙酰氧基-N-〔2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基亚基)乙基〕乙酰胺(1.34g)。将该双乙酸酯溶解于甲醇(10ml)中，加入浓NH4OH，将混合物于室温下搅拌1小时并于减压下浓缩之。用乙酸乙酯提取所得浅黄色油并用盐水洗涤。在MgSO4上方干燥并浓缩该溶液，得到浅黄色油状物。在硅胶上层析并用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，然后用异丙醚重结晶，得到所需的白色固体化合物(0.46g)。
m.p.96.0-96.6℃IR(KBr)v1650，1610NMR(270MHz，CDCl3)δ8.30and6.40(br.，s，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.16-7.31(m，3H)，6.08-6.18(m，1H)，4.40(d，2H，J＝6.2Hz)，3.00-3.09(m，2H)，2.78-2.87(m，2H)，2.16(s，3H)实施例4N-羟基-N-〔1-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙基〕脲于-78℃氮气环境下，向溶于甲苯(20ml)中的1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基乙-1-醇(2.82g，10.6mmol)、BocNH-oBoc(2.48g，11.1mmol)和三苯膦(3.62g，13.8mmol)的混合物内加入偶氮二羧酸二乙酯(2.40g，13.8mmol)。于-78℃至室温下将混合物搅拌30分钟。于真空下浓缩该混合物，得到一种红棕色油状物(11.87g)。在硅胶上层析并用己烷-乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得到N，O-二丁氧基羰基-N-〔1-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙基〕羟胺(2.57g，产率53.8%)。
NMR(CDCl3)δ7.17-7.35(m，5H)，6.91-7.05(m，2H)，6.43(d，J＝8.1Hz，1H)，5.24(q，J＝6.8Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.34(t，J＝5.5Hz，2H)，2.79(t，J＝5.9Hz，2H)，1.92-2.05(m，2H)，1.21-1.63(m，21H)
于室温下向溶于CH2Cl2(30ml)中之N，O-二丁氧基羰基-N-〔1-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙基〕羟胺(2.57g，5.70mmol)的溶液内加入三氟乙酸(9ml)。于室温下搅拌1小时，真空浓缩得到一种粘稠油状物，用乙酸乙酯提取后，再用水和盐水洗涤。在MgSO4上方干燥并浓缩该溶液，得到一种黄色油(1.38g)。不经纯化，将粗产物溶解于四氢呋喃(5ml)中并于室温下用90%异氰酸三甲基甲硅烷酯(1.1ml，7.33mmol)处理1小时。向混合物内加入水(1ml)，然后真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中并过滤除去不溶性材料。真空浓缩滤液并由异丙醚-乙酸乙酯中重结晶，得到一种白色固体物。再由乙酸乙酯-异丙醚(4∶1)中重结晶得到白色固体题目化合物(0.223g，产率12%)。
m.p.127.8-128.2℃(dec.)IR(KBr)3500，3460，1645NMR(DMSO)δ8.84(s，1H)，7.18-7.37(m，5H)，6.87(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(s，2H)，5.11(q，J＝7.0Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.20-3.56＊(2H)，2.70(t，J＝6.2Hz，2H)，1.80-1.97(m，2H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)＊该峰被DMSO-d6中的水所掩蔽。
用相似方法制备下列化合物。
实施例5 N-羟基-N-(1，2-二氢化茚-2-基)乙酰胺
实施例6 N-羟基-N-(1，2-二氢化茚-2-基)脲
实施例7 N-羟基-N-(2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)甲基乙酰胺
实施例8 N-羟基-N-〔2-(1，2-二氢化茚-1-基)乙基〕乙酰胺
实施例9 N-羟基-N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)乙酰胺
实施例10 N-羟基-N-(5-甲氧基二氢化茚-1-基)乙酰胺
实施例11 N-羟基-N-(5-甲氧基二氢化茚-1-基)脲
实施例12 N-羟基-N-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)脲
实施例13 N-(1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基-N-羟基乙酰胺
实施例14 N-羟基-N-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基脲
实施例15 N-羟基-N-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基乙酰胺
实施例16 N-羟基-N-(2-二氢化茚-1-基乙基)脲
实施例17 N-羟基-N-(2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)甲基脲
实施例18 N-羟基-N-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)脲
实施例19 N-羟基-N-(6-甲氧基二氢化茚-1-基)乙酰胺
实施例20 N-羟基-N-(5-苄氧基二氢化茚-1-基)乙酰胺
实施例21 N-羟基-N-(5-苄氧基二氢化茚-1-基)脲
实施例22 N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)甲基-N-羟基脲
实施例23 N-羟基-N-(6-甲基二氢化茚-1-基)乙酰胺
实施例24 N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)甲基-N-羟乙酰胺
实施例25 N-羟基-N-(5-甲基二氢化茚-1-基)脲
实施例26 N-羟基-N-(5-氯二氢化茚-1-基)脲结构式
实施例27 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基乙酰胺结构式
实施例28 N-｛1-(4-氯苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基-N-羟乙酰胺
实施例29 N-羟基-N-｛5-(2-喹啉基甲氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例30 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-8-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基乙酰胺结构式
实施例31 N-羟基-N-〔4-〔(3，4-二氢-2H-苯并吡喃)6-基〕3-丁烯-2-基〕乙酰胺结构式
实施例32 N-羟基-N-(4-苯氧基二氢化茚-1-基)乙酰胺结构式
实施例33 N-羟基-N-(5-苯氧基二氢化茚-1-基)乙酰胺结构式
实施例34 N-羟基-N-｛1-(4-氟苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例35 N-羟基-N-｛1-(1-苯甲酰-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙基｝脲结构式
实施例36 N-羟基-N-｛1-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙基｝脲结构式
实施例37 N-羟基-N-(1-烯丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基脲结构式
实施例38 N-羟基-N-｛1-(4-甲基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例39 N-羟基-N-(1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹哪啶-6-基)甲基脲结构式
实施例40 N-羟基-N-｛1-(1-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例41 N-羟基-N-｛1-(2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例42 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲·HCl·2/3H2O结构式
实施例43 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例44 N-羟基-N-｛1-(2-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例45 N-羟基-N-｛1-(3-三氟甲基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例46 N-羟基-N-｛1-(3，5-二甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例47 N-羟基-N-｛1-(3-氯苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例48 N-羟基-N-｛1-(3-戊基氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例49 N-羟基-N-｛1-(3-氟苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例50 N-羟基-N-｛1-(2-氟苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例51 N-羟基-N-〔1-｛3-(2-丙氧基)苯甲基｝-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基〕甲基脲结构式
实施例52 N-羟基-N-｛1-(3-烯丙氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例53 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例54 N-羟基-N-｛1-(3-氰基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例55 N-羟基-N-｛1-(3-(苯基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例56 N-羟基-N-｛1-(4-氰基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例57 N-羟基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基脲结构式
实施例58 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧羰基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例59 N-羟基-N-〔1-｛2-(3-甲氧基苯基)乙基｝-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基〕甲基脲结构式
实施例60 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧甲基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例61 N-羟基-N-｛1-(2-氰基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例62 N-羟基-N-｛1-(3-氨甲酰基苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例63 N-(1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基-N-羟基脲结构式
实施例64 N-羟基-N-(3-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基脲结构式
实施例65 N-羟基-N-(3-烯丙基氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基脲结构式
实施例66 N-羟基-N-｛7-甲氧基-1-(3-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例67 N-羟基-N-｛7-氯-1-(3-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例68 N-羟基-N-｛1-(3-二氟甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基-N′-乙基脲结构式
实施例69 N-羟基-N-｛1-(3-二氟甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例70 N-(1-(4-氯苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基-N-羟脲
实施例71 N-(1-(4-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甲基-N-羟脲结构式
实施例72 N-羟-N-｛1-(3-三氟甲基苯甲基)-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例73 N-羟-N-｛1-(3-二氟甲氧苯甲基)-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例74 N-羟基-N-〔3-｛1-(3-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝丙基〕脲结构式
实施例75 N-羟基-N-｛1-(3-氰苯甲基)-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例76 N-羟-N-｛1-环己基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例77 N-羟基-N-｛1-(吡啶-3-基)甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例78 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例79 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例80 N-羟-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例81 N-羟-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例82 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例83 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-8-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例84 N-羟基-N-｛1-(噻吩-2-基)甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例85 N-羟基-N-｛1-(3-甲氧苯甲基)-5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基｝甲基脲结构式
实施例86 N-羟基-N-｛2-(反式-1，2-二氢化茚-1-基亚基)乙基｝脲结构式
实施例87 N-羟基-N-(5-苯氧基二氢化茚-1-基)脲结构式
实施例88 N-羟基-N-(6-苯氧基二氢化茚-1-基)脲结构式
实施例89 N-羟基-N-(7-苯氧基二氢化茚-1-基)脲结构式
实施例90 N-羟基-N-(4-苯氧基二氢化茚-1-基)脲结构式
实施例91 N-羟基-N-〔4-｛(3，4-二氢-2H-苯并吡喃)-6-基｝3-丁烯-2-基〕脲结构式
实施例92 N-羟基-N-｛5-(3-甲氧苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例93 N-羟基-N-｛5-(3-氟苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例94 N-羟基-N-｛5-(4-苯基苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例95 N-羟基-N-｛5-(3，4-二亚甲基二氧苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲
实施例96 N-羟基-N-｛5-(4-氟苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例97 N-羟基-N-｛5-(3-氟-4-甲氧苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲
实施例98 N-羟基-N-｛5-(3-三氟甲基苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例99 N-羟基-N-｛5-(3-甲基苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例100 N-羟基-N-｛5-(4-甲氧苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例101 N-羟基-N-｛5-(3-氟-4-甲基苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例102 N-羟基-N-｛5-(3，4-二氟苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例103 N-羟基-N-(5-肉桂基氧基二氢化茚-1-基)脲结构式
实施例104 N-羟基-N-｛5-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例105 N-羟基-N-｛5-(3-氯-2-吡啶氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例106 N-羟基-N-｛5-(4-氯苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例107 N-羟-N-｛5-(2-吡啶氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例108 N-羟基-N-｛5-(4-甲苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例109 N-羟基-N-｛5-(3-苯基丙氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例110 N-羟基-N-｛5-(2-噻唑氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例111 N-羟基-N-｛5-(4-四氢吡喃氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例112 N-羟基-N-｛5-(6-甲氧基-2-吡啶氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
实施例113 N-羟基-N-｛5-(3，4-二甲氧苯氧基)二氢化茚-1-基｝脲结构式
权利要求
1.一种治疗哺乳动物炎性病理状态的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量的下列通式的化合物
其中R1是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基或-NR2R3；R2和R3各自单独是氢、C1-C4烷基、羟基、芳基或被取代的芳基、其中一个或多个取代基选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12羟基取代的烷基、C1-C12烷氧羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨羰基、C1-C12二烷氨羰基和C1-C12烷基磺酰的基团，而且条件是R2和R3不都是羟基；R4是氢、医药上可接受的阳离子、芳酰基或C1-C12烷酰基；X是化学键、氧、硫或NR5；R5是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C1-C6烷酰基、芳基、芳基烷基或芳酰基；m是0或1；n是1至3；A是C1-C6亚烷基(alkylene)、C2-C6亚烯基或C2-C6亚烷基(alkylidene)。每个Y单独是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12芳烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨基羰基、C1-C12二烷氨基羰基、C1-C12芳烷基氨基、C1-C12芳烷基氨基羰基、烷氧基烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C1-C12芳基烷基、C2-C12芳基链烯基、C1-C12芳基烷氧基或C1-C12芳基硫代烷氧基，其中所说的芳基、芳氧基、芳酰基、芳烷基、芳基链烯基、芳基烷氧基和芳基硫代烷氧基可被选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基和C1-C12烷氧基的一个或多个取代基任意取代；且Z是氧或硫。
2.根据权利要求1的方法，其中所说的化合物具有下示结构
且R5是芳基或芳烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中所说的化合物具有下示结构
且Y是芳氧基。
4.一种抑制哺乳动物体内脂肪氧合酶活性的方法，该方法包括对所说的哺乳动物使用抑制脂肪氧合酶活性量的下列通式的化合物
其中R1是氢、C1-C1烷基、C2-C4链烯基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基或-NR2R3;R2和R3各自单独是氢、C1-C4烷基、羟基、芳基或被取代的芳基、其中一个或多个取代基选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12羟基取代的烷基、C1-C12烷氧羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨羰基、C1-C12二烷氨羰基和C1-C12烷基磺酰的基团，而且条件是R2和R3不都是羟基R4是氢、医药上可接受的阳离子、芳酰基或C1-C12烷酰基;X是化学键、氧、硫或NR5;R5是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C1-C6烷酰基、芳基、芳基烷基或芳酰基;m是0或1;n是1至3;A是C1-C6亚烷基(alkylene)、C2-C6亚烯基或C2-C6亚烷基(alkylidene)。每个Y单独是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12芳烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨基羰基、C1-C12二烷氨基羰基、C1-C12芳烷基氨基、C1-C12芳烷基氨基羰基、烷氧基烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C1-C12芳基烷基、C2-C12芳基链烯基、C1-C12芳基烷氧基或C1-C12芳基硫代烷氧基，其中所说的芳基、芳氧基、芳酰基、芳烷基、芳基链烯基、芳基烷氧基和芳基硫代烷氧基可被选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基和C1-C12烷氧基的一个或多个取代基任意取代;且Z是氧或硫。
5.根据权利要求4的方法，其中所说的化合物具有下示结构
且R5是芳基或芳烷基。
6.根据权利要求4的方法，其中所说的化合物具有下示结构
且Y是芳氧基。
7.制备有下列通式之化合物的方法
其中R1是CH3;R4是氢;X是化学键、氧、硫或NR6;R5是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C1-C6烷酰基、芳基、芳基烷基或芳酰基;m是0或1;n是1至3;A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚烷基;各Y单独是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12芳基烷氧羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨基羰基、C1-C12二烷氨基羰基、C1-C12芳烷基氨基、C1-C12芳烷基氨基羰基、烷氧基烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C1-C12芳基烷基、C2-C12芳基链烯基、C1-C12芳基烷氧基或C1-C12芳基硫代烷氧基，其中所说的芳基、芳氧基、芳酰基、芳烷基、芳基链烯基、芳基烷氧基和芳基硫代烷氧基可以被选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基和C1-C12烷氧基的一个或多个取代基任意取代;且Z是氧，该方法包括(A)在有某种碱存在的非反应性溶剂中，使下式的羟胺
与乙酰氯或乙酐反应，以由所说的羟胺制备下列通式的二乙酰
其中Q代表
(B)分离该二乙酰;(C)与某种碱反应，选择性地水解该二乙酰，以产生所说的化合物;以及(D)分离所说的化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤(A)的碱选自三乙胺和吡啶;非反应性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯和甲苯;且步骤(C)的碱选自氨、氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
9.制备有下列通式之化合物的方法
其中R1是NH2;R4是氢;X是化学键、氧、硫或NR5;R5是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C1-C6烷酰基、芳基、芳基烷基或芳酰基;m是0或1;n是1至3;A是C1-C6亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C6亚烷基;各Y单独是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、C2-C12链烯基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基、C3-C8环烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12芳基烷氧羰基、氨基羰基、C1-C12烷氨基羰基、C1-C12二烷氨基羰基、C1-C12芳烷基氨基、C1-C12芳烷基氨基羰基、烷氧基烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、C1-C12芳基烷基、C2-C12芳基链烯基、C1-C12芳基烷氧基或C1-C12芳基硫代烷氧基，其中所说的芳基、芳氧基、芳酰基、芳烷基、芳基链烯基、芳基烷氧基和芳基硫代烷氧基可以被选自一组包括卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤素取代的烷基和C1-C12烷氧基的一个或多个取代基任意取代;且Z是氧，该方法包括在非反应性溶剂中用异氰酸三甲甲硅烷基酯处理下列通式的羟胺
其中Q代表
并分离所说的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中非反应性溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷和苯。
11.根据权利要求9的制备化合物的方法，其包括(A)在非反应性溶剂中用气体氯化氢处理下列通式的羟胺
其中Q代表
(B)然后再用光气和氨水处理;以及(C)分离所说的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所说的溶剂选自苯和甲苯。
全文摘要
本发明涉及新的异羟肟酸和N-羟基脲衍生物及其应用。本发明的化合物能够抑制脂肪氧合酶的作用，并可用于治疗炎性疾病或一般病理状态，如哺乳动物包括人的过敏性疾病或心血管疾病。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物，生产这些化合物的方法及使用这些化合物和组合物治疗上面提到的疾病或病理状态的方法。
文档编号C07D277/34GK1060286SQ9110323
公开日1992年4月15日 申请日期1991年4月19日 优先权日1990年4月20日
发明者罗德尼·W·史蒂文斯, 池田隆文, 若林宏明, 中根正己 申请人:美国辉瑞有限公司