新的异羟肟酸衍生物的制作方法

专利名称：新的异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可抑制金属蛋白酶的新的化合物，其制备中间体和它们的制备方法。更优选地，本发明涉及可抑制脊椎动物由来的基质金属蛋白酶类(MMPs)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-转化酶(TNF-α转化酶)，透皮吸收性，口服吸收性等生物活性优秀的新的化合物，其制备中间体及它们的制备方法。
另一方面，TNF-α作为分子量26k的膜结合型前体被产生，当其向细胞外过度释放时，被认为会引起败血症，慢性风湿性关节炎等疾病。近年，有报道说能够引起TNF-α释放的酶(即，TNF-α转化酶)是一种金属蛋白酶，其活性可被MMPs抑制剂抑制。[A.J.H.Gearing etal.，Journal of Leukocyte Biology，57，774(1995)，K.M.Mohleret al.，Nature，370，218(1994)，G.M.NcGeehan et al.，Nature，370，558(1994)]。
因此，在如上所述疾病的情况下，抑制这些酶的作用可成为有效的治疗手段。现有技术中，作为具有MMPs抑制作用的化合物，已知有磷酸衍生物，异羟肟酸衍生物，含巯基的衍生物和含有羧基的衍生物4类。特别是与异羟肟酸衍生物相关的具有各种骨架的化合物被提案(参见，美国专利第4599361号说明书，欧洲专利申请公开第575844A2号说明书，美国专利第5412145号说明书，国际公开第92/13831号，美国专利第5183900号说明书，国际公开第94/02447号，欧洲专利申请公开第606046 A1号说明书和英国专利申请公开第2268933A号说明书)，这些化合物，对各种MMPs具有抑制活性。与此相对，在国际公开96/33968号中，公开了明显改善了以前水溶性问题的化合物。
在给药时，例如，注射剂等不仅对患者负担大，而且在患者自己服药的方面上的简易性等方面存在很大问题。另外，与组织分解有关的疾病，多数转为慢性，必须适用于长期服药。因此，认为口服给药是最适合的给药途径。但是，现有技术中的化合物很难适用于这样口服给药，其现状是不能有效地利用这些化合物作为治疗剂。
本发明者从对MMPs具有高抑制活性的异羟肟酸衍生物着眼，为提高其利用性，进行了认真的研究。结果发现了不仅具有高金属蛋白酶抑制活性，且与上述化合物相比具有显著好的透皮吸收性、口服吸收性等在生物体中的药物利用性或生物活性被提高的新的异羟肟酸衍生物，并完成了本发明。
即，本发明是提供了[1]下述通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物 [式中，R1表示氢，可取代的芳烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，四氢吡喃基，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，可取代的烷基，或羟基的保护基，R2表示氢，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，9-芴基甲基氧羰基，或氨基保护基，R3表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R4表示可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R5表示氢，可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，可取代的(C1-C6)亚烷基，或可取代的亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，A表示可取代的(C1-C6)亚烷基，氧，硫，亚氨基，或可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，酰亚氨基，可取代的咪唑基，可被保护的双膦酰基甲基，或被保护的双膦酰基羟基甲基；R7表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R8表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基]；上述[1]中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级酰亚氨基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，R5表示氢，(C1-C16)烷基，卤原子取代的(C1-C16)烷基，羟基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，单(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)链烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷酰氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，(C1-C4)低级酰亚氨基，可取代的亚氨苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基，R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基；[3]上述[1]中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺酰胺甲基苄基，甲磺酰胺甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，R5表示氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金刚烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羟基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，环己基，环己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙酰氧甲基，乙酰氧乙基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺甲基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基，R7表示氢，或甲基，R8表示氢，或甲基；[4]下述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 [式中，R1～R4和R6～R8定义与上述[1]中记载的相同，R5表示氢]；[5]上述[4]中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级酰亚氨基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，R5表示氢，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，(C1-C4)低级酰亚氨基，可取代的亚氨苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基，R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基；上述[4]中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺酰胺甲基苄基，甲磺酰胺甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，R5表示氢，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基，R7表示氢，或甲基，R8表示氢，或甲基；[7]下述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 [式中，R1～R4和R6～R8定义与上述[1]中记载的相同，R5表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基]；[8]上述[7]中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级酰亚氨基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，R5表示(C1-C16)烷基，卤原子取代的(C1-C16)烷基，羟基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，单(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)链烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷酰氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，(C1-C4)低级酰亚氨基，可取代的亚氨苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基，R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基；[9]上述[7]中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺酰胺甲基苄基，甲磺酰胺甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，R5表示甲基，乙基，正丙基，异丙基，-正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金刚烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羟基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，环己基，环己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙酰氧甲基，乙酰氧乙基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺甲基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基，R7表示氢，或甲基，R8表示氢，或甲基；[10]药物和/或兽药用组合物，其特征在于，含有选自上述[1]中记载的通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学中可接受的载体；金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自上述[1]中记载的通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物；[12]上述[11]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的一种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂；[13]上述[11]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂；[14]使用上述[1]中记载的通式(I)化合物，用于治疗和/或预防与组织分解有关的疾病；[15]选自上述[1]中记载的通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的制备方法，其特征在于，将下述通式(IV) 所示的化合物的CO2R10部分选择性地转换为含有酰胺键的部分，可分别将R9，R11，R12和R13按照需要转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，或将上述通式(IV)所示化合物，分别按照需要将R9，R11，R12和R13转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，然后将CO2R10部分转换为含有酰胺键的部分，[式中，R1～R8具有与上述[1]中记载的相同的定义，R9与上述R5定义相同，或表示保护的羟基取代的(C1-C10)烷基，保护的氨基取代的(C1-C16)烷基，或保护的单(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，R10表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基，R11与上述R3定义相同，或表示保护的羟基，保护的胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，硝基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C6)烷基，硝基取代的(C1-C6)烷基，保护的羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，含有保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基，或氰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基取代的(C1-C8)烷基，R13与上述R6定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-E基团或-X-A-E基团(这里，X和A与前述定义相同，E表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基(C1-C11)烷基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的酰亚氨基，保护的亚氨苄基，保护的双膦酰基甲基，保护的双膦酰基羟甲基，或保护的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基)；[16]上述[15]记载的制备方法，其中上述[15]中记载的通式(IV)中，R9与上述R5定义相同，或表示保护的羟基乙基，保护的羟基丙基，保护的羟基丁基，保护的氨基乙基，保护的氨基丙基，保护的氨基丁基，保护的甲基氨基乙基，保护的甲基氨基丙基，或保护的甲基氨基丁基，R10表示(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基，或2，2，2-三氯乙基，R11与上述R3定义相同，或表示保护的胍基苯基丙基，保护的氨基苯基丙基，硝基苯基亚丙基，保护的氨基丙基，硝基丙基，保护羟基苯基丙基，保护的羧基苯基丙基，保护的氨基甲基苯基丙基，保护的胍基甲基苯基丙基，保护的羟基甲基苯基丙基，保护的氨基甲基苄基，氰基苯基丙基，保护的氨基戊基，氰基苄基，保护的羟基辛基，或硝基戊基，R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基辛基，R13与上述R6定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-F基团或-X-A-F基团(这里，X和A与前述定义相同，F表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基甲基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的亚氨代乙酰基，保护的亚氨代丙酰基，保护的亚氨苄基，保护的双膦酰基甲基亚氨基，或保护的双膦酰基羟甲基)；[17]选自上述[1]中记载的通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的制备方法，其特征在于，将下述通式(V) 所示的含有异羟肟酸骨架的琥珀酸衍生物和下述通式(III) 所示的胺衍生物反应，得到下述通式(VI) 所示的化合物，根据需要，分别将R9，R11，R12和R13转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，[式中，R1～R8与上述[1]中定义相同，R9、R11～R13与上述[15]中定义相同]；[18]下述通式(VI)所示化合物或其盐； [式中，R1，R2，R7和R8与上述[1]中定义相同，R9、R11～R13与上述[15]中定义相同]；[19]下述通式(IV)所示化合物或其盐； [式中，R7和R8与上述[1]中定义相同，R9～R13与上述[15]中定义相同]；[20]上述[15]中记载的通式(IV)所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于使下述通式(II) 所示琥珀酸衍生物与下述通式(III) 所示胺衍生物反应，[式中，R7和R8与上述[1]中定义相同，R9～R13与上述[15]中定义相同]；以及[21]下述通式(III)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物 [式中，R7和R8与上述[1]中定义相同，R9和R13与上述[15]中定义相同]。
在另一方案中，本发明提供了[22]通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物[式中，R1表示氢，或羟基保护基，R2表示氢或氨基保护基，R3表示氢，羟基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R4表示未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R5表示氢，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，(这里，A表示(C1-C6)亚烷基，亚氨基，或(C1-C6)亚烷基亚氨基，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，酰亚氨基，未取代或取代的咪唑基，可被保护的双膦酰基甲基或可被保护的双膦酰基羟基甲基；
R7表示氢，羟基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，R8表示氢，羟基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基]；[23]上述[22]中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，3-苯基丙基，对胍基苯基丙基，对氨基苯基丙基，对羟基苯基丙基，对羧基苯基丙基，间羧基苯基丙基，对氨基甲基苯基丙基，对胍基甲基苯基丙基，对羟基甲基苯基丙基，对氨基甲基苄基，间氨基甲基苄基，邻氨基甲基苄基，对甲苯磺酰胺甲基苄基，对甲磺酰胺甲基苄基，对异丁基亚氨基甲基苄基，对邻苯二甲酰亚胺甲基苄基，苯氧乙基，邻氨基甲基苯基丙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，(吡啶-4-基)甲基亚氨基戊基，对甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，8-羟辛基，正丁氧乙基，异丁氧基乙基，间甲氧羰基苯基丙基，对氨基甲酰基苯基丙基，吗啉基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示异丁基，叔丁基，异丙基，或8-羟基辛基，R5表示氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金刚烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羟基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，环己基，环己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙酰氧甲基，乙酰氧乙基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺甲基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，
Y中的B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，2-甲基咪唑-3-基，Y＝-A-B时，A表示氧，亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基，R7表示氢，或甲基，R8表示氢，或甲基；[24]金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有一种或两种以上选自前述通式(I)所示化合物，或其立体异构体，以及药学上可接受的盐或溶剂化物作为有效成分，可抑制基质金属蛋白酶类(MMPs)以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶活性；[25]金属蛋白酶抑制剂的应用，其特征在于，在与组织分解有关的疾病的治疗和/或预防中，使用含有前述通式(I)所示化合物，抑制基质金属蛋白酶类(MMPs)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶的活性；[26]通式(I)所示化合物或其立体异构体，及药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于， (i)使通式(II)所示琥珀酸衍生物与通式(III)的胺衍生物反应，得到通式(IV)所示的二酯化合物后，可分别将R9，R11，R12和R13按照需要转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，将CO2R10部分转化为酰胺化合物，或(ii)使通式(II)所示琥珀酸衍生物与通式(III)的胺衍生物反应，得到通式(IV)所示的二酯化合物后，将CO2R10部分转化为酰胺化合物，分别将R9，R11，R12和R13按照需要转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，(式中，R1～R8定义同前，R9与上述R5定义相同，或表示保护的羟基取代的(C1-C10)烷基，保护的氨基取代的(C1-C16)烷基，或保护的单(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，R10表示羧基保护基(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基或2，2，2-三氯乙基)，
R11与上述R3定义相同，或表示保护的对胍基苯基丙基，保护的对胍基甲基苯基丙基，保护的对氨基甲基苯基丙基，保护的对氨基甲基苄基，保护的邻氨基甲基苄基，保护的间氨基甲基苄基，保护的氨基戊基，硝基戊基，保护的羟基辛基，保护的对羟基苯基丙基，保护的对氨基苯基丙基，硝基苯基亚丙基，保护的氨基丙基，硝基丙基，R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基辛基，R13与上述R6定义相同，表示-X-G基团或-X-A-G基团(这里，X和A与前述定义相同，G表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基甲基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的亚氨代乙酰基，保护的亚氨代丙酰基，保护的亚氨苄基，保护的双膦酰基甲基，或保护的双膦酰基羟甲基)；和[27]通式(I)所示化合物或其立体异构体，以及药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，
使含有保护的异羟肟酸骨架的琥珀酸衍生物(V)与通式(III)的胺衍生物反应，得到通式(IV)所示的保护的前体后，可分别将R9，R11，R12和R13按照需要转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，(式中，R1～R9和R11～R13定义同前)。
上述通式(I)化合物中，如下式所示，存在如*所示的光学活性的碳原子。因此，应理解，本发明化合物这一概念，不仅包括上述[1]中记载的化合物的几何异构体，立体异构体，各种光学活性异构体，外消旋体，互变异构体，还包括它们的代谢衍生物。 在本发明的一个优选方案中，上述化合物(I’)中*所示的光学活性碳原子中，可列举的有，(1)和(4)的碳原子是R构型或S构型的化合物，(2)的碳原子是R构型的化合物，以及(3)的碳原子是S构型的化合物。
另一方面，本发明提供了[28]下述通式(I-1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物 [式中，R1～R3，R5和Y与上述[1]中定义相同，其中R3优选氢，羟基，或可取代的芳基(C1-C6)烷基，Y表示-A-B基团时，作为-A-基团中特别优选的基团是(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烷基亚氨基，或亚氨基，作为-B基团中特别优选的基团是氢，氨基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，脒基，双膦酰基甲基，或双膦酰基羟基甲基，Y是-B基团时，作为-B基团中特别优选的基团是，氨基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基羟基甲基，或脒基，Ra表示氢或与上述[1]中记载的取代基X基团中可取代的亚苯基定义相同]；[29]药物和/或兽药用药物组合物，其特征在于，含有选自上述[28]中记载的通式(I-1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学上可接受的载体；[30]金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自上述[28]中记载的通式(I-1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的化合物作为有效成分；[31]上述[30]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的一种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂；[32]上述[30]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂；和[33]在与组织分解有关的疾病的治疗和/或预防中，使用上述[28]中记载的通式(I-1)化合物。
另一方面，本发明提供了[34]下述通式(I-2)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物 [式中，R1～R3，R5和Y与上述[1]中定义相同，“未取代或取代的亚烷基”中的取代基与上述[1]中记载的取代基X中定义的可取代的亚烷基定义相同；][35]药物和/或兽药用药物组合物，其特征在于，含有选自上述[34]中记载的通式(I-2)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学上可接受的载体；[36]金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自上述[34]中记载的通式(I-2)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的化合物作为有效成分；[37]上述[36]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的一种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂；[38]上述[36]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂；和[39]在与组织分解有关的疾病的治疗和/或预防中，使用上述[34]中记载的通式(I-2)化合物。
另一方面，本发明提供了上述[21]中记载的通式(III)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物[条件是，式中，R7和R8与上述[1]中定义相同，R9表示氢，可取代的烷基，可取代的芳烷基或羧基保护基，R13表示保护的羟基，保护的氨基，-X-G基团或-X-A-G基团(这里，X与上述[1]中定义相同，A表示可取代的(C1-C6)亚烷基，氧原子，亚氨基，或可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基，G表示硝基，氰基，保护的氨基，保护的羧基，保护的胍基，保护的脒基，保护的酰亚氨基，保护的亚氨苄基，保护的双膦酰基甲基，或双膦酰基羟甲基)]；[41]上述[21]或[40]中记载的通式(III)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法；[42]药物和/或兽药用药物组合物，其特征在于，含有选自上述[21]或[40]中记载的通式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学上可接受的载体；[43]骨破坏抑制剂，其特征在于，含有选自上述[21]或[40]中记载的通式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的化合物作为有效成分；[44]骨质疏松症预防和/或治疗剂，其特征在于，含有选自上述[21]或[40]中记载的通式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的化合物作为有效成分；[45]在与骨组织分解有关的疾病的治疗和/或预防中，使用上述[21]或[40]中记载的通式(III)化合物。与组织分解相关疾病的预防和/或治疗药，其特征在于，含有选自上述[1]中记载的通式(I)[式中，R1～R8与上述[1]中定义相同]所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的化合物；[47]上述[46]中记载的疾病预防和/或治疗药，其中与组织分解相关的疾病选自变形性骨关节炎，牙周病，角膜溃疡，多发性硬化症，干癣，过敏性疾病(支气管哮喘，过敏性消化道炎症，过敏性鼻炎，特异反应性疾病和过敏性结膜炎)等。
由以下的记载，本领域技术人员很容易理解本发明的其它目的，特征，其优秀性和本发明具有的观点。但是，应理解，包括下面记载的以及具体实施例中记载的本发明说明书中记载的内容是举例说明本发明的优秀方式，只是用于说明的目的而举例的。在不背离本说明书中公开的本发明的意图和范围条件下，按照下面的记载和从本说明书其它部分的获得的知识，本领域技术人员很容易理解本发明的各种变化和/或改变(或修饰)。本说明书中引用的所有专利文献和参考文献，是为说明的目的引用的，它作为本说明书的一部分，这里含有其内容并被适当解释。
在本说明书中，用语“和/或”是指，存在(1)合并的接续关系和(2)选择的接续关系两方面的含义，例如“预防和/或治疗”时，包括(1)预防和治疗以及(2)预防或治疗两方面的含义。在其它例子中使用的用语“和/或”同样是指，存在(1)合并的接续关系和(2)选择的接续关系两方面的含义。
上述通式化合物，特别是通式(I)，(IV)和(VI)的化合物中R1，R3，R4，R5，R7，R8和R10中，“可取代的芳烷基”是指，芳基的一部分和/或亚烷基的一部分可任意被1个或1个以上的取代基(作为取代基可选如下说明的取代基)取代，芳基部分的碳原子数，优选6～100，更优选6，亚烷基部分的碳原子数，优选1～8，更优选1～4，该亚烷基部分可以是直链或支链的，作为代表的芳烷基，可列举的有，在任意可取代的位置可被取代的苯基取代的(C1-C4)低级烷基(或称为苯基(C1-C4)低级亚烷基)，例如，三苯甲基，二苯甲基，苯基，4-甲氧苯基，烯丙基，肉桂基，苄基，2-或4-硝基苄基，4-溴苄基，4-甲氧苄基等可任意被取代的苄基，可任意被取代的苯乙基，可任意被取代的苯基丙基(或称为苯基三亚甲基)，萘基丙基(或称为萘基三亚甲基)等。
另外，上述通式(I)化合物中R1和R2中，“可取代的烷氧羰基”中的“可取代的烷基部分”是指，与上述R1，R3，R4，R5，R7，R8或R10中的“可取代的烷基”选自同样的基团，作为该“可取代的烷氧羰基”，可列举的有，例如，叔丁氧羰基等(C1-C6)烷氧羰基。
上述通式(I)化合物中R1和R2中，“可取代的芳烷氧羰基”中的“可取代的芳烷基部分”是指，与上述“可取代的芳烷基”选自同样的基团，作为该“可取代的芳烷氧羰基”，可列举的有，例如，苄氧羰基，2-或4-硝基苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基等可任意取代的苄氧羰基和可任意取代的苯乙氧羰基。
上述通式(I)化合物中的R1中，“有三个取代基的甲硅烷基”是指，含有作为该取代基的，可取代的烷基和/或可取代的芳基和/或可取代的芳烷基的甲硅烷基，这些取代基中“可取代的芳烷基”，与上述基团选自相同的基团。另外，该取代基中“可取代的烷基”与上述R1，R3，R4，R5，R7，R8或R10中的“可取代的烷基”选自同样的基团。
另外，该取代基中“可取代的芳基”与上述R1，R3，R4，R5，R7，R8或R10中的“可取代的芳烷基”中的“芳基部分”选自同样的基团，例如，苯基，萘基等。作为该“具有三个取代基的甲硅烷基”的代表性基团，可列举的有，例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等烷基二芳基甲硅烷基等。
上述通式(I)和通式(IV)化合物中的R1中的“羟基保护基”或R9、R11和R13中的“保护的羟基”的“保护基”是指，有机合成领域中的技术人员已知的，选自，例如，肽合成，青霉素合成，头孢菌素合成，糖合成等领域中使用的保护基。该“羟基保护基”和该“保护基”，可列举的有，用水处理可除去的基团，氢解可除去的基团，例如，用AlCl3等路易斯酸催化剂可除去的基团，用锌/乙酸可除去的基团，用硫脲可除去的基团，用酸或弱碱可除去的基团等。例如，苄基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，2-甲氧乙氧甲基，甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三苯甲基等。作为该基团，可以是任何在生物学即生理条件下(例如，由生物体内酶引起的氧化、还原或加水分解等生物体内反应)，或化学条件下可形成羟基或可转化为羟基的基团。作为该“羟基保护基”和该“保护基”，可选自，上述“有三个取代基的甲硅烷基”，“可取代的芳烷基”，四氢吡喃基，“可取代的烷氧羰基”，“可取代的芳烷氧羰基”等。
上述通式(I)和通式(IV)化合物中的R2，R9，R13，E或F中的“氨基保护基”是指，有机合成领域中的技术人员已知的，选自，例如，肽合成，青霉素合成，头孢菌素合成，糖合成等领域中使用的保护基。该“氨基保护基”，可列举的有，氢解可除去的基团，用氟化物可除去的基团，酸可除去的基团。例如，可列举的有，苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，三苯甲基，叔丁氧羰基，例如，甲酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基等可任意被卤素取代的(C1-C6)脂肪族酰基，烯丙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧羰基，烯丙氧羰基，2-甲氧乙氧甲基等。作为该基团，可以是任何在生物学即生理条件下(例如，由生物体内酶引起的氧化、还原或加水分解等生物体内反应)，或化学条件下可形成游离氨基或质子化氨基或可转化为这些基团的基团。作为该“氨基保护基”，可选自，上述“可取代的烷氧羰基”，“可取代的芳烷氧羰基”，9-芴基甲基氧羰基等。
作为上述“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基，”“可取代的芳烷基”中的取代基，可列举的有，上述烷基，上述芳基，羟基，可取代的氨基(例如，氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基等N-低级(C1-C4)烷基氨基，例如苯基氨基等N-芳基氨基，例如吡啶甲基氨基，苄基氨基等芳烷基氨基，例如胍基等)，脒基，酰亚氨基(例如，亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基等低级(C2-C5)链烷酸衍生的基团，亚氨苄基等从(C7-C11)芳香羧酸衍生的基团等)，卤素(例如，F，Cl，Br等)，硝基，低级(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，低级(C1-C4)烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基等)，羧基，低级(C2-C6)链烷酰氧基，低级(C1-C6)烷氧羰基氧基，其中羟基可被保护的膦酰基(作为该保护基，可列举的有，上述“羟基保护基”，“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基”，“可取代的烷氧羰基”，和“可取代的芳烷氧羰基”等)等。
上述通式化合物，特别是通式(I)和(IV)化合物中的X，A和B中，作为“可取代的(C1-C6)亚烷基”和“可取代的亚苯基”，以及“可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基”和“可取代的咪唑基”中的取代基，可选自，上述“可取代的烷基”等中作为取代基列举的基团。
上述通式化合物，特别是通式(I)和(IV)化合物中的B中，作为“可被保护的双膦酰基甲基”和“可被保护的双膦酰基羟基甲基”的保护基，可列举的有，上述“羟基保护基”，“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基”，“可取代的烷氧羰基”，和“可取代的芳烷氧羰基”。
上述通式化合物，特别是通式(I)和(IV)化合物中的B和E中，作为“酰基亚氨基”，可列举的有，如上所述的例如亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基等从低级(C2-C5)链烷酸衍生的基团，亚氨苄基等从(C7-C11)芳香族羧酸衍生的基团。
上述通式化合物，特别是通式(I)和(IV)化合物中的R5和R10中，“羧基保护基”是指，有机合成领域中的技术人员已知的，选自，例如，肽合成，青霉素合成，头孢菌素合成，糖合成等领域中使用的保护基。该“羧基保护基”可使用选自与上述“羟基保护基”中相同的基团，可列举的有，氢解可除去的基团，或用酸或弱碱处理可除去的基团，可使用选自上述“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基”，“可取代的烷氧羰基”和“可取代的芳烷氧羰基”的基团。
上述通式化合物，特别是通式(IV)化合物中的R9，R11，R12，R13，E和F中，“保护的羟基”，“保护的胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的氨基取代的(C1-C6)烷基”，“保护的羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“含有保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基”，“保护的羟基取代的(C1-C8)烷基”，“保护的氨基”，“保护的胍基”，“保护的脒基”，“保护的酰亚氨基”，“保护的亚氨苄基”，“保护的双膦酰基甲基”，“保护的双膦酰基羟甲基”，“保护的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基”或“保护的双膦酰基甲基亚氨基”中的各个保护基，可使用上述“羟基保护基”，“氨基保护基”，和“羧基保护基”中各对应基团。上述通式(I)化合物中，特别优选R1和R2是氢，R3是可取代的芳烷基，R4是可取代的烷基，R5是氢，可取代的烷基或可取代的芳烷基，R6是可取代的芳烷基，R7和R8是氢的化合物或其盐。
本发明的式(I)化合物可以2个互变异构体的形式存在。另外，本发明化合物，由于式(I)化合物存在不对称碳原子，因此存在与这些不对称碳原子相关的立体异构体。本发明包括这些异构体的混合物，和各个立体异构体。本发明的化合物，还可以是对映体，消旋体，非对映异构体。另外，本发明的化合物还可以是其溶剂化物，酸加成盐，或在取代基中有羧基和/或有羟基和/或有可取代的氨基的，或它们的衍生物形成的前药。本发明化合物的前药包括可在体内通过代谢，例如通过水解，氧化，还原，酯化转移等，转化为通式(I)化合物等，例如包括，酯，醚，酰胺，醇，胺等衍生物。
本发明得到的化合物中，作为代表性的化合物可列举下列化合物(但是并不限于这些化合物)Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸
Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸乙酯
Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸乙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸异丙酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸正丁酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸正丁酯
Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸
Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸
Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯
Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-氨基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-脒基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代乙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-亚氨代丙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-O-硫代-L-酪氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-硫代苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸甲酯Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰]-L-4’-[双(膦酰基)羟基甲基]苯基丙氨酸甲酯或上述化合物的制药学上可允许的盐或溶剂化物，各对映体，消旋体，非对映异构体，前药体或生物体内代谢衍生物(例如，水解，氧化，还原，酯化转移衍生物等)。
下面，显示本发明涉及的前述通式(I)所示化合物及其制备中间体的合成路线图，进行详细的说明。在下述说明中，对多个化学文献中惯用的方法中，与每一个化合物名称相对，赋予其一个顺序编号，该化合物用该编号表示。首先，就作为中间体是有用的通式(II)化合物的制备方法进行说明。 (上述合成路线中，R10，R11和R12与上述定义相同，R14，R15和R16，可相同或不同，表示羧基保护基，例如，可取代的(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基或2，2，2-三氯乙基，D表示卤素等可取代的基团。)以通式(VII)的丙二酸二酯作为起始原料，制备作为中间体有用的通式(II)化合物的合成路线中，适用于其中R11不是氢和羟基的所有情况。
通式(X)的化合物，可通过D是卤素的α-卤代羧酸酯(IX)与通式(VII)的丙二酸二酯阴离子化后的通式(VIII)化合物反应得到(作为卤素，可列举的有，氟，氯，溴，碘，优选溴)。
作为该丙二酸二酯(VII)的阴离子化中使用的碱，可列举的有通常反应中使用的碱，例如，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，二异丙基酰胺锂(LDA)，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，也可使用碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇类，优选使用氢化钠或叔丁醇钾。
反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，四氢呋喃(THF)等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。
反应温度通常在-78～50℃，优选0～20℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，30分钟～4小时就足够了，通常为1小时～2小时。
接着，在化合物(VIII)与通式(IX)的α-卤代羧酸酯的反应中，作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常在-10～50℃，优选-5～0℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为2小时～24小时，优选10小时～20小时。
通式(XII)化合物，可通过将通式(X)化合物转化为阴离子体(XI)后，接着与卤代(C1-C6)烷基(优选甲基碘等碘化(C1-C6)烷基)，取代的卤代(C1-C6)烷基(优选1-苄氧羰基氨基-3-碘丙烷，1-苄氧羰基氨基-5-碘戊烷，1-四氢吡喃氧-8-碘辛烷，1-乙氧乙氧-2-碘乙烷，1-正丁氧-2-碘乙烷，1-异丁氧-2-碘乙烷，1-苯氧-2碘乙烷，1-四氢吡喃氧-3-碘丙烷等)，卤代链烯基(优选肉桂基溴(C6H5-CH＝CH-CH2-Br)，2-甲基-1-烯丙基碘[CH＝C(CH3)-CH2-I]等)或取代的卤代链烯基(优选硝基肉桂基溴(O2N-C4H5-CH＝CH-CH2-Br)，甲氧羰基-1-肉桂基溴，1-甲氧羰基苯基-3-碘丙烷，氰基肉桂基溴，1-氰基苯基-3-碘丙烷，氰基苄基溴，1-苄氧苯基-3-碘丙烷等)反应后，根据需要氢化制备。
作为通式(XI)化合物合成中使用的碱，可列举的有，通常在这类反应中使用的碱，例如，可使用LDA，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇类。
反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常在-10～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为30分钟～4小时，优选为1小时～2小时。
在接着与烷基卤化物的反应中，反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常在-10～100℃，优选-5～70℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为2小时～48小时，优选10小时～20小时。
接着，在根据需要进行氢化，转化为通式(XII)化合物的反应中，作为氢化催化剂可使用钯炭等钯类催化剂，铂等催化剂，优选使用钯炭。作为反应溶剂，可使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂等，可列举的有，例如，醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水等，或使用这些溶剂的混合物。优选使用甲醇或乙醇。反应温度通常在0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～10小时。
通式(XIII)化合物可通过将通式(XII)化合物脱酯化制备。R10，R14，R15与前述定义相同，但为获得通式(XIII)化合物，优选其中R10是叔丁基，R14和R15是苄基。例如，R14和R15是苄基时，可通过氢化脱酯。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，可使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂等，可列举的有，例如，醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水等，或使用这些溶剂的混合物。优选使用甲醇或乙醇。反应温度通常在0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～10小时。
将通式(XIV)化合物作为起始原料，制备作为中间体有用的通式(II)化合物的合成路线，对于R11是氢或羟基的情况也适用。
通式(XV)的化合物，可通过将通式(XIV)的琥珀酸衍生物(a)在N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)等缩合剂和N，N-二甲基氨基吡啶等碱存在下，与醇类反应，或(b)将式(XVI)转化为钠，钾，铯等盐后，与烷基卤化物或苄基卤化物反应或(c)与亚硫酰氯和醇类的复合体反应来制备。
例如，在通式(XIV)化合物与亚硫酰氯-醇复合体的反应(c)中，对所使用的醇类没有特别的限制，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲酰甲醇，2，2，2-三氯乙醇等(优选，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，更优选异丙醇)。这些醇还可兼作反应溶剂使用。
反应温度通常在-30～10℃，优选-10～0℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为5小时～24小时，优选为10小时～15小时。
通式(XVI)化合物可通过将通式(XV)的琥珀酸二酯阴离子化后与甲代烯丙基碘反应后，氢化得到。
作为该琥珀酸二酯(XV)的阴离子化中使用的碱，可列举的有通常反应中使用的碱，例如，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，LDA，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，也可使用碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇类，优选使用LDA。反应溶剂可使用作为惰性有机溶剂的，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，IHF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选THF。反应温度通常在-78～0℃，优选-78～-10℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，30分钟～24小时就足够了，通常为4小时～12小时。
在接着该反应的与甲代烯丙基碘的反应中，作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选THF。反应温度通常在-78～0℃，优选-70～-10℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为2小时～48小时，优选10小时～20小时。
在进一步根据需要氢化，转化为通式(XVI)化合物的反应中，作为氢化催化剂可使用钯炭，铂等催化剂，优选使用钯炭。
作为反应溶剂，可使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂等，可列举的有，例如，醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选使用甲醇。反应温度通常在0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。
通式(XVII)化合物可通过将通式(XVI)化合物脱酯化制备。例如，R16是异丙基时，可通过碱性水解获得脱酯化。作为在水解中使用的碱，可使用通常反应中作为碱使用的物质，对此没有特别的限制，例如，可使用碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，氢化锂，氢化钠等，优选氢氧化钠，氢氧化钾等。
作为反应溶剂，可以是对反应的进行无妨碍，且可溶解原料的溶剂，对此没有特别的限制，可以是酰胺类，(例如，DMF，DMAc等)，醇类，醚类(例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷等)，水，酮类(例如，丙酮等)，优选醇类，水，二噁烷，丙酮或这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常-20～150℃，优选-10～100℃。反应时间通常为5分钟～36小时，优选10分钟～24小时。
作为合成中间体有用的通式(II)化合物，可通过(a)通式(XIII)的化合物脱羧，或(b)由通式(XVII)的二羧酸形成的通式(XVIII)的酸酐与醇反应制备。
(a)在通式(XIII)化合物的脱羧反应中，在三乙胺，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉等叔胺存在下反应。作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，可列举的有，例如饱和烃类(例如，正己烷等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，优选甲苯。
反应温度通常为70～150℃，优选100～120℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～5小时，优选2小时～3小时。
(b)经由通式(XVIII)的酸酐，由通式(XVII)的二羧酸制备中间体(II)的反应，例如，可参考[J.Org.Chem.，47，4928(1982)]的方法实施。对与该酸酐反应的醇类，没有特别的限制，可以是，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲酰甲醇，2，2，2-三氯乙醇等，优选甲醇，乙醇，苄基醇，2，2，2-三氯乙醇。
下面，就中间体(III)的制备方法进行说明。 (在上述合成路线中，R7，R8，R9和R13定义同前，R17，例如可以是叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或取代的苄氧羰基等尿烷型保护基，或甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基等酰基型保护基。)在制备中间体(III)中，R13是-X-E基团或-X-A-E基团时，E为(a)保护的双膦酰甲基或保护的胍基，(b)保护的双膦酰羟基甲基和(c)-A-E基团是保护的胍基甲基，保护的氨基甲基或取代的咪唑甲基的化合物，可分别从E是硝基，羧基和氰基的通式(XXII)化合物制备。
例如，(a)E是保护的胍基时，可通过将保护的4’-硝基苯基丙氨酸转换为α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基苯基丙氨酸后，与1H-吡唑基-N，N’-双-苄氧羰基-1-甲脒(カルボキサミジン)反应制备。另外，E是保护的双膦酰甲基时，可使用α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基苯基丙氨酸与原甲酸乙酯等甲酸酯和亚磷酸二乙酯等亚磷酸酯反应来制备[参照Phosphorous and Sulfur 11，311(1981)]。
(b)E是保护的双膦酰基羟基甲基时，可将保护的4’-羧基苯基丙氨酸转化为酰卤化物后，与三苄基磷酸酯等磷酸酯化合物反应来制备[参照Phosphorous，Sulfur，and Silicon，113，295(1996)]。
(c)-A-E基团是保护的胍基甲基时，可通过将4’-氨基苯基丙氨酸转换为α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基甲基苯基丙氨酸后，与1H-吡唑基-N，N’-双-苄氧羰基-1-甲脒反应制备。
另外，-A-E基团是保护的氨基甲基时，可用现有技术向α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基甲基苯基丙氨酸中导入Boc基，Z基，取代的苄氧羰基等(可与α-氨基的保护基选择脱保护的保护基)制备。
另外，-A-E基团是取代的咪唑甲基时，可通过将保护的4’-羟基甲基苯基丙氨酸甲磺酰化或对甲苯磺酰化后再与阴离子化的咪唑衍生物反应来制备[参照J.Med.Chem.，31，2193(1988)]。
(a)在转化为胍基时，首先，将E是硝基的α-氨基和羧酸被保护的4’-硝基苯基丙氨酸通过氢化得到α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基苯基丙氨酸。作为氢化催化剂可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，可使用对催化剂无毒性的惰性有机溶剂醇(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、乙酸或水，优选甲醇。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。反应时间可根据使用的原料、溶剂、反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。接着，通过与1H-吡唑基-N，N’-双-苄氧羰基-1-甲脒反应可转化为保护的胍基。反应溶剂可使用作为惰性有机溶剂的正己烷、苯、甲苯、DMF、DMAc、二氯甲烷、氯仿等，优选二氯甲烷。反应温度通常为-10～50℃，优选0～30℃。反应时间可根据使用的原料、溶剂、反应温度等变化，通常为10分钟～12小时，优选30分钟～6小时。
在转化为保护的双膦酰甲基时，例如，可将α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基苯基丙氨酸与原甲酸乙酯和亚磷酸二乙酯混合加热得到，一般在无溶剂条件下进行。
反应温度通常为100～180℃，优选140～160℃。反应时间可根据使用的原料，反应温度等变化，通常为1小时～8小时，优选1小时～6小时。
(b)为保护的双膦酰基羟基甲基时，将保护的4’-羧基苯基丙氨酸转化为酰卤化物的反应，例如，使亚硫酰氯或草酰氯与使用DMF制备得到的氯化二甲基氯甲酰亚铵反应得到。作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。反应温度通常为-20～100℃，优选-5～80℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～8小时。
接下来，在向保护的双膦酰羟基甲基转化时，在1当量的质子供体(优选，醇，乙酸等)存在下与三烷基磷酸酯反应。作为反应溶剂可使用惰性溶剂，例如，酰胺类(例如，DMF等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。反应温度通常为-20～100℃，优选-5～50℃。反应时间通常为10分钟～24小时，优选30分钟～8小时。
(c)在转化为保护的胍基甲基时，首先，将E是氰基的α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基苯基丙氨酸在酸性条件下通过氢化得到α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基甲基苯基丙氨酸。作为氢化催化剂可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。反应溶剂，可根据α-氨基的保护基变化，是乙酰基时，可使用对催化剂无毒性的惰性有机溶剂醇(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、乙酸或水，优选乙醇。作为添加的酸，可列举盐酸、氢溴酸等卤化氢酸，硫酸，硝酸等无机酸，甲酸，乙酸，柠檬酸，苹果酸等有机酸，优选盐酸或乙酸。另外，α-氨基保护基是Boc时，优选乙酸。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。反应时间可根据使用的原料、溶剂、反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～8小时。接着，通过将α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基甲基苯基丙氨酸与1H-吡唑基-N，N’-双-苄氧羰基-1-甲脒反应可转化为保护的胍基。反应溶剂可使用作为惰性有机溶剂的正己烷、苯、甲苯、DMF、DMAc、二氯甲烷、氯仿等，优选二氯甲烷。反应温度通常为-10～50℃，优选0～30℃。反应时间可根据使用的原料、溶剂、反应温度等变化，通常为10分钟～12小时，优选30分钟～6小时。
-A-E基团是保护的氨基甲基，其保护基是Z基团时，可将α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基甲基苯基丙氨酸(从E是氰基的α-氨基和羧酸被保护的4’-氰基苯基丙氨酸衍生得到)(1)与氨基是游离状态的N-(苄氧羰基氧)-琥珀酰亚胺作用，或(2)通过在通常使用的碱(例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等碳酸盐，或三乙胺，或N-乙基吗啉等机胺类对羧酸保护基无影响的物质)存在下，与氯甲酸苄基酯反应使用导入基团。(1)使用N-(苄氧羰基氧)-琥珀酰亚胺时，作为反应溶剂可列举DMF、DMAc、二氯甲烷、氯仿、醚类(例如二噁烷)、酮类(例如丙酮等)，优选DMF。反应温度通常为-5～50℃，优选0～30℃。反应时间通常为2～12小时，优选6～15小时。(2)与氯甲酸苄基酯作用时，作为反应溶剂，可列举醚类(例如二噁烷等)，酮类(例如丙酮等)，水或这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常为-20～30℃，优选-5～5℃。反应时间通常为2～24小时，优选6～15小时。
-A-B基团为取代的咪唑基甲基时，首先，有必要将α-氨基和羧酸被保护的4’-氨基甲基苯基丙氨酸盐酸盐通过在水存在下进行重氮化反应，转化为保护的4’-羟基甲基苯基丙氨酸。作为反应溶剂，可溶解原料和亚硝酸钠的溶剂都可以，对此没有特别的限制，水最合适。反应温度通常为50～130℃，优选90～100℃。反应时间通常为1小时～5小时，优选3小时。接着，将所得4’-羟基甲基苯基丙氨酸衍生物转化为中间体磺酰化体后，通过与咪唑衍生物的阴离子反应，可得到-A-E基团是取代的咪唑基甲基的(III)。中间体磺酰化体，可通过将保护的4’-羟基甲基苯基丙氨酸和磺酰化试剂在碱存在下加入得到。作为磺酰化试剂，可列举例如，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等烷基磺酰卤化物，芳基磺酰卤化物等，优选，例如甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯。作为碱，可列举，三烷基胺等烷基胺类，吡啶等含氮杂环化合物等，优选三乙胺。作为反应溶剂，可使用惰性溶剂，例如，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，芳香烃类(例如，苯等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选二氯甲烷。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～20℃。反应时间通常为10分钟～4小时，优选30分钟～2小时。
将所得磺酰化中间体与阴离子化的咪唑衍生物反应，可得到-A-E基团是取代的咪唑甲基的通式(XXII)化合物。在阴离子化反应中，可使用通常反应中使用的物质，例如，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，LDA，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，碱金属醇化物(例如甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇化物类，优选氢化钠。
通式(XX)化合物，是通过向通式(XIX)化合物的氨基按照已知方法导入Boc基，Z基，取代的苄氧羰基等保护基制备得到的。
例如，Z基时，在通常使用的碱(例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾等)的存在下，使之与氯甲酸苄基酯反应导入的。
作为反应溶剂，可列举，醚类(例如，二噁烷等)，酮类(例如，丙酮等)，水或这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常为-20～30℃，优选-5～5℃。反应时间通常为2小时～24小时，优选6小时～15小时。
通式(XXII)化合物，可通过将通式(XX)的羧酸(a)在N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)等缩合剂和N，N-二甲基氨基吡啶等碱存在下，与醇类(HO-R9)反应，或(b)将通式(XX)转化为钠、钾、铯等的盐后，与烷基卤化物或苄基卤化物反应，或(c)通过与硫酰氯和醇类(HO-R9)的复合物反应制备。
例如，用(a)的方法制备时，对于使用的醇类没有特别的限制，可以是例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、新戊醇、正己醇、庚醇、正辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、苯酚、4-甲氧苯酚、4-溴苯酚、三苯甲基醇、二苯甲基醇、乙酰氧甲醇、乙酰氧乙醇、苄醇、苯酰甲基醇、2-氯乙醇、2，2，2-三氯乙醇、甲氧甲醇、2-甲氧乙醇、苄氧甲醇、2-苄氧乙醇、2-(苄氧羰基氨基)乙醇、2-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-乙醇、2-N，N-二甲基氨基乙醇、环己基醇、环己基甲醇、烯丙基醇、肉桂基醇、2-丙炔基醇、三乙基硅烷醇、叔丁基二甲基硅烷醇、叔丁基二苯基硅烷醇、邻苯二甲酰亚胺基甲醇等。反应溶剂只要是不阻碍反应进行，且可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、二噁烷等，优选二氯甲烷、DMF。反应温度通常为-20～30℃，优选-10～15℃。反应时间通常为1小时～24小时，优选2小时～15小时。
作为中间体有用的通式(III)化合物，可通过(a)除去通式(XXII)化合物的氨基保护基制备得到，或(b)通过将通式(XIX)的氨基酸直接酯化制备得到。
(a)作为保护基的除去方法，可根据保护基的种类分别使用本领域技术人员已知的方法进行。例如，保护基是Z基时，优选用氢化的方法除去。作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，对此没有特别的限制，可使用醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选甲醇。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。另外，保护基是Boc基团时，可通过氟化氢、氯化氢、溴化氢等卤化氢或甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸除去。使用氯化氢时，使用乙酸乙酯或二噁烷作为溶剂，用原料的5～50当量的氯化氢反应，优选20～30当量。反应温度通常为-10～50℃，优选0～30℃。
(b)作为将氨基酸直接酯化的方法，例如，可将通式(XIX)在对甲苯磺酸水合物的存在下，与醇类反应，通过共沸蒸馏除去煮沸生成的水来制备。对于使用的醇类没有特别的限制，可使用例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、新戊醇、正己醇、庚醇、正辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、苯酚、4-甲氧苯酚、4-溴苯酚、三苯甲基醇、二苯甲基醇、乙酰氧甲醇、乙酰氧乙醇、苄醇、苯酰甲基醇、2-氯乙醇、2，2，2-三氯乙醇、甲氧甲醇、2-甲氧乙醇、苄氧甲醇、2-苄氧乙醇、2-(苄氧羰基氨基)乙醇、2-(苄氧羰基氨基)-2-甲基-乙醇、2-N，N-二甲基氨基乙醇、环己基醇、环己基甲醇、烯丙基醇、肉桂基醇、2-丙炔基醇、三乙基硅烷醇、叔丁基二甲基硅烷醇、叔丁基二苯基硅烷醇、邻苯二甲酰亚胺基甲醇等。优选甲醇、乙醇、苄醇。反应溶剂只要是不阻碍反应进行的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举DMF、DMAc、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二噁烷等，优选苯和甲苯。反应温度通常为50～200℃，优选60～150℃。反应时间通常为1小时～24小时，优选2小时～15小时。
下面，就制备中间体(V)的制备方法进行说明。 通式(XXIII)化合物可通过通式(XII)化合物脱酯化制备得到。R10，R14，R15定义同前，在所得通式(XXIII)化合物中，优选R15是2，2，2-三氯乙基，R10和R14是苄基。例如，R10和R14是苄基时，可用氢化脱酯化得到。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可列举的有，例如醇类(甲醇，乙醇等)，THF，DMF，DMAc或水，可使用它们的混合物，优选THF。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。
通式(XXIV)化合物可将琥珀酸衍生物(II)在N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)等缩合剂和N，N-二甲基氨基吡啶等碱存在下，与醇类反应制备得到。
对于使用的醇类没有特别的限制，例如可以是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲酰甲醇，2，2，2-三氯乙醇等(优选，2，2，2-三氯乙醇)。
反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如可使用饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿等)，优选二氯甲烷。
反应温度通常为-30～30℃，优选-10～20℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度而变化，通常为1小时～24小时，优选3小时～15小时。
通式(XXV)的化合物，可通过(a)将通式(XXIII)化合物脱羧，或(b)将通式(XXIV)化合物部分脱酯化得到。
(a)通式(XXIII)化合物的脱羧反应，可在惰性溶剂中加热进行。作为惰性有机溶剂，可列举例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，芳香烃类(例如，甲苯，苯)等，优选甲苯。反应温度通常为70～150℃，优选100～120℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～5小时，优选2小时～3小时。
(b)通式(XXIV)化合物的部分脱酯化，例如R10是苄基时用氢化，R10是叔丁基时用酸处理完成。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可使用，例如醇类(甲醇，乙醇等)，醚类(例如THF等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选THF。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。
作为使用的酸，可使用三氟乙酸(TFA)，在有机溶剂(乙酸乙酯，二噁烷等)中溶解的盐酸溶液等，优选TFA，它可作为溶剂使用。
反应温度通常为-10～50℃，优选0～30℃。
反应时间可根据使用的二酯体(XXIV)，酸，反应温度等而变化，通常为30分钟～24小时，优选1小时～15小时。
通式(XXVII)化合物，可通过将半酯体(XXV)转化为酰卤化物后，与保护的羟胺(XXVI)反应制备得到，为了分别选择性除去R1，R2的保护基和R15的保护基，优选R15是2，2，2-三氯乙基。
转化为酰卤化物的反应，使亚硫酰氯或草酰氯与使用DMF制备得到的氯化二甲基氯甲酰亚铵反应而实现。作为反应溶剂，可使用惰性溶剂，可列举的有，例如芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选二氯甲烷。反应温度通常为-20～100℃，优选-5～80℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～8小时。所得中间体，可在碱存在下与保护的羟胺(XXVI)反应得到。作为反应溶剂，可使用惰性溶剂，可列举例如芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选二氯甲烷。作为碱，可列举，三烷基胺，吡啶等叔胺等，优选三乙胺。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～5小时。
通式(V)的化合物可通过通式(XXVII)化合物脱酯化得到。例如，R15是2，2，2-三氯乙基时，将乙酸作为溶剂，用锌处理可除去。反应温度通常为0～50℃，优选5～40℃。反应时间通常为30分钟～15小时，优选1小时～5小时。
下面，就中间体(IV)，(VI)和目的化合物(I)的制备方法进行说明。
中间体(IV)，(VI)和目的化合物(I)的合成路线
上述合成路线中，R1～R13各基团，定义同前。
通式(IV)化合物可使用制备中间体(II)和(III)按照已知的偶合技术反应制备(R10定义同前，可以是羧基保护基，可列举例如，可取代的烷基，可取代的芳烷基，优选叔丁基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，特别优选叔丁基或苄基。)作为该反应中使用的缩合剂，可列举的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，与异丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反应生成的碳酸单烷基酯衍生物，DPPA等，优选EDC·HCl。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。
反应温度通常为-20～50℃，优选-15～30℃。反应时间通常为1小时～24小时，优选2小时～15小时。
通式(XXVIII)化合物可通过将通式(IV)化合物部分脱酯化接着将R13转化为所需的官能团R6来制备。例如，叔丁基酯的情况，可通过用三氟乙酸(TFA)，氯化氢溶解于乙酸乙酯或二噁烷中的溶液或溴化锌处理完成脱酯化。
反应温度通常为-10～20℃，优选-5～5℃。反应时间可根据使用的原料，酸，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～15小时。
接着将R13转化为R6或将R11转化为R3时，例如，R13是含有保护的氨基的基团，R6是含有亚氨代乙酰基亚氨基的基团时，可通过将氨基脱保护，与乙酰亚胺酸乙酯(ethylacetoinmidate)反应进行转化。
氨基保护基是Boc时，可用TFA处理与叔丁基酯同时除去。另外，是Z基时，可进行氢化脱保护。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以使用，例如醇类(甲醇，乙醇等)，醚类(例如，IHF等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选甲醇。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～15小时。
在向脱保护的氨基导入亚氨代乙酰基时，在通常使用的碱(碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱或三烷基胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱)存在下与乙酰亚胺酸乙酯进行反应。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～15小时。
另外，在通式(IV)中，E是氰基时，可将其转化为其他方式的保护的胍基甲基、保护的脒基甲基、保护的氨基甲基等后，进行部分脱酯化，或将通式(IV)部分脱脂化后，通过将-A-E基团转化为其他方式的保护的胍基甲基、保护的脒基甲基、保护的氨基甲基等，得到通式(XXVIII)。例如，R10是叔丁基，将R13转化为保护的氨基时，将式(IV)化合物氢化，导入氨基保护基后，可通过三氟乙酸(TFA)、将氯化氢溶解于乙酸乙酯或二噁烷中得到的溶液或溴化锌处理得到。
氢化时，作为氢化催化剂可使用钯炭、铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可使用，例如醇类(甲醇，乙醇等)，醚类(例如，THF等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选乙酸。反应温度通常为0～50℃，优选10～40℃。
反应时间可根据使用的原料、溶剂、反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～15小时。
接着导入保护基，在氨基保护基是苄氧羰基时，在碱存在下，通过与N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺或氯甲酸苄基酯反应导入。作为使用的碱，可以是通常使用的碱(碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱或三烷基胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱)，优选三乙胺。
反应溶剂只要是不阻碍反应进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举酰胺类(例如DMF、DMAc等)，酯类(例如乙酸乙酯等)，醚类(例如乙醚，甲基叔丁基醚，二噁烷等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～15小时。
另外，在除去叔丁基酯基时，如果使用三氟乙酸，反应温度优选在-5～5℃。反应时间为1～5小时。
通式(XXIX)化合物，可通过通式(XXVIII)的羧酸与羟基被保护的或未保护羟胺按照已知的偶合技术反应制备(作为羟基保护基，可选自本领域已知的基团，可列举例如，取代或未取代的苄基，三烷基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，四氢吡喃基，叔丁基等，优选苄基。)。
作为使用的缩合剂，可列举的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，与异丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反应生成的碳酸单烷基酯衍生物，DPPA等，优选EDC·HCl。反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。优选DMF。反应温度通常为-20～20℃，优选-15～0℃。反应时间通常为1小时～72小时，优选2小时～48小时。
通式(VI)化合物可使用制备中间体(III)和(V)按照已知的偶合技术反应制备(R1，R2定义同前，优选R1是叔丁基，苄基，取代的苄基，Boc基团，特别优选苄基，R2是Boc基团，Z基。)。
作为该反应中使用的缩合剂，可列举的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，与异丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反应生成的碳酸单烷基酯衍生物，DPPA等，优选EDC·HCl。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。
反应温度通常为-20～20℃，优选-15～0℃。反应时间通常为1小时～24小时，优选2小时～15小时。
通式(I)化合物可通过将通式(VI)化合物或通式(XXIX)化合物的羟基，氨基保护基除去，接着，根据需要，将R11转化为R3，R12转化为R4，R9转化为R5，或将R13转化为R6制备得到。
羟基保护基是苄基，氨基保护基或胍基保护基是Z基或(Cl-Z)时，可在氢化的同时脱保护。另外，羟基保护基是苄基，R13是氰基时，可在羟基脱保护的同时通过转化为氨基甲基，完成R13到R6的转化。
在氢化除去苄基时，作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可列举的有，例如醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选甲醇。另外，R13是氰基时，优选乙酸。反应温度通常为0～100℃，优选10～50℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～15小时。
接着将R13转化为R6时，例如，R13是含有保护的氨基的基团，R6是含有亚氨代乙酰基亚氨基的基团时，可通过将氨基脱保护，与乙酰亚胺酸乙酯反应进行转化。
在向脱保护的氨基导入亚氨代乙酰基时，在通常使用的碱(碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱或三烷基胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱)存在下与乙酰亚胺酸乙酯进行反应。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～15小时。
按照上述方法所得反应产物在反应终了后，可使用通常的分离纯化方法，例如，用水或有机溶剂萃取，浓缩，中和，蒸馏，柱色谱和重结晶等方法，可容易地进行分离。
所得化合物可以是其溶剂化物或盐(包括酸加成盐)型，也可以是作为药物或制药学上或生理上允许的酸或碱衍生得到的产物。作为这些盐并不限于下列的盐，可列举的有与盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸等无机酸成的盐；根据需要，与乙酸，丙酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，抗坏血酸，乳酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，富马酸，酒石酸，马来酸等有机酸成的盐；与钠，钾，钙，镁等碱金属或碱土金属成的盐，还有与铵等无机碱类成的盐，与有机碱类(例如，二甲基胺，二乙基胺等二烷基胺类，三烷基胺类，二苄基胺，乙醇胺，三乙醇胺，吗啉，N-甲基吗啉，吡啶等)成的盐。
另外，这些化合物(I)，可按照常规方法与制药学上或生理学上允许的酸或碱成盐，例如，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐等与无机酸成的盐，根据化合物不同形成乙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐等与有机酸成的盐，钠盐，钾盐等与碱金属成的盐，钙盐等与碱土金属成的盐。
本发明所得化合物适用的与组织分解相关的疾病是指，变形性骨关节炎，牙周病，角膜溃疡，多发性硬化症，干癣，过敏性疾病(支气管哮喘，过敏性消化道炎症，过敏性鼻炎，特异反应性疾病和过敏性结膜炎)等。
如此制备的通式(I)化合物及其盐，例如，对皮肤的刺激很弱，低毒性且透皮吸收、口服吸收性优秀，可强力抑制脊椎动物由来的基质金属蛋白酶类(MMP)活性，和/或强力抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-转化酶(TNF-α转化酶)活性，作为对于动物特别是哺乳动物(例如，人，狗，兔子，大鼠等)中的组织等的基质金属蛋白酶类(MMP)抑制剂，和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-转化酶抑制剂是有用的。如此制备的本发明化合物(I)及其盐，被期望用作与脊椎动物由来的MMPs和/或TNF-α转化酶相关的疾病，例如，变形性骨关节炎，牙周病，角膜溃疡，多发性硬化症，干癣，过敏性疾病(支气管哮喘，过敏性消化道炎症，过敏性鼻炎，特异反应性疾病和过敏性结膜炎)等与组织分解相关的疾病的预防和/或治疗剂。特别是本发明的化合物(I)及其盐，不仅对于MMPs和/或TNF-α转化酶有优秀的抑制活性，而且透皮给药、口服给药等生物可利用率(例如，透皮吸收性、口服吸收性等)优秀，在与组织分解相关疾病的预防和/或治疗中，另外在防止症状的进一步恶化的应用中，可容易地使用本发明化合物，它作为药物是优秀的。
另外，本发明所得化合物中，含有可取代的膦酰基作为其官能团的那些化合物，被期望显示骨破坏抑制活性，因此可有望作为骨质疏松症等的预防和/或治疗剂，在与骨组织分解相关疾病的预防和/或治疗中使用。
下面，就本发明化合物的生物活性测定方法，剂型，给药量等进行说明。本发明涉及的通式(I)所示化合物对人成纤维细胞胶原酶(在组织破坏中涉及的金属蛋白酶)的抑制活性，可按照Y.Murawaki等的方法[Journal of Hepatology，18，p328-334(1993)]进行测定，另外，对人成纤维细胞溶基质素的抑制活性，可按照S.S.Twining的方法[Anal.Biochem，143，p30(1984)]的方法进行试验。这些试验的结果，作为试验例与其测定方法一起在后面叙述。
作为药物使用时，化合物(I)或其盐，可采用口服给药，局部给药，或非口服给药等，根据目的可采用任何给药形式(包括吸入法，或直肠给药)，可以药物组合物或制剂(例如，粉末剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，注射剂，糖浆剂，乳剂，酏剂，悬浮剂，溶液剂，凝胶调整品等)的形式使用，其中至少含有本发明的一个化合物单独或与药学上可接受的载体，助剂，赋形剂，补形剂和/或稀释剂混合使用。
药物组合物可使用常规方法进行制剂化。
作为口服给药的固体给药剂型，可列举的有，上述粉末剂，颗粒剂，丸剂，胶囊剂等。在上述剂型中，活性成分化合物与至少一种添加物，例如，蔗糖，乳糖，纤维素糖，甘露糖醇，麦芽糖醇，葡聚糖，淀粉，琼脂，藻酸盐类，壳多糖类，壳聚糖类，果胶类，黄蓍胶类，阿拉伯胶类，明胶类，胶原类，酪蛋白，白蛋白，合成或半合成聚合物和甘油酯类等混合。这样的剂型物中，如通常那样，还可含有如下的添加物，可列举的有，例如，惰性稀释剂，硬脂酸镁等润滑剂，苯甲酸酯类，山梨酸等防腐剂，抗坏血酸，α-生育酚和半胱氨酸等抗氧化剂，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，矫味剂，香味剂等。片剂和丸剂还可进一步包衣肠溶衣制备。
代表性的，口服给药的片剂和胶囊剂可制成单次给药量形式，可使用常规方法，含有如下所述的添加剂。片剂，可按照常规制药实施中已知的方法被包衣。
(1)糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮等作为粘合物质的常用赋形剂，(2)乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇或甘氨酸等填充剂，(3)例如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅胶等片剂润滑剂，(4)马铃薯淀粉等崩解剂或十二烷基硫酸钠等可接受的润湿剂。
口服给药的液体制剂，例如，可含有本领域通用的惰性稀释剂，例如水等，代表性的可形成含水或含油悬浮液，溶液，乳液，糖浆或酏剂形式，另外，也可提供在使用前加入水或其它合适的赋形剂使其恢复液体状的干燥生成物。
这类液体制剂还可含有，悬浮剂，例如，山梨醇，糖浆，甲基纤维素，葡萄糖浆，明胶，氢化食用脂肪；乳剂，例如，卵磷脂，脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；(含有食用油)的非水赋形剂，例如，扁桃油，分馏椰子油，甘油，丙二醇或乙醇等油状酯；防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸等常用添加剂，另外，根据需要还可含有常用的调味剂，或着色剂。
口服给药的1次给药量为含有约1mg～10g，优选约10mg～1g的通式(I)化合物的药物。给药量要根据对象的疾病，症状，给药对象，给药方式等变化，另外，虽然合适的1日给药量根据患者的状态有很大变化，但在对哺乳动物，例如对成人给药时，一般内服量为1Kg体重0.01～500mg，优选1Kg体重0.1～300mg的通式(I)化合物。
某特定患者的给药量，要考虑年龄，体重，一般健康状态，性别，饮食，给药时间，给药方式，排泄速度，药物组合使用，患者当时进行治疗的疾病程度，以及考虑其它必要因素来决定。
向皮肤的局部施用的药物，可制成适当的灭菌水或非水赋形剂的溶液或悬浮液。作为添加剂，可列举的有，例如，亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠等缓冲剂；乙酸或硝酸苯汞，苯扎氯铵，氯己定等含有杀菌剂或抗真菌剂的防腐剂，和hypromellose等增稠剂。作为局部给药的药量，要根据使用部位的大小而变化，对于眼用一次给药(一只眼)的使用量为，通式(I)化合物在0.01～100mg范围内。
活性成分也可使用灭菌的介质经非口服途径给药。在本说明书中，非口服包括皮下注射，静脉内注射，肌肉内注射，腹腔内注射或点滴法等。注射用试剂，例如，无菌注射用水性悬浮剂或油性悬浮剂，可使用适当的分散剂或湿化剂以及悬浮化剂按照本领域已知的方法配制。无菌注射用试剂，还可以是，例如，水溶液等非毒性的可非口服给药的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。作为可使用的载体或可接受的溶剂，可列举的有，水，林格氏溶液，等渗食盐水等。另外，无菌挥发油也可用作常规溶剂或悬浮化溶剂。为此，可使用任何非挥发性油或脂肪酸，包括天然的或合成的或半合成的脂肪性油或脂肪酸，以及天然的或合成的或半合成的单或二或三甘油酯。
直肠给药的栓剂，可通过将药物与适当的非刺激性补形剂，例如，可可脂或聚乙二醇类在常温为固体在肠道温度为液体，在直肠内可溶解放出药物的物质混合制备。
药物，可根据所用赋形剂和浓度，悬浮于赋形剂或溶解于其中。局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂等辅助要，也可溶解于赋形剂中。在变形性骨关节炎和慢性风湿性关节炎等关节炎的治疗中使用时，本发明化合物可采用口服给药或向患病关节的关节内注射给药。对于70kg的哺乳动物1日给药量为，通式(I)化合物在0.001mg～6g的范围。
本发明还涉及含有一个或多个本发明前述组成成分填充的一个或多个容器的医药上允许的填塞物(和/或容器或包装体)以及工具包。这样的产物，与(单一或多个)容器一起，有按照政府关于医药或生物学产品的制造，使用或销售的规定进行指示的说明书(文件)，还可附加有显示与对人给药用的制品的制造，使用或销售相关的政府机关的认定的说明书(附加文件)。
DMF；N，N-二甲基甲酰胺，EDC；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，HOBT；1-羟基苯并三唑，TEA；三乙胺，THF；四氢呋喃，Et；乙基，Boc；叔丁氧羰基，Bn；苄基，Me；甲基，Cl-Z；2-氯苄氧羰基，Z；苄氧羰基，tBu；叔丁基，Tce；2，2，2-三氯乙基，Na；钠。制备例13(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-异丁基己酸(化合物1)a)2(R)-溴-4-甲基戊酸苄基酯(化合物1-a)将2(R)-溴-4-甲基戊酸(18.5g，146mmol)、苄醇(18.1mL，175mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.90g，14.6mmol)溶解于二氯甲烷(140mL)中，在冰冷却搅拌下，加入EDC(35.6g，175mmol)。在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温搅拌一夜后，分别依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各两次分液洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，用柱色谱(硅胶700g，用正己烷∶AcOEt＝40∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(32.0g，77％)。比旋光度[α]D＝+31.8°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.48(AcOEt∶正己烷＝1∶5)。1H-NMR(CDCl3)δppm；0.9(6H、2×d、J＝6.5Hz、CH(CH3)2)、1.67(
1H、m、(CH3)2CH)、1.90(2H、m、(CH3)2CH-CH2)、4.30(1H、t、J＝7Hz、-CH-Br)、5.2(2H、s、CH2-Ph)、7.32(5H、s、芳香族-H)。
b)3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物1-b)将丙二酸苄基叔丁基酯(24.9g，99.6mmol)溶于DMF(60mL)，在0℃搅拌下，每次少量添加叔丁醇钾(13.4g，120mg)。在室温搅拌1小时后，再回到0℃，用1小时滴加入化合物1-a(28.4g，99.6mmol)的DMF(60mL)溶液。在5℃搅拌15小时后，加入AcOEt(2L)，分别依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各两次分液洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，用柱色谱(硅胶750g，用正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(40.0g，89％)。
比旋光度[α]D＝+16.7°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.56(AcOEt∶正己烷＝1∶5)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.82(6H、2xd、J＝10Hz、CH(CH3)2)、1.15-1.8(12H、2×s+m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3)、3.2(1H、m、CH2-CH-CO)、3.7(1H、m、CO-CH-CO)、5.1(4H、m、CH2-Ph×2)、7.32(10H、s、芳香族-H)。
C)3(RS)-叔丁氧羰基-3-肉桂基-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物1-c)将化合物1-b(9.49g，20.9mmol)溶解于DMF(100mL)中，在室温搅拌下，每次少量加入60％氢化钠(1.0g，25.1mmol)。在室温搅拌2小时后，冷却至0℃，每次少量加入肉桂基溴(5.35g，27.2mmol)，在5℃搅拌15小时。减压蒸除溶剂后，加入AcOEt(500mL)，分别依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各两次分液洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，用柱色谱(硅胶700g，用正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(10.9g，91％)。
Rf值；0.34(AcOEt∶正己烷＝1∶9)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.1(12H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3)、2.8(2H、bd、J＝5.4Hz、CH2-CH＝CH)、3.0-3.3(1H、m、CH2-CH-CO)、5.0-5.2(4H、m、CH2-O×2)、6.1-6.4(2H、m、CH2-CH＝CH)、7.1-7.5(15H、m、芳香族-H)。
d)3(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-异丁基己酸(化合物1)将化合物1-c(4.2g，7.36mmol)溶解于乙醇(35mL)中，加入10％钯炭(50％湿体，1.3g)后，通入氢气的同时在室温剧烈搅拌7小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙醇，向残渣中加入N-甲基吗啉(0.81mL，7.36mmol)和甲苯(50mL)，回流2小时。将反应液依次用1N盐酸、饱和食盐水分别各2次分液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，用柱色谱(硅胶150g，用氯仿∶甲醇＝200∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.1g，43％)。
Rf值；0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝95∶5∶3)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.88(6H、bd、J＝5.7Hz、CH(CH3)2)、1.0-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.4-2.8(4H、m、CH-CO×2+CH2-Ph)、7.0-7.4(5H、m、芳香族-H)。
制备例2Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物2)将Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸(150g，517mmol)悬浮于二氯甲烷(2.5L)，在-2℃搅拌下，依次加入甲醇(62.8mL，1.55mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(326mg，5.17mmol)和EDC(109g，569mmol)。在0℃搅拌3小时，再在室温搅拌12小时后，蒸除溶剂。加入AcOEt(2L)，依次用1N盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各2次分液洗净。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到黄色固体用甲基叔丁基醚重结晶，得到白色固体的标题化合物(137g，451mmol，收率87％)。
融点；104-106℃、[α]D25＝-8.3°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.40(9H、s、C(CH3)3)、3.03 and 3.20(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.72(3H、m、OCH3)、4.60(1H、m、CH)、5.01(1H、m、NH)、7.25 and 7.59(2H each、m、芳香族-H)。
制备例3L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯·1盐酸盐(化合物3)将化合物2(137g，451mmol)在冰冷却下溶解于4N HCl(AcOEt溶液，800mL)，在室温搅拌1小时。向反应液(白色悬浮液)中加入Et2O(500mL)，过滤收集析出的结晶，减压干燥，得到白色结晶的标题化合物(定量的)。
制备例4Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物4)将化合物3(108g，451mmol)悬浮于DMF(1400mL)-CH2Cl2(700mL)，在-15℃搅拌下，依次添加化合物1(146g，418mmol)、HOBt(67.8g，502mmol)、EDC(96.1g，502mmol)和TEA(62mL，446mmol)。在-15℃搅拌1小时后，进一步在室温搅拌15小时后，减压蒸除溶剂。加入AcOEt(2L)，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各2次分液洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，所得反应混合物用柱色谱(硅胶10kg，用氯仿∶甲醇＝100∶1的混合溶剂洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(109g，203mmol，46％)。
融点；97-100℃、[α]D25＝-19.3°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.84(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.75(16H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.2-2.7(4H、m、CH-CO×2+CH2- Ph)、3.07(2H、m、CH-CH2-C6H4)、3.72(3H、m、OCH3)、4.92(1H、m、CH-CH2-C6H4)、6.07(1H、m、NH)、7.1-7.6(9H、m、芳香族-H)。
制备例5
Na-[4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物5)向化合物4(146g，272mmol)中加入冰冷却的95％三氟乙酸(含水5％，300mL)，在5℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩，加入乙醚(100mL)-正己烷(600mL)，过滤收集析出的结晶，干燥，得到白色固体的标题化合物(118g，245mmol，90％)。
融点；166-169℃、[α]D25＝-16.4°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.84(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.8(7H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.58(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、3.11(2H、m、CH-CH2-C6H4)、3.73(3H、m、OCH3)、4.91(1H、m、CH-CH2-C6H4)、6.20(1H、m、NH)、7.1-7.6(9H、m、芳香族-H)。
制备例6Na-[4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物6)将化合物5(118g，245mmol)溶解于DMF(700mL)，冷却至-15℃后，依次加入HOBt(39.6g，293mmol)、O-苄基羟基盐酸盐(58.4g，366mmol)、EDC(56.1g，293mmol)和TEA(51mL、366mmol)。在室温搅拌15小时后，再依次添加HOBt(16.5g，122mmol)、O-苄基羟基盐酸盐(19.5g，122mmol)、EDC(23.4g，122mmol)和TEA(17mL、122mmol)，在室温搅拌3小时。将在搅拌的同时，向水(7L)中滴加入反应液，过滤收集析出的白色结晶，依次用水、1N盐酸、10％碳酸钠水溶液、水各2次洗净。将所得结晶在五氧化二磷存在下减压干燥，得到白色结晶的标题化合物(126g，216mmol，88％)。
融点；195-206℃、[α]D25＝+11.1°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.82(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.6(7H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.12(1H、m、CH-CO)、2.43(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、3.04(2H、m、CH-CH2-C6H4)、3.69(3H、m、OCH3)、4.85(1H、m、CH-CH2-C6H4)、4.90(2H、s、O-CH2-Ph)、6.37(1H、m、NH)、7.0-7.6(14H、m、芳香族-H)。
制备例7Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氨基苯基丙氨酸甲酯·1乙酸盐(化合物7)将化合物6(41.9g，71.7mmol)溶解于乙酸(700mL)中，加入5％钯炭(50％湿体，20g)后，在氢气流中在35℃剧烈搅拌1小时，然后在室温剧烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸，向所得残渣中加入AcOEt(180mL)-Et2O(360mL)，过滤收集析出的结晶，减压干燥。将该粗产物用逆相柱色谱(富士silysia化学ChromatorexODS-1020T 2.5kg，用10％～15％甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(23.7g，44.4mmol，62％)。
融点；194-197℃、[α]D25＝-9.82°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.01(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、1.95(3H、s、CH3CO2H)、2.08(1H、m、CH-CO)、2.2-2.5(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.91and 3.16(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.66(3H、m、OCH3)、3.99(2H、s、CH2-NH2)、4.73(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.05-7.4(9H、m、芳香族-H)。
制备例8Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸·1盐酸盐(化合物8)将化合物7(16g，28.7mmol)悬浮于甲醇(150mL)中，搅拌的同时在0℃滴加入1N NaOH水溶液(115mL)。在室温搅拌1小时后，用6N盐酸中和，减压蒸除甲醇。将所得溶液用逆相柱色谱(富士silysia化学Chromatorex ODS-1020T 900g，用0％～30％甲醇/0.1％盐酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(10.8g，20.7mmol，72％)。
融点；156℃、[α]D25＝-3.4°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.00(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.2-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.09(1H、m、CH-CO)、2.2-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.92 and 3.19(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.98(2H、s、CH2-NH2)、4.71(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.5(9H、m、芳香族-H)。
制备例9Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-亚胺代乙酰基甲基苯基丙氨酸甲酯·1盐酸盐(化合物9)将化合物7(500mg，0.9mmol)溶解于DMF(10mL)，冷却至0℃后，加入TEA(263μL，1.89mmol)和乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(126mg，0.99mmol)，在室温搅拌1.5小时。向反应液中加入1N盐酸，将pH调至1后，减压蒸除溶剂，将所得残渣用逆相柱色谱(富士silysia化学Chromatorex ODS-1020T 25g，用0％～25％甲醇洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(336mg，0.585mmol，65％)。
融点；136-139℃、[α]D25＝-10.3°(c＝1.0、MeOH)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.16(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.92 and3.15(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.67(3H、m、OCH3)、4.36(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.70(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
制备例10Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-亚胺代乙酰基甲基苯基丙氨酸·1乙酸盐(化合物10)将化合物8(500mg，0.9mmol)溶解于DMF(10mL)，冷却至0℃后，加入TEA(470μL，3.36mmol)和乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(180mg，1.44mmol)，在室温搅拌一整夜。将反应液浓缩，所得残渣用逆相柱色谱(富士silysia化学Chromatorex ODS-1020T 50g，用0％～25％甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(200mg，0.35mmol，37％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.15(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.93 and 3.18(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、4.35(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.68(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
制备例11Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸(化合物11)将化合物8(20g，38.5mmol)溶解于2N氢氧化钠(48mL)中，冰冷却的同时滴加入2N盐酸，将pH调至7。过滤收集析出的结晶，用水洗净，干燥，得到无色固体的标题化合物(17.3更，35.8mmol，93％)。
融点；180-193℃，[α]D25＝+22.3°(c＝1.0，0.1N NaOH)，1H-NMR(D2O+NaOD)δppm；0.82(3H，d，J＝6.2Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，1.04(1H，m)，1.1-1.5(5H，m)，2.01(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.82(1H，dd，J＝10.1 and 14.1Hz)，3.11(1H，dd，J＝4.3 and 14.1Hz)，3.67(2H，s)，4.50(1H，dd，J＝4.3 and 10.1Hz)，7.1-7.4(9H，m)。
制备例12Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物12)将化合物4(20g，37.4mmol)溶解于乙酸(300mL)中，加入5％钯炭(50％湿体，10g)后，在氢气流中在35℃剧烈搅拌1小时，然后在室温剧烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸，向所得残渣中加入甲苯，再次减压除去。将所得无色油状物溶于DMF(200mL)中，加入三乙胺中和后，加入N-(苄氧羰基氧)琥珀酰亚胺(7.44g，29.9mmol)和三乙胺(4.16mL)，在室温搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和食盐水、1N盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到淡黄色油状物的标题化合物(23.8g，35.4mmol，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.83(6H，d，J＝6.5Hz)，1.03(1H，m)，1.2-1.8(15H，m)，2.30(1H，m)，2.4-2.7(3H，m)，3.04(2H，m)，3.71(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.88Hz)，4.91(1H，m)，5.01(1H，m)，5.12(2H，s)，5.97(1H，d，J＝8.08Hz)，7.0-7.4(14H，m)。
制备例13Na-[4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物13)向化合物12(15g，17.7mmol)中加入冰冷却的95％三氟乙酸(含水5％，100mL)，在5℃搅拌3小时。将反应液减压浓缩，残渣用乙酸乙酯(400ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、1N盐酸、饱和食盐水洗净后，在无水硫酸镁上干燥，将有机层减压浓缩。向残渣中加入乙醚(100mL)，过滤收集析出的结晶，干燥，得到白色固体的标题化合物(12.9g，16.3mmol，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.83(6H，d，J＝6.4Hz)，1.11(1H，m)，1.3-1.8(6H，m)，2.39 (1H，m)，2.45-2.7(3H，m)，3.06(2H，m)，3.73(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.88Hz)，4.87(1H，m)，5.0-5.2(3H，s+m)，6.15(1H，d，J＝7.71Hz)，6.95-7.5(14H，m)。
制备例14Na-[4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物14)使用化合物13，与制备例6进行同样的操作，得到白色固体的标题化合物(85％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.86(6H，m)，1.0-1.6(7H，m)，2.16(1H，m)，2.45-2.7(3H，m)，3.01(2H，m)，3.70(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)，4.82(1H，m)，4.95-5.25(5H，s+m)，6.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.0-7.5(20H，m)。
制备例15Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯·1乙酸盐(化合物7)将化合物14(50g，69.3mmol)溶解于甲醇(750ml)和乙酸(50ml)中，加入5％钯炭(50％湿体，20g)后，在氢气流中在35℃剧烈搅拌1小时，然后在室温剧烈搅拌1小时。滤除催化剂后，减压蒸除溶剂，向所得残渣中加入AcOEt(200mL)-Et2O(400ml)，过滤收集析出的结晶，减压干燥。将该组合物用逆相柱色谱(富士silysia化学Chromatorex ODS-1020T；3.0g，用10％～15％甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脱)纯化后，冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(80％)。
制备例16Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸异丙酯·1乙酸盐(化合物16)使用L-4’-氰基苯基丙氨酸异丙酯·1盐酸盐和化合物1与制备例4，5，6，7进行同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.86(6H，m)，1.02(1H，m)，1.3-1.6(12H，m)，1.96(3H，s)，2.12(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.96(2H，m)，3.98(2H，s)，4.75(1H，m)，5.01(1H，m)，7.1-7.4(9H，m)。
制备例17Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸正丁酯·1乙酸盐(化合物17)使用L-4’-氰基苯基丙氨酸正丁酯·1盐酸盐和化合物1与制备例4，5，6，7进行同样的操作，得到白色固体的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.84(6H，m)，0.95-1.1(4H，m)，1.3-1.6(10H，m)，1.95(3H，s)，2.14(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.90(2H，m)，3.99(2H，m)，4.08(2H，s)，4.80(1H，m)，5.12(1H，m)，7.1-7.5(9H，m)。
制备例18
Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-胍基苯基丙氨酸甲酯·1乙酸盐(化合物18)使用化合物1和L-4’-[N，N’-双(苄氧羰基)胍基]苯基丙氨酸甲酯盐酸盐和与制备例4，5，6，7进行同样的操作，得到淡黄色结晶的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.83(3H，d，J＝6.2Hz)，0.86(3H，d，J＝6.2Hz)，1.08(1H，m)，1.2-1.6(6H，m)，1.89(3H，s)，2.05(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.96(2H，m)，3.70(3H，s)，4.46(1H，dd，J＝4.3Hz and 10.1Hz)，6.8-7.5(9H，m)。
制备例19Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-胍基苯基丙氨酸·1盐酸盐(化合物19)使用化合物18与制备例8进行同样的操作，得到淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.82(3H，d，J＝6.1Hz)，D.87(3H，d，J＝6.1Hz)，1.10(1H，m)，1.24(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，2.10(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，3.01(2H，m)，4.58(1H，dd，J＝4.3Hz and 10.1Hz)，6.9-7.6(9H，m)。
制备例20Na-[4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-[N，N’-双(苄氧羰基)胍基甲基]苯基丙氨酸甲酯(化合物20)将化合物5(30g，62.7mmol)溶解于乙酸(450ml)中，加入5％钯炭(50％湿体，15g)后，在氢气流中在35℃剧烈搅拌3小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸，向所得残渣中加入AcOEt(30mL)-Et2O(120ml)，过滤收集析出的结晶，减压干燥。将该粗生成溶于DMF，在0℃加入三乙胺(18.3mL，132mmol)和1H-吡唑基-N，N’-双(苄氧羰基)甲脒(25.4g，62.7mmol)，返回至室温的同时搅拌一整夜。将反应液用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用1N盐酸、5％碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸除溶剂，得到无色结晶的标题化合物(45.6g，57.6mmol，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.80(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，1.05(1H，m)，1.1-1.5(6H，m)，2.15(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.04(2H，m)，3.73(3H，s)，4.35(2H，m)，4.50(1H，m)，5.03(2H，s)，5.19(2H，s)，6.42(1H，m)，6.8-7.5(20H，m)，7.81(1H，m)。
制备例21Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸甲酯·1盐酸盐(化合物21)使用化合物20与制备例6、7进行同样的操作，得到淡黄色结晶的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.52(3H，d，J＝6.4Hz)，0.69(3H，d，J＝6.4Hz)，1.05-1.55(7H，m)，1.70(3H，s)，2.04(1H，m)，2.2-2.6(3H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.70(3H，s)，4.10(2H，m)，4.50(1H，m)，6.8-7.5(9H，m)。
制备例22Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-胍基甲基苯基丙氨酸·1盐酸盐(化合物22)使用化合物21与制备例8进行同样的操作，得到无色固体的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.81(3H，d，J＝6.1Hz)，0.85(3H，d，J＝6.1Hz)，1.08(1H，m)，1.28(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，2.06(1H，m)，2.2-2.5(3H，m)，3.06(2H，m)，4.12(2H，s)，4.58(1H，m)，6.9-7.6(9H，m)。
制备例23Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1乙酸盐(化合物23)使用3(S)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基-5-甲基己酸和化合物3与制备例4，5，6，7进行同样的操作，得到白色结晶的标题化合物。
1HNMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(12H，m)，1.0-1.1(2H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.94(3H，s)，2.31(1H，m)，2.52(1H，m)，3.06(2H，m)，3.70(3H，s)，4.37(2H，s)，4.58(1H，m)，7.28(4H，m)。
制备例24Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)3(S)-二异丁基琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸盐酸盐(化合物24)使用化合物23与制备例8进行同样的操作，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.6-0.9(12H，m)，1.0-1.2(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，2.4-2.6(2H，m)，3.05(2H，m)，4.36(2H，s)，4.52(1H，m)，6.9-7.5(4H，m)。
制备例25Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1乙酸盐(化合物25)使用2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基庚酸和化合物3与制备例4，5，6，7进行同样的操作，得到淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(6H，m)，0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，1.81(3H，s)，2.15(1H，m)，2.48(1H，m)，3.09(2H，m)，3.71(3H，s)，4.32(2H，s)，4.55(1H，m)，7.4-7.7(4H，m)。
制备例26Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基-3(S)-甲基琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸1盐酸盐(化合物26)使用化合物25与制备例8进行同样的操作，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(6H，m)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，2.21(1H，m)，2.53(1H，m)，2.9-3.1(2H，m)，4.30(2H，s)，4.58(1H，m)，7.17 and 7.29(2H each，m)。
制备例27Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1乙酸盐(化合物27)使用2(R)-(叔丁氧羰基)甲基-4-甲基庚酸和化合物3与制备例4，5，6，7进行同样的操作，得到淡黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.83(6H，m)，1.05(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，1.81(3H，s)，2.15(1H，m)，2.4-2.5(2H，m)，3.10(2H，m)，3.72(3H，s)，4.28(2H，s)，4.60(1H，m)，7.4-7.7(4H，m)。
制备例28Na-[4-(N-羟胺基)-2(R)-异丁基琥珀酰基]-L-4’-氨基甲基苯基丙氨酸1盐酸盐(化合物28)使用化合物27与制备例8进行同样的操作，得到白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.8(6H，m)，1.10(1H，m)，1.42(2H，m)，2.10(1H，m)，2.4-2.5(2H，m)，3.07(2H，m)，4.22(2H，s)，4.68(1H，m)，7.4-7.7(4H，m)。
制备例29N-叔丁氧羰基-L-4’-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物29)将化合物2(30g，98.6mmol)溶解于乙酸(300ml)中，加入5％钯炭(50％湿体，10g)后，在氢气流中在室温剧烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸，向所得残渣中加入乙酸乙酯(200ml)稀释。将稀释液冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(调至pH＝8-9为止)和饱和食盐水洗净，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸除溶剂，将所得残渣溶解于DMF(250ml)，搅拌的同时加入N-(苄氧羰基氧)琥珀酰亚胺(21.8g，87.7mmol)，在室温搅拌16小时进行反应。将反应液用乙酸乙酯(500ml)稀释，依次用1N盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，在无水硫酸镁上干燥，有机层减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶2L，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶剂洗脱)纯化后，得到无色油状物的标题化合物(31.4g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.41(9H，s)，2.95-3.15(2H，m)，3.71(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，4.57(1H，m)，4.95(1H，brd，J＝7.9Hz)，5.03(1H，m)，5.14(2H，s)，7.07(2H，m)，7.21(2H，m)，7.3-7.4(5H，m)。
制备例30Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-4’-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯(化合物12)将化合物29(50g，113mmol)与制备例3进行同样的处理，定量得到L-4’-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯·1盐酸盐。接着，使化合物1(39.4g，113mmol)和L-4’-(苄氧羰基氨基甲基)苯基丙氨酸甲酯·1盐酸盐与制备例4进行同样的反应，得到淡黄色油状的标题化合物(69.9g，92％)。
试验例1胶原酶抑制活性测定按照Y.Murawaki等的方法[Journal of Hepatoligy，18，p.328-334(1993)]测定本发明化合物对从人成纤维细胞得来的胶原酶的抑制活性。将溶胶原蛋白酶在35℃与2mM氨基苯基乙酸汞一起培养2小时进行活化。使用荧光素标识的牛I型胶原作为基质测定抑制活性。向含有0.4M氯化钠、10mM氯化钙的50mM Tris-盐酸缓冲液pH7.5中的基质(0.5mg/ml)溶液中加入活化的胶原酶。将所得溶液在35℃培养2小时。通过加入80mM邻菲绕啉停止基质的酶消化，加入25μg/ml猪胰脏弹性硬蛋白酶溶解于上述Tris-盐酸缓冲液中的物质，在37℃培养10分钟。向所得溶液中加入含有70％乙醇、0.67M氯化钠的170mMTris-盐酸缓冲液pH9.5，通过在3000g离心20分钟沉淀未消化的基质。收集上清液，在激发波长495nm，测定波长520nm测定荧光强度，求出抑制活性。IC50是使基质的切断减少至通过酶单独完成的切断的50％所需的试验化合物的浓度。本发明化合物的抑制活性如表1所示。
表1对MMP-1的抑制活性(IC50值，nM)
试验例2溶基质素抑制活性的测定按照Twinning的方法[Anal.Biochem，143，P30(1984)]测定本发明化合物对从人成纤维细胞得到的溶基质素的抑制活性。将前溶基质素在37℃与20μg/ml人纤维蛋白溶酶培养2小时后，加入氟磷酸二异丙酯溶液停止反应进行活化。使用荧光素标识的酪蛋白作为基质测定抑制活性。向含有10mM氯化钙的50mM Tris-盐酸缓冲液pH7.8中的基质(1mg/ml)溶液中加入活化的溶基质素。将所得溶液在37℃培养2小时。通过加入5％三氯乙酸停止基质的酶消化，通过在3000g离心20分钟沉淀未消化的基质。收集上清液，加入0.5M Tris-盐酸缓冲液pH8.5，在激发波长495nm，测定波长520nm测定荧光强度，求出抑制活性。IC50是使基质的切断减少至通过酶单独完成的切断的50％所需的试验化合物的浓度。本发明化合物的抑制活性如表2所示。
表2对MMP-3抑制活性(IC50值，nM)
试验例3TNF-α产生抑制作用测定向人单球白血病细胞株U937[使用加入了5％胎牛血清(免疫生物研)的RPMI 1640(日水制药)，在37℃，5％CO2存在下，在培养器中培养，分别注入到多孔板的各孔中，使之达到1×106个/1ml，之后，在佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(和光制药)10-7M存在下培养一夜，分化为巨噬细胞样细胞]单独添加0.1μg/ml大肠菌0127B8株由来的脂多糖(Sigma)或与本发明化合物同时添加，在37℃，5％CO2存在下，在培养器中培养6小时。培养完成后，收集培养基，在3000rpm离心分离，上清液用纯化水稀释，使用TNF-α测定用试剂盒(Genzyme)进行测定。
试验例4急性毒性试验将本发明化合物在注射用蒸馏水中溶解达到10mg/ml的浓度。用该溶液从小鼠尾静脉以10mg/kg注入，观察小鼠的状态8天。
下面显示含有本发明提供的通式(I)化合物的药物制剂。
制剂例1(软膏剂)按照常规方法可制造含有下列成分的软膏剂。A成分 用量白色凡士林 93g液体石蜡 5g化合物72g全量 100gB成分 用量白色凡士林 94g精制羊毛脂 5g化合物81g全量 100gC 成分 用量白色凡士林 96g化合物11 4g全量 100g制剂例2(滴眼剂)按照常规方法可制造含有下列成分的滴眼剂。A成分用量化合物7 2g氯化钠 0.33g灭菌纯化水 适量全量100mlB成分用量化合物8 5g氯化钠 0.26g无水磷酸二氢钠 0.56g无水磷酸一氢钠 0.28g0.002％氯化新洁尔灭 适量全量100mlC 成分 用量化合物71g氯化钠 0.33g无水硫酸钠 0.10g灭菌纯化水 适量全量 100mlD 成分 用量化合物8 1g氯化钠0.33g灭菌纯化水适量全量 100ml制剂例3(注射剂)按照常规方法可制造含有下列成分的注射剂。A 成分 用量化合物7 1g注射用蒸馏水 适量全量 100mlB 成分 用量化合物8 2g氯化钠0.9g注射用蒸馏水 适量全量 100mlC 成分 用量化合物9 1g无水磷酸二氢钠28mg无水磷酸氢二钠167mg氯化钠0.9g注射用蒸馏水 适量全量 100ml制剂例4(片剂)按照常规方法可制造含有下列成分的片剂。A 成分1片中的含有量化合物11100mg乳糖98mg玉米淀粉46mg羟丙基纤维素2mg硬脂酸镁4mg全量250mgB 成分1片中的含有量化合物7 50mg乳糖120mg玉米淀粉15mg羟丙基纤维素4mg羧甲基纤维素钙 10mg硬脂酸镁1mg全量200mg制剂例5(颗粒剂)按照常规方法可制造含有下列成分的颗粒剂。
成分 用量化合物8 2g乳糖 1.85g玉米淀粉 1.1g羟丙基纤维素 50mg全量 5g制剂例6(胶囊剂)按照常规方法可制造含有下列成分的胶囊剂。
成分 用量化合物11 100mg乳糖 35mg玉米淀粉 60mg硬脂酸镁 5mg全量 200mg下面的符号在本说明书和权利要求书中具有以下意思。
Na＝Nα产业上的可利用性本发明提供的化合物，例如通式(I)化合物，显示金属蛋白酶抑制活性，对MMPs和/或TNF-α转化酶具有优秀的抑制活性，且与现有的化合物相比生物可利用率飞跃性的提高。这些化合物在对组织分解相关疾病使用的情况中，可得到优秀的作用效果，且可期待其治疗和/或预防效果。本发明，除了前述说明和实施例中特别记载的以外，也都可实施。鉴于上述教导，本发明有很多改变和变形的可能，因此，这些都在本申请附加的权利要求的范围内。
权利要求
1.下述通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物 式中，R1表示氢，可取代的芳烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，四氢吡喃基，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，可取代的烷基，或羟基保护基，R2表示氢，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，9-芴基甲基氧羰基，或氨基保护基，R3表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R4表示可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R5表示氢，可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，可取代的(C1-C6)亚烷基，或可取代的亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，A表示可取代的(C1-C6)亚烷基，氧，硫，亚氨基，或可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，酰亚氨基，可取代的咪唑基，可被保护的双膦酰基甲基，或可被保护的双膦酰基羟基甲基；R7表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，R8表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基。
2.权利要求1中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级酰亚氨基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，R5表示氢，(C1-C16)烷基，卤原子取代的(C1-C16)烷基，羟基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，单(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)链烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷酰氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，(C1-C4)低级酰亚氨基，可取代的亚氨苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基，R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基。
3.上述权利要求1中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺酰胺甲基苄基，甲磺酰胺甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，R5表示氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金刚烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羟基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，环己基，环己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙酰氧甲基，乙酰氧乙基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺甲基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基，R7表示氢，或甲基，R8表示氢，或甲基。
4.下述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 式中，R1～R4和R6～R8定义与权利要求1中记载的相同，R5表示氢。
5.权利要求4中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级酰亚氨基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，R5表示氢，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，(C1-C4)低级酰亚氨基，可取代的亚氨苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基，R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基。
6.权利要求4中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺酰胺甲基苄基，甲磺酰胺甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，R5表示氢，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基，R7表示氢，或甲基，R8表示氢，或甲基。
7.下述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 式中，R1～R4和R6～R8定义与权利要求1中记载的相同，R5表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基。
8.权利要求7中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级酰亚氨基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基磺酰氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，R5表示(C1-C16)烷基，卤原子取代的(C1-C16)烷基，羟基取代的(C1-C16)烷基，(C1-C10)烷氧基取代的(C1-C10)烷基，氨基取代的(C1-C16)烷基，单(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，二(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C16)链烯基，(C2-C16)炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氧基取代的(C1-C6)烷基，(C2-C7)烷酰氧基取代的(C1-C6)烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺基取代的(C1-C6)烷基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，Y表示-A-B基团或-B基团，B表示氢，氨基，脒基，磺酰基，(C1-C4)低级酰亚氨基，可取代的亚氨苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，A表示氧，(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基，R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基。
9.权利要求7中记载的通式(I)化合物中，R1和R2表示氢，R3表示氢，羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯磺酰胺甲基苄基，甲磺酰胺甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉基丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，R5表示甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正戊基，新戊基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，金刚烷基，2，2，2-三氯乙基，2-氯乙基，2-羟基乙基，甲氧甲基，甲氧乙基，苄氧甲基，苄氧乙基，2-甲氧乙氧乙基，2-氨基乙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，环己基，环己基甲基，烯丙基，肉桂基，2-丙炔基，苯基，4-甲氧苯基，4-溴苯基，三苯甲基，二苯甲基，乙酰氧甲基，乙酰氧乙基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，或邻苯二甲酰亚胺甲基，R6表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，X表示氧，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，Y表-A-B基团或-B基团，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，磺酰基，亚氨代丙酰基，亚氨苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，A表示氧，亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基，R7表示氢，或甲基，R8表示氢，或甲基。
10.选自下述通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的制备方法， 式中，R1～R8具有与权利要求1中记载的相同的定义，R9与上述R5定义相同，或表示保护的羟基取代的(C1-C10)烷基，保护的氨基取代的(C1-C16)烷基，或保护的单(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C16)烷基，R10表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基，R11与上述R3定义相同，或表示保护的羟基，保护的胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，硝基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C6)烷基，硝基取代的(C1-C6)烷基，保护的羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，含有保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基，或氰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基取代的(C1-C8)烷基，R13与上述R6定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-E基团或-X-A-E基团，这里，X和A与前述定义相同，E表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基(C1-C11)烷基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的酰亚氨基，保护的亚氨苄基，保护的双膦酰基甲基，保护的双膦酰基羟甲基，或保护的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基；其特征在于，将下述通式(IV) 所示的化合物的CO2R10部分选择性地转换为含有酰胺键的部分，可根据需要分别将R9，R11，R12和R13转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，或将上述通式(IV)所示化合物，根据需要分别将R9，R11，R12和R13转化为目的官能基R5，R3，R4和R6，然后将CO2R10部分转换为含有酰胺键的部分。
11.权利要求10记载的制备方法，其中权利要求10中记载的通式(IV)中，R9与上述R5定义相同，或表示保护的羟基乙基，保护的羟基丙基，保护的羟基丁基，保护的氨基乙基，保护的氨基丙基，保护的氨基丁基，保护的甲基氨基乙基，保护的甲基氨基丙基，或保护的甲基氨基丁基，R10表示(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基，或2，2，2-三氯乙基，R11与上述R3定义相同，或表示保护的胍基苯基丙基，保护的氨基苯基丙基，硝基苯基亚丙基，保护的氨基丙基，硝基丙基，保护的羟基苯基丙基，保护的羧基苯基丙基，保护的氨基甲基苯基丙基，保护的胍基甲基苯基丙基，保护的羟基甲基苯基丙基，保护的氨基甲基苄基，氰基苯基丙基，保护的氨基戊基，氰基苄基，保护的羟基辛基，或硝基戊基，R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基辛基，R13与上述R6定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-F基团或-X-A-F基团，这里，X和A与前述定义相同，F表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基甲基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的亚氨代乙酰基，保护的亚氨代丙酰基，保护的亚氨苄基，保护的双膦酰基甲基亚氨基，或保护的双膦酰基羟甲基。
12.选自下述通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的制备方法， 式中，R1～R8与权利要求1中定义相同，R9、R11～R13与权利要求10中定义相同；其特征在于，将下述通式(V) 所示的含有异羟肟酸骨架的琥珀酸衍生物和下述通式(III) 所示的胺衍生物反应，得到下述通式(VI) 所示的化合物，根据需要，分别将R9，R11，R12和R13转化为目的官能基R5，R3，R4和R6。
13.药物和/或兽药用组合物，其特征在于，含有选自下述通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学中可接受的载体 式中，R1～R8定义同权利要求1。
14.金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自权利要求1中记载的通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物，其中R1～R8定义同权利要求1。
15.权利要求14中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的一种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂。
16.权利要求14中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂。
17.与组织分解相关疾病的预防和/或治疗药，其特征在于，含有选自权利要求1中记载的通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物，其中R1～R8定义同权利要求1。
18.下述通式(VI)所示化合物或其盐； 式中，R1，R2，R7和R8与权利要求1中定义相同，R9、R11～R13与权利要求10中定义相同。
19.下述通式(IV)所示化合物或其盐； 式中，R7和R8与权利要求1中定义相同，R9～R13与权利要求10中定义相同。
20.下述通式(IV)所示化合物或其盐的制备方法， 式中，R7和R8与权利要求1中定义相同，R9～R13与权利要求10中定义相同；其特征在于使下述通式(II) 所示琥珀酸衍生物与下述通式(III) 所示胺衍生物反应。
21.下述通式(III)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物 式中，R7和R8与权利要求1中定义相同，R9和R13与权利要求10中定义相同。
全文摘要
本发明提供了不仅具有高金属蛋白酶抑制活性,且飞跃性地提高了口服吸收性等在生物体内的药物或生理活性,作为药物是有用的化合物,其制备中间体及其制备方法。右边通式(I),[式中,R
文档编号C07C233/00GK1353689SQ00808421
公开日2002年6月12日 申请日期2000年5月17日 优先权日1999年5月17日
发明者藤泽哲则, 小竹慎二郎, 伊藤元, 安田纯子, 大谷美和, 森川忠则 申请人:第一精密化学株式会社