专利名称：异羟肟酸化合物及其使用方法
背景技术：
具有异羟肟酸部分的化合物已经显示了具有有用的生物活性。例如许多具有异羟肟酸部分的肽基化合物已知能抑制锌内肽酶家族的基质金属蛋白酶(MMPs)。MMPs在生理学和病理学的组织降解中均扮演了关键角色。因此，有抑制MMPs作用能力的肽基化合物显示了治疗或预防涉及组织分解和炎症的病症的功用。此外，具有异羟肟酸部分的化合物显示能抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)，至少部分基于异羟肟酸基团的锌结合特性。HDACs的抑制作用可以抑制基因表达，包括与肿瘤抑制相关的基因表达。组蛋白脱乙酰酶的抑制作用可导致组蛋白-脱乙酰酶介导的肿瘤抑制基因的转录抑制。例如，组蛋白脱乙酰酶的抑制作用可以提供用于治疗癌症、血液疾病例如血细胞生成和遗传相关性代谢疾病的方法。
更具体地讲，转录调节是细胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。有一些证据表明组蛋白乙酰化作用和脱乙酰基作用是获得细胞中转录调节的机理(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))。这些结果认为是通过改变组蛋白对核小体中螺旋DNA的亲和力引起染色质结构的改变而出现。已经鉴别出五种类型的组蛋白。组蛋白H2A、H2B、H3和H4在核小体中发现而H1是位于核小体之间的连接子。除了H1以外，每个核小体在其核心还含有两种类型的组蛋白，其在核小体结构的外部部分各自存在。可相信当组蛋白乙酰化过低时，组蛋白对DNA磷酸骨架有更大的亲和力。该亲和力使得DNA紧紧地结合至组蛋白且使得转录调节元件和机器无法进入DNA。乙酰化状态的调节通过两种酶复合物即组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间活性的平衡而出现。低乙酰化状态被认为抑制相关DNA的转录。该低乙酰化状态由包括HDAC酶在内的大的多蛋白复合物催化。特别是，HDACs已经显示了催化从染色质核心组蛋白除去乙酰基。
在几种情况中已经显示了恶性表型的发展中涉及到HAT或HDAC活性的破坏。例如，在急性前髓细胞性白血病中，由PML和RARα融合产生的癌蛋白通过募集HDACs明显抑制特定基因的转录(Lin，R.J.等，Nature 391811-14(1998))。以这种方式，肿瘤细胞不能完成分化，导致白血病细胞系的过度增殖。
美国专利第5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990号公开了异羟肟酸衍生物用于选择性诱导终末分化、细胞生长停滞或肿瘤细胞凋亡，这些内容通过引用而结合至本文。除了它们作为抗肿瘤药物的生物活性以外，最近已鉴定这些异羟肟酸衍生物可用于治疗或预防广泛的各种硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病和病症，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、氧化应激(oxidative stress)相关性疾病或以细胞过度增殖为特征的疾病(于2003年2月15日提交的美国申请第10/369,094号，其通过引用整体结合至本文)。此外，这些异羟肟酸衍生物已被鉴定可以用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病例如神经变性性疾病和用于治疗脑癌(参见，于2002年10月16日提交的美国申请第10/273,401号，其内容通过引用整体结合至本文)。
在以上引用的美国专利中公开的含异羟肟酸的化合物辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)的HDAC抑制作用被认为如X-射线晶体学研究所证明那样通过直接与酶的催化位点作用而出现(Finnin，M.S.等，Nature 401188-193(1999))。并不相信HDAC抑制的结果对基因组具有广泛的效果，而是仅影响了基因组的一个小子集(Van Lint，C.等，Gene Expression 5245-53(1996))。由使用与HDAC抑制剂一起培养的恶性细胞系通过DNA微排列提供的证据显示其产物已被改变的基因数量有限(1-2％)。例如，培养中用HDAC抑制剂处理的细胞显示了依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制子p21的连续诱导(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.PNAS 956791-96(1998))。该蛋白在细胞周期停滞中扮演了关键角色。HDAC抑制剂被认为通过促进在p21基因部位的组蛋白的高乙酰化状态，使得转录机器能进入该基因从而提高了p21的转录率。其表达没有被HDAC抑制剂影响的基因在局部相关组蛋白的乙酰化中没有显示出变化(Dressel，U.等，AnticancerResearch 20(2A)1017-22(2000))。
此外，异羟肟酸衍生物例如SAHA具有诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和/或凋亡的能力(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，935705-5708(1996))。这些化合物以肿瘤细胞变成恶性能力的内在机制为靶，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量中并没有显示具有毒性(Cohen，L.A.等，Anticncer Research 194999-5006(1999))。
鉴于含异羟肟酸部分化合物广泛的各种应用，开发具有提高特性例如提高效能或提高生物利用度的新异羟肟酸衍生物是非常需要的。
发明简述本发明涉及一类新的异羟肟酸衍生物。在一个实施方案中，异羟肟酸衍生物能抑制组蛋白脱乙酰酶并适用于选择性诱导终末分化和细胞生长停滞和/或肿瘤细胞凋亡，从而抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于在患者中治疗癌症。本发明的化合物也用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性、变应性和炎性疾病，和用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性性疾病。
出人意料并令人惊讶地发现某些具有至少两种含芳基基团的异羟肟酸衍生物，其中至少一种为喹啉基、异喹啉基或苄基部分，通过亚甲基链连接到异羟肟酸基团，显示了提高的HDAC抑制剂活性。
本发明涉及结构式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式I中，R1为取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，且n为3-10的整数。
在一个特别的实施方案中，结构式I化合物中n为5。
在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的杂芳基、苯基或萘基。
在还另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
在再一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的苯基。在一个特别的实施方案中，式I的R1为未取代的苯基。在一个更特别的实施方案中，式I的R1为未取代的苯基且n为5。
在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为未取代的吡啶基。在一个特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基。在一个更特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基且n为5。
在还另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为未取代的喹啉基。在一个特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基。在一个更特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基且n为5。
在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的芳基烷氧基。在一个特别的实施方案中，结构式I中的R1为取代或未取代的苄氧基。在一个更特别的实施方案中，苄氧基为未取代的苄氧基。在一个还更特别的实施方案中，苄氧基为未取代的苄氧基且n为5。
在一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示 在另一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示 在还另一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示
在又另一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示 本发明也涉及结构式II的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式II中，Q1为取代或未取代的喹啉基或异喹啉基且n为3-10的整数。
在一个实施方案中，结构式II化合物中Q1为8-喹啉基。
在另一个实施方案中，结构式II的吡啶基为β-吡啶基。在一个特别的实施方案中，其中吡啶基为β-吡啶基，Q1为8-喹啉基。在一个更特别的实施方案中，吡啶基为β-吡啶基，Q1为8-喹啉基且n为5。
在一个具体的实施方案中，式II的化合物由以下结构表示 本发明还涉及结构式III的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式III中，Q1和Q2独立为取代或未取代的喹啉基或异喹啉基，且n为3-10的整数。
在一个特别的实施方案中，Q1为8-喹啉基。
在另一个实施方案中，Q2为2-喹啉基。在一个特别的实施方案中，其中Q2为2-喹啉基，Q1为8-喹啉基。在一个更特别的实施方案中，Q2为2-喹啉基，Q1为8-喹啉基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式III的化合物由以下结构表示 本发明还涉及式IV的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式IV中，R1为芳基烷基，R2为取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，A为酰胺且n为3-10的整数。
在一个特别的实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基。
在另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的喹啉基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的喹啉基。在一个还更特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为2-喹啉基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 在还另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的苄氧基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的苄氧基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为未取代的苄氧基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 在又另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的苯基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的苯基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为未取代的苯基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 在另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的吡啶基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的吡啶基。在一个还更特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为β-吡啶基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 本发明也涉及一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的任何一种异羟肟酸化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及异羟肟酸化合物在制备用于治疗本文所述疾病和障碍的药物中的用途，例如癌症、TRX-介导的疾病和障碍以及神经变性性疾病和障碍。
本发明也涉及使用本文所述异羟肟酸衍生物的方法。
在一个特别的实施方案中，本发明涉及一种在有治疗需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本文所述异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，使用的方法为一种选择性诱导肿瘤细胞终末分化从而抑制这些细胞增殖的方法。该方法包括在合适的条件下使细胞与有效量的一种或多种本文所述异羟肟酸化合物接触。
在另一个实施方案中，在选择性诱导肿瘤细胞的细胞生长停滞从而抑制这些细胞增殖的方法中使用异羟肟酸衍生物。该方法包括在合适的条件下使细胞与有效量的一种或多种本文所述异羟肟酸化合物接触。
在还另一个实施方案中，在肿瘤中诱导肿瘤细胞终末分化的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括使细胞与有效量的任何一种或多种本文所述异羟肟酸化合物接触。
在又另一个实施方案中，在抑制组蛋白脱乙酰酶活性的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括使组蛋白脱乙酰酶与有效量的一种或多种本文所述异羟肟酸化合物接触。
在另一个实施方案中，在有需要的患者中治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病或障碍的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括给予该患者治疗有效量的一种或多种本文所述异羟肟酸化合物。
在另一个实施方案中，在有需要患者中治疗中枢神经系统疾病的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括给予患者治疗有效量的任何一种或多种异羟肟酸化合物。
在特别的实施方案中，CNS疾病为神经变性性疾病。在再一个实施方案中，神经变性性疾病为遗传性神经变性性疾病，例如为多谷氨酰胺扩展(polyglutamine expansion)疾病的那些遗传性神经变性性疾病。
本发明还涉及本文化合物在制备用于治疗癌症(如脑癌)和治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病的药物中的用途。
根据以下对本发明优选的实施方案更详细的描述，本发明的前述和其他目的、特征和优点将是显而易见的。
发明详述以下是本发明优选实施方案的描述。
本发明涉及一类新的异羟肟酸衍生物。在一个实施方案中，异羟肟酸衍生物能抑制组蛋白脱乙酰酶并适用于选择性诱导肿瘤细胞的终末分化和细胞生长停滞和/或凋亡从而抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗癌症患者。本发明的化合物也用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性、变应性和炎性疾病，和用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性性疾病。
出人意料并令人惊讶地发现某些具有至少两种含芳基基团的异羟肟酸衍生物，其中至少一种为喹啉基、异喹啉基或苄基部分，通过亚甲基链连接到异羟肟酸基团，显示了提高的HDAC抑制剂活性。
化合物本发明涉及结构式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式I中，R1为取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，且n为3-10的整数。
在一个特别的实施方案中，结构式I化合物中n为5。
在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的杂芳基、苯基或萘基。
在还另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
在再一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的苯基。在一个特别的实施方案中，式I的R1为未取代的苯基。在一个更特别的实施方案中，式I的R1为未取代的苯基且n为5。
在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为未取代的吡啶基。在一个特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基。在一个更特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基且n为5。
在还另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为未取代的喹啉基。在一个特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基。在一个更特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基且n为5。
在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的芳基烷氧基。在一个特别的实施方案中，结构式I中的R1为取代或未取代的苄氧基。在一个更特别的实施方案中，苄氧基为未取代的苄氧基。在一个还更特别的实施方案中，苄氧基为未取代的苄氧基且n为5。
在一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示
在另一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示 在还另一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示 在又另一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示
本发明也涉及结构式II的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式II中，Q1为取代或未取代的喹啉基或异喹啉基，且n为3-10的整数。
在一个实施方案中，结构式II化合物中Q1为8-喹啉基。
在另一个实施方案中，结构式II的吡啶基为β-吡啶基。在一个特别的实施方案中，其中吡啶基为β-吡啶基，Q1为8-喹啉基。在一个更特别的实施方案中，吡啶基为β-吡啶基，Q1为8-喹啉基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式II的化合物由以下结构表示
本发明还涉及结构式III的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式III中，Q1和Q2独立为取代或未取代的喹啉基或异喹啉基，且n为3-10的整数。
在一个特别的实施方案中，Q1为8-喹啉基。
在另一个实施方案中，Q2为2-喹啉基。在一个特别的实施方案中，其中Q2为2-喹啉基，Q1为8-喹啉基。在一个更特别的实施方案中，Q2为2-喹啉基，Q1为8-喹啉基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式III的化合物由以下结构表示
本发明还涉及结构式IV的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式IV中，R1为芳基烷基，R2为取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，A为酰胺，且n为3-10的整数。
在一个特别的实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基。
在另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的喹啉基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的喹啉基。在一个还更特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为2-喹啉基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 在还另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的苄氧基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的苄氧基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为未取代的苄氧基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 在又另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的苯基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的苯基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为未取代的苯基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 在另一个实施方案中，结构式IV化合物中R1为苄基且R2为取代或未取代的吡啶基。在一个特别的实施方案中，R2为未取代的吡啶基。在一个还更特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基。在再一个实施方案中，R1为苄基，R2为β-吡啶基，且n为5。
在一个具体的实施方案中，式IV的化合物由以下结构表示 本发明也涉及一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的任何一种异羟肟酸化合物和药学上可接受的载体。
“脂族基团”为非芳族的、仅由碳和氢组成并可任选含有一个或多个不饱和单位，如双键和/或三键。脂族基团可为直链、支链或环状。当为直链或支链时，脂族基团典型地含有约1个至约12个碳原子，更典型地为约1个至约6个碳原子。当为环状时，脂族基团典型地含有约3个至约10个碳原子，更典型地为约3个至约7个碳原子。脂族基团优选为C1-C12直链或支链烷基(即完全饱和的脂族基团)，更优选为C1-C6直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所使用的“芳族基团”(也称为“芳基”)包括本文定义的碳环芳族基团、杂环芳族基团(也称为“杂芳基”)和稠合多环芳族环系统。
“碳环芳族基团”为5-14个碳原子的芳环，且包括与5-元或6-元环烷基例如茚满稠合的碳环芳族基团。碳环芳族基团的实例包括但不限于苯基；萘基如1-萘基和2-萘基；蒽基如1-蒽基、2-蒽基；菲基；芴酮基如9-芴酮基；茚满基等。碳环芳族基团任选被指定数目的如下描述的取代基取代。
“杂环芳族基团”(或“杂芳基”)为含5-14个碳环原子和1-4个选自O、N或S的杂原子的单环、双环或三环芳环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基如2-吡啶基(也称为α-吡啶基)、3-吡啶基(也称为β-吡啶基)和4-吡啶基(也称为γ-吡啶基)；噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基；呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基；嘧啶基如2-嘧啶基和4-嘧啶基；咪唑基如2-咪唑基；吡喃基如2-吡喃基和3-吡喃基；吡唑基如4-吡唑基和5-吡唑基；噻唑基如2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；噁唑基如2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基；异噁唑基；吡咯基；哒嗪基；吡嗪基等。如上所定义的杂环芳族基团(或杂芳基)可任选被指定数目的取代基取代，如下对芳族基团所描述。
“稠合多环芳族”环系统为与一个或多个其它杂芳基或非芳族杂环稠合的碳环芳族基团或杂芳基。实例包括喹啉基和异喹啉基，如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-异喹啉基、3-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基和8-异喹啉基；苯并呋喃基如2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基如2，3-二氢苯并呋喃基；二苯并噻吩基；苯并噻吩基如2-苯并噻吩基和3-苯并噻吩基；吲哚基如2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基如2-苯并噻唑基；苯并噁唑基如2-苯并噁唑基；苯并咪唑基如2-苯并咪唑基；异吲哚基如1-异吲哚基和3-异吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基等。稠合多环芳族环系统可任选被指定数目的如本文所述取代基取代。
“芳烷基”(芳基烷基)为被芳族基团优选苯基取代的烷基。优选的芳烷基为苄基。合适的芳族基团于本文描述，合适的烷基于本文描述。芳烷基的合适取代基于本文描述。
“芳氧基”为通过氧连接到化合物的芳基(如苯氧基)。
本文所使用的“烷氧基”为通过氧原子连接到化合物的直链或支链c1-c12或环状C3-C12烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“芳基烷氧基”为通过芳基烷基的烷基部分上的氧连接到化合物的芳基烷基(如苯基甲氧基)。
本文所使用的“芳基氨基”为通过氮连接到化合物的芳基。
本文所使用的“芳基烷基氨基”为通过芳基烷基的烷基部分上的氮连接到化合物的芳基烷基。
本文所使用的许多部分或基团称为“取代或未取代的”。当部分被称为取代的时，其表示该部分的本领域技术人员已知可以进行取代的任何部分可被取代。例如，可取代的基团可为被氢以外的基团(即取代基)所替代的氢原子。可以存在多个取代基。当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同，且取代可以于环上任何可取代位置进行。这样的取代方式在本领域是众所周知的。为了例证目的，其不应视为对本发明范围的限定，一些取代基的实例为烷基(其也可被取代，例如CF3)、烷氧基(其可被取代，例如OCF3)、卤素或卤基(F、Cl、Br、I)、羟基、硝基、氧代基、-CN、-COH、-COOH、氨基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)、酯基(-C(O)-OR，其中R可为例如烷基、芳基等基团，其可被取代)、芳基(最优选苯基，其可被取代)和芳基烷基(其可被取代)。
如上说明，本文所述异羟肟酸衍生物可制备成它们的药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为保留了所需的母体化合物生物活性且不赋予不需要毒理学作用的盐。这样的盐实例为(a)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和与有机酸形成的盐，有机酸有例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)由元素阴离子形成的盐，阴离子有例如氯、溴和碘阴离子；和(c)由碱衍生的盐，例如铵盐，碱金属盐例如那些钠盐和钾盐，碱土金属盐例如那些钙盐和镁盐，和铁盐以及与有机碱形成的盐，有机碱有例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因、二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺。
如上说明，所公开的活性化合物可制备成它们的水合物例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等和溶剂合物形式。
立体化学许多有机化合物以具有旋转平面-偏振光平面能力的旋光性形式存在。在描述旋光性化合物时，用前缀D和L或R和S来表示分子关于其手性中心的绝对构型。用前缀d和l或(+)和(-)来表示化合物旋转平面-偏振光的符号，以(-)或表示该化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物为右旋。对于给定化学结构而言，称为立体异构体的这些化合物除了它们彼此为非重叠镜像外是相同的。具体的立体异构体也可以称为对映体，且这样的异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。50∶50的对映体混合物称为外消旋混合物。
本文所述许多化合物可以有一个或多个手性中心，因此可以不同的对映异构体存在。如果需要，手性碳可用星号(*)来标明。当本发明式中手性碳的键画为直线时，可理解为手性碳的(R)和(S)两种构型，因此对映异构体及其混合物均包含在式中。如在本领域中所使用的，当需要标明手性碳的绝对构型时，手性碳的其中一个键可以画成楔形(原子平面以上的键)，其它的可以画成一系列或短平行线的楔形(原子平面以下的键)。可用Cahn-Inglod-Prelog系统来归属手性碳(R)或(S)构型。
当本发明的化合物含有一个手性中心时，化合物以两种对映异构体存在，本发明包括对映体和对映体混合物，例如具体的50∶50的混合物称为外消旋混合物。对映体可以用本领域技术人员已知方法来拆分，例如通过形成非对映异构体盐，其可以通过例如结晶来分离(见，CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric SaltFormation，David Kozma(CRC出版社，2001))；形成非对映异构体衍生物或复合物，其可以通过例如结晶、气-液色谱或液相色谱来分离；一种对映体与对映体特异性试剂选择反应，例如酶促酯化反用；或手性环境下的气-液色谱或液相色谱，例如在手性载体如带有结合手性配体的硅上或在手性溶剂存在下。可认识到通过以上描述的分离方法之一可将所需要的对映体转化成另一种化学实体，需要进一步来释放所需要的对映异构体形式。或者，具体的对映体可通过不对称合成使用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂来合成，或通过不对称转化将一种对映体转化成其它对映体。
标明本发明化合物手性碳的具体的绝对构型可理解为表示标明的化合物对映异构体形式为对映体过量(ee)或换言之基本上没有其他对映体。例如，“R”形式的化合物基本没有化合物的“S”形式，因此以“S”形式对映体过量表示。相反，“S”形式的化合物基本没有化合物的“R”形式，因此以“R”形式对映体过量表示。本文所使用的对映体过量为特别的对映体以大于50％存在。例如，对映体过量可为约60％或以上，例如约70％或以上，例如约80％或以上，例如约90％或以上。在一个特别的实施方案中，当标明具体的绝对构型时，所描述化合物的对映体过量至少为约90％。在一个更特别的实施方案中，化合物的对映体过量至少为约95％如至少约97.5％，例如至少99％对映体过量。
当本发明的化合物具有两个或多个手性碳时，其可以有多于两个的旋光异构体，可以非对映异构体形式存在。例如当有两个手性碳时，该化合物可以有最高可达4个旋光异构体和2对对映体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映体对(如(S，S)/(R，R))彼此为镜像立体异构体。不是镜像的立体异构体(如(S，S)和(R，S))为非对映异构体。非对映异构体对可以通过本领域技术人员已知方法进行分离，例如层析或结晶法，且每对中的单个对映体可以如上所述分离。本发明包括这类化合物的每种非对映异构体及其混合物。
本文所使用的某种物质包括其单数形式和复数形式，除非上下文中另外清晰地指出。因此，例如提到“活性药物”或“药理活性药物”时包括一种活性药物及两种或多种不同活性药物的组合，提到“载体”时包括两种或多种载体的混合物及一种载体等。
治疗方法本发明也涉及使用本文所述异羟肟酸衍生物的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及一种在有治疗需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本文所述异羟肟酸化合物。
本文所使用的癌症指肿瘤、瘤(neoplasms)、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于白血病和淋巴瘤例如皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、非皮肤周围T-细胞淋巴瘤、与人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤、儿童实体瘤例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、视网膜神经胶质瘤、维尔姆斯氏肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、成人常见实体瘤例如头和颈癌(如口癌、喉癌和sophageal癌)、泌尿生殖系统癌(如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌。
在另一个实施方案中，使用的方法为一种选择性诱导肿瘤细胞终末分化从而抑制这些细胞增殖的方法。该方法包括在合适的条件下使细胞与有效量的本文所述异羟肟酸化合物接触。
在另一个实施方案中，在选择性诱导肿瘤细胞的细胞生长停滞从而抑制这些细胞增殖的方法中使用异羟肟酸衍生物。该方法包括在合适的条件下使细胞与有效量的本文所述异羟肟酸化合物接触。
在还另一个实施方案中，在肿瘤中诱导肿瘤细胞终末分化的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括使细胞与有效量的本文所述异羟肟酸化合物接触。
在又另一个实施方案中，在抑制组蛋白脱乙酰酶活性的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括使组蛋白脱乙酰酶与有效量的一种或多种本文所述异羟肟酸化合物接触。
在另一个实施方案中，在有需要的患者中治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病或障碍的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括给予患者治疗有效量的一种或多种本文所述异羟肟酸化合物。
TRX-介导的疾病实例包括但不限于急性和慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、氧化应激相关性疾病和细胞过度增殖为特征的疾病。
非限定性实例为关节炎性病症，包括类风湿性关节炎(RA)和银屑病性关节炎；炎性肠病例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(如坏死性、皮肤和过敏性血管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；伴有皮肤或器官白细胞浸润的癌症、局部缺血性损伤，包括脑缺血(如由于创伤导致的脑损伤、癫痫症、出血或中风，其中每一种均可能导致神经变性)；HIV、心力衰竭，慢性、急性或恶性肝病、自身免疫性甲状腺炎；全身性红斑狼疮、Sjorgren氏综合征、肺病(如ARDS)；急性胰腺炎；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；阿尔茨海默病；恶病质/厌食症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合征、发热；糖尿病(如胰岛素性糖尿病或青少年型糖尿病)；肾小球肾炎；移植物抗宿主排斥反应(如在移植术中)；出血性休克；痛觉过敏炎性肠病；多发性硬化症；肌病(如肌蛋白代谢，尤其是在脓毒症中)；骨质疏松症；帕金森病；疼痛；早产；银屑病；再灌注损伤；细胞因子诱导的毒性(如脓毒性休克、内毒素性休克)；放射治疗产生的副作用，颞颚关节疾病，瘤转移；或由劳损、扭伤、软骨损伤、创伤例如灼伤、矫形手术、感染或其他疾病过程引起的炎性病症。变应性疾病和病症，包括但不限于呼吸性变应性疾病例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎(如Loeffler氏综合征，慢性嗜酸性肺炎)、迟发型过敏、间质性肺病(ILD)(如特发性肺纤维化，或与类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、全身性硬化症、Sjogren氏综合征、多肌炎或皮肌炎相关的ILD)；全身过敏性反应、药物过敏(如对青霉素、头孢菌素类过敏)、昆虫叮伤过敏等。
在另一个实施方案中，在有需要患者中治疗中枢神经系统疾病的方法中使用异羟肟酸衍生物，该方法包括给予患者治疗有效量的任何一种或多种本文所述异羟肟酸化合物。
在一个特别的实施方案中，CNS疾病为神经变性性疾病。在再一个实施方案中，神经变性性疾病为遗传性神经变性性疾病，例如那些为多谷氨酰胺扩展疾病的遗传性神经变性性疾病。
通常神经变性性疾病可分组如下1.以没有其他显著神经病征的进行性痴呆为特征的疾病。
A.阿尔茨海默病B.阿尔茨海默型老年性痴呆C.Pick氏病(脑叶萎缩)II.结合了进行性痴呆与其他显著神经病学异常的综合征A.主要在成人中的1.亨延顿舞蹈病2.结合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩症3.进行性核上性麻痹(aplsy)(Steel-Richardson-Olszewski)4.弥漫性Lewy小体病5.皮质齿状核黑质(Corticodentatonigral)变性B.主要在儿童或年轻成人中的1.Hallervorden-Spatz病
2.进行性家族性肌阵挛性癫痫III.逐渐发展的姿势和运动异常综合征A.震颤麻痹(帕金森病)B.纹状体黑质变性C.进行性核上性麻痹D.变应性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)E.痉挛性斜颈和其他运动障碍(dyskinesis)F.家族性震颤G.Gilles de la Tourette综合征IV.进行性共济失调综合征A.小脑变性1.小脑皮层变性2.橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)B.脊髓小脑变性(Friedreich氏共济失调(atazia)及相关疾病)V.中枢植物神经系统功能减退综合征(Shy-Drager综合征)VI.没有感觉变化的肌肉衰弱和消瘦综合征(运动神经元疾病)A.肌萎缩性侧索硬化症B.脊髓性肌萎缩1.婴儿型脊髓性肌萎缩(Werdnig-Hoffman)2.青少年脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)3.其他形式的家族性脊髓性肌萎缩C.原发性侧索硬化症D.遗传性痉挛性截瘫VII.结合肌肉衰弱和消瘦与感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多神经病)A.腓肌型肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)B.肥大性间质性多神经病(Dejerine-Sottas)C.各种形式的慢性进行性神经病
VIII进行性视力损失综合征A.视网膜色素变性(色素性视网膜炎)B.遗传性视神经萎缩(Leber氏病)本文所使用的治疗有效量或有效量指产生所需要治疗或生物效应的量。疗效取决于所治疗疾病或障碍或所需的生物效应。如此，疗效可为与疾病或障碍相关的症状严重程度的降低和/或抑制(部分或完全)疾病的发展。产生治疗反应所需的量可以根据患者的年龄、健康、体重和性别来决定。也可以根据监测患者对治疗的反应来决定最佳的量。
例如，当方法为一种治疗癌症的方法时，治疗有效量可为抑制(部分或全部)肿瘤或血液恶性肿瘤的形成、逆转肿瘤或其他恶性肿瘤的发展，阻止或减少其进一步进展、阻止其发展(化学预防剂)或治疗癌症转移的量。
此外，治疗有效量可为选择性诱导瘤细胞终末分化的量，选择性诱导瘤细胞的细胞生长停滞的量或诱导肿瘤细胞终末分化的量。
当方法为一种治疗和/或预防硫氧还蛋白(TRX)-诱导的疾病和病症的方法时，治疗有效量为调节例如提高、减少或维持有治疗需要的患者中生理学上合适水平的TRX以产生所需要疗效的量。疗效取决于所治疗的具体TRX-介导的疾病或病症。如此，疗效可为与疾病或障碍相关的症状严重程度的降低和/或抑制(部分或完全)疾病或疾病的发展。
此外，治疗有效量可为抑制组蛋白脱乙酰酶的量。
本文所使用的患者指动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其他牛、羊、马、犬、猫、啮齿动物或鼠科物种。
药用组合物可将本发明的化合物及其衍生物、片段、类似物、同系物、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与药学上可接受的载体或赋形剂一起加入到适用于不同给药方式的药用组合物中。这样的组合物典型地包含治疗有效量的任何以上化合物和药学上可接受的载体。
异羟肟酸衍生物可以这样的口服形式给药如片剂、胶囊剂(其中每一种包括缓释或定时释放制剂)，丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。同样地，异羟肟酸衍生物可以静脉内(一次性大容量浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有使用形式对于那些药学领域的普通技术人员是熟知的。
给药途径也包括任何其他常规和生理学上可接受的途径，例如吸入(经细粉制剂或细雾)、经皮、鼻、阴道、直肠或舌下给药途径，且可以配制成适用于各给药途径的剂型。
本发明的异羟肟酸衍生物也可以脂质体递药系统形式给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰胆碱。
异羟肟酸衍生物也可以通过使用单克隆抗体作为化合物分子与之偶合的单个载体释药。异羟肟酸衍生物也可以可溶性聚合物作为靶向药物载体来制备。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺(aspartamide)-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，异羟肟酸衍生物可以用于获得药物控释的可生物降解的聚合物来制备，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己酸内酯(polyepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
异羟肟酸衍生物可以作为活性成份给药，该活性成份与根据预期给药形式适当选择且符合常规药物实践的合适药用稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为“载体”物质)混合。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，异羟肟酸衍生物可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合。固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素类物质(如微晶纤维素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石粉或其混合物。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、混悬液、乳状液或油。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和注射用有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳状液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。油的实例为那些动物、植物或合成来源的石油，例如花生油、豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。溶液或混悬液也可以包括以下组分无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱来调节，例如盐酸或氢氧化钠。
此外，组合物还可包含粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)，崩解剂(如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、淀粉羟乙酸钠、Primogel)，添加剂例如白蛋白或明胶以防止吸附至表面，清洁剂(如吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆汁酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)，渗透促进剂，增溶剂(如甘油、聚乙烯甘油)，助流剂(如胶体二氧化硅)，抗氧化剂(如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚)，稳定剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)，增粘剂(如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)，增甜剂(如蔗糖、阿司帕坦、柠檬酸)，调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯、或橙调味剂)，防腐剂(如硫柳汞、苯甲醇、尼泊金酯类)，润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)，流动性助剂(如胶体二氧化硅)，增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯)，乳化剂(如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)，聚合物包衣剂(如泊洛沙姆或其乙二胺衍生物(poloxamines))，包衣和薄膜形成剂(如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
此外，不同pH和离子强度的缓冲液(如)可用于制剂中。Tris-HCl.、葡糖醛酸磷酸酯、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或在静脉内给予异羟肟酸衍生物可接受的pH范围内有合理缓冲能力的任何药学上可接受的酸/共轭碱都可以用作缓冲剂。也可以采用其中pH用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节至所需要范围的氯化钠溶液。典型地，静脉制剂的pH范围可以在约5至约12的范围。对于静脉制剂来讲，其中优选的pH范围可以是约9至约12。在选择适当的赋形剂时应考虑化合物的溶解性和化学相容性。
皮下制剂，优选根据本领域熟知的方法在约5至约12之间的pH范围来制备，也包括合适的缓冲剂和等渗剂。它们可以配制成以每日一次或多次皮下给药来释放日剂量的活性化合物，如每天一、二或三次。适当缓冲液和制剂pH的选择取决于给予异羟肟酸衍生物的溶解度，可容易地由本领域普通技术人员作出选择。其中pH用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节至所需要范围的氯化钠溶液也可用于皮下制剂中。典型地，皮下制剂的pH范围可以在约5至约12的范围。对于皮下制剂来讲，优选的pH可以是约9至约12。在选择适当的赋形剂时应考虑异羟肟酸衍生物的溶解性和化学相容性。
异羟肟酸衍生物也可经局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式、或经经皮途径使用那些本领域普通技术人员熟知的经皮贴剂的形式给药。为以经皮递药系统的形式给药，给予剂量在整个剂量方案中自然将是连续的而不是间断的。
在类风湿性关节炎的治疗中，异羟肟酸衍生物可以直接给至风湿性关节的滑液和/或滑液组织中以便获得抑制剂的局部效果。
在一个实施方案中，活性化合物与载体一起配制成可以防止化合物从身体快速消除的制剂，例如控释制剂，包括埋植剂和微囊递药系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。物质也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc购得。脂质体混悬液(包括用病毒抗原的单克隆抗体定向到感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如美国专利第4,522,811号中所描述的方法。
将口服组合物配制成便于给药和剂量均匀的剂量单位形式尤其有利。本文使用的剂量单位形式指适合作为单位剂量用于治疗患者的物理上不连续单位；每个单位含有计算以产生所需要治疗效果的预定量的活性化合物与需要的药用载体的组合。本发明剂量单位形式的规格决定于并直接取决于活性化合物的独特性质和具体获得的疗效，以及本领域中对组合这样的活性化合物以用于个体治疗的固有限制。
药用组合物可以与给药说明书一起装在容器、包装或分配器中。
含有活性成分药用组合物的制备在本领域中是很好理解的，例如通过混合、制粒或片剂成型方法。活性治疗成分通常与药学上可接受的和与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，如上详细说明，活性药物与通常用于该目的的添加剂混合，例如溶媒、稳定剂或惰性稀释剂，并按通常方法转化成合适的给药形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂等。
定量给药使用本发明化合物的剂量方案可以根据许多因素来选择，包括类型、物种、年龄、体重、性别和所治疗疾病；所治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；和所采用的具体化合物及其盐。普通熟练的医生或兽医可以容易地决定和开出治疗例如预防、抑制(完全或部分)或阻止疾病发展所需要的有效量的药物。
当用于治疗目标疾病时，异羟肟酸衍生物的口服剂量范围可为每天约2mg至约2000mg，例如每天约20mg至约2000mg，例如每天约200mg至约2000mg，例如。口服剂量可以是每天约2、约20、约200、约400、约800、约1200、约1600或约2000mg。可理解每天的总量可以单剂量给药或以多剂量给药，例如每天两次、三次或四次。
例如，患者可以接受约2mg/天至约2000mg/天，例如，约20-2000mg/天，例如约200mg/天至约2000mg/天，例如约400mg/天至约1200mg/天。因此，适当制备用于一天一次给药的药物可含有约2mg至约2000mg，例如约20mg至约2000mg，例如约200mg至约1200mg，例如约400mg/天至约1200mg/天。异羟肟酸衍生物可以单剂量或每天两、三或四次的分剂量给药。对于一天给药两次，适当制备的药物因此含有所需每日剂量的一半。
静脉内或皮下给药，患者将以每天足够释放约3-1500mg/m2的量接受异羟肟酸衍生物，例如每天约3、30、60、90、180、300、600、900、1200或1500mg/m2。这样的量可以许多合适的方式给药，如在延长的时间内或一天几次给予大体积低浓度的异羟肟酸衍生物。这些量可以每周(7天期间)一个或多个连续天、不连续天或其组合给予。或者，可在短时间周期内给予小体积高浓度的异羟肟酸衍生物，如一天一次，共每周(7天期间)一个或多个连续天、不连续天或其组合。例如，总量为1500mg/m2的每次治疗可以每天300mg/m2的剂量连续几天给予。在另一个给药方案中，对于总共为3000mg/m2至4500mg/m2的总治疗，连续天的数目也可以是持续2或3个连续周的治疗。
典型地，静脉制剂可以配制成含有异羟肟酸衍生物的浓度为约1.0mg/mL至约10mg/mL，如2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL且以获得上述剂量的量给药。在一个实例中，足够体积的静脉制剂可以一天给予患者以便一天的总剂量在约300至约1500mg/m2之间。
联合治疗本发明的异羟肟酸化合物可以单独给药或与其他适用于所治疗疾病或障碍的疗法联合使用。在使用分开剂量的制剂时，异羟肟酸化合物和其他治疗药物可以于基本相同的时间(同时)给药或于交错分开的时间(序贯)给药。可理解药用组合物包括所有这些方案。这些不同方式的给药均适用于本发明，只要异羟肟酸化合物和其他治疗药物的有益治疗效果可于基本相同的时间由患者实现。这样的有益效果优选当于基本相同的时间维持各活性药物的目标血液浓度时获得。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的异羟肟酸化合物与抗肿瘤药物、激素、类固醇或类维生素A联合使用。
合适的抗肿瘤药物可以是众多化学治疗药物之一例如烷化剂、抗代谢药、激素药物、抗生素、秋水仙碱、长春花生物碱、L-天冬酰胺酶、甲苄肼、羟基脲、米托坦、亚硝基脲或咪唑甲酰胺。合适的药物为那些促进微管蛋白去极化的药物。优选抗肿瘤药物为秋水仙碱或长春花生物碱；尤其优选的是长春碱和长春新碱。
实验实施例1-合成本发明的化合物按下面的合成流程所示通用方法来制备，如下面化合物1和6举例说明那样。
表1化合物描述
简单地说，氨基-辛二酸盐可以购得的双重保护的氨基-辛二酸盐为原料制备(流程1)。二环己胺盐可用盐酸除去以得到游离酸。典型的酰胺偶合产生Cbz-保护的胺，其经过脱保护并酰化成为二酯。6a可省略氢解，因为最终产物含有Cbz部分。这类酸于CH2Cl2中用TFA保护，经形成混合酸酐并用羟胺猝灭，从而形成最终的异羟肟酸。
流程1 化合物1
(7S)-7-苄氧基羰基氨基-辛二酸8-叔丁基酯(1)。
向购得的N-Cbz-(L)-Asu(OtBu)的二环己胺盐(9.0g，16.1mmol)的EtOAc(500mL)浆状物中加入1N HCL(160mL)。所得到的浆状物在分液漏斗中振摇并过滤。水层再用EtOAc萃取，合并的有机层用1NHCL(60mL)和H2O(60mL)洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压浓缩，得到澄清油状物6.2g，其不经过进一步纯化直接使用。
化合物2 (7S)-7-苄氧基羰基氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸叔丁基酯(2)。
将(7S)-7-苄氧基羰基氨基-辛二酸8-叔丁基酯(10.0g，26.3mmol)、6-氨基喹啉(4.02g，27.9mmol)和EDCI(6.07g，29.0mmol)溶于150mL无水CH3CN中。该溶液于室温搅拌2h。减压除去溶剂，并将残渣溶于500mL EtOAc中，用1M HCL(200×3)和水(100×2)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥。除去溶剂得到16g粗品。柱分离(乙酸乙酯为洗脱剂)以68％得率得到9.0g纯的化合物，为稠油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，d)，8.70(1H，s)，8.30(1H，d)，8.00(2H，t)，7.56-7.20(7H)，5.40(1H，d)，5.08(2H，s)，4.38(1H，m)，2.20(2H，t)，2.0-1.6(17H，m)，MS(ESI)(MH+)506.3.
化合物3b
(7S)-7-氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸叔丁基酯(3b)。
向搅拌着的(7S)-7-苄氧基羰基氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸叔丁基酯(11.0g，21.8mmol)的EtOAc和MeOH溶液中加入10％Pd/C。反应中通入H2，脱气并以氢气再充三次。该浆状物在气球压力下于室温搅拌2h，然后通过硅藻土塞过滤，减压除去溶剂。酯氢解19h后得到8.0g(99％)稠油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.9-7.3(7H，m)，3.96(1H，m)，2.31(2H，t)，2.0-1.2(17H，m)，MS(ESI)(MH+)372.2.
化合物4b (7S)-7-苯甲酰氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸叔丁基酯(4b)。
搅拌(7S)-7-氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸叔丁基酯(8.0g，21.6mmol)的无水MeCN(100mL)溶液，并向该溶液中加入苯甲酰氯(2.78mL，23.8mmol)和三乙胺(6.1mL，43.2mmol)。该溶液于0℃搅拌1h，然后于室温搅拌2h。除去溶剂，并将残渣溶于400mL EtOAc中，与100mL 0.5M NaHCO3一起搅拌1h。除去水层，并依次用100mL 0.5M NaHCO3、50mL水洗涤有机层。该溶液用无水Na2SO4干燥。经柱纯化(EtOAc作为洗脱剂)后以78.8％的得率得到产物(8.1g)，为稠油状物。
1H NMR(CDCl3)δ9.40(1H，s)，8.80(1H，d)，8.22(1H，d)，8.0-7.0(10H，m)，5.0(1H，m)，2.2-1.2(19H，m).MS(ESI)(MH+)476.1.
化合物5b (7S)-7-苯甲酰氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸(5b)。
叔丁基酯(8.45g，17.8mmol)在CH2CL2(40mL)和TFA(10mL)中搅拌24h进行TFA脱保护。减压除去溶剂并将残渣溶于300mL EtOAc中。该溶液用NaHCO3水溶液调节至pH 4，收集有机相。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯部分用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，并将得到的残渣与二氯甲烷一起搅拌，以93.5％的得率得到灰白色固体6.9g。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(1H，s)，8.82(1H，d)，8.76(1H，d)，8.4-7.4(10H，m)，4.60(1H，m)，2.2(2H，t)，1.8-1.2(8H，m)，MS(ESI)(MH+)420.1.
化合物5a (7S)-7-苄氧基羰基氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸(5a)。
采用与制备化合物5a((7S)-7-苯甲酰氨基-7-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-庚酸)相同的方法。叔丁基酯(9.0g，17.8mmol)的TFA脱保护24h后得到7.4g(92.5％)灰白色固体。
1H NMR(DMSO)δ10.6(1H，s)，8.82(1H，d)，8.76(1H，d)，8.4-7.4(10H，m)，5.0(2H，s)，4.20(1H，m)，2.4(2H，t)，1.8-1.2(8H，m)，MS(ESI)(MH+)450.2.
化合物6b (2S)-2-苯甲酰氨基-辛二酸8-羟基酰胺1-喹啉-6-基酰胺(6b)。
将酸(2.33g，5.57mmol)与氯甲酸异丁酯(2.19mL，16.7mmol)、NMM(2.1mL，18.9mmol)和4.0当量的羟胺(如先前说明那样使用过量羟胺.HCl和NaOH来制备)的MeCN溶液混合，除去溶剂后得到固体。该固体与30mL EtOAc和碳酸氢钠水溶液(30mL)一起搅拌20min。该固体分别用EtOAc(60mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)、氯仿(60mL)、MeCN(100mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)和丙酮(60mL)研磨得到白色固体(58.7％)，纯度超过97％。
1H NMR(CDCl3)δ10.4(1H，d)，8.8-7.4(13H，m)，4.60(1H，m)，2.45(1H，s)，1.9-1.3(9H，m)，MS(ESI)(MH+)435.1.
化合物6a (S)-[6-羟基氨基甲酰基-1-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-己基]-氨基甲酸苯甲酯(6a)。
将酸(2.5g，5.57mmol)与氯甲酸异丁酯(2.19mL，16.7mmol)、NMM(2.1mL，18.9mmol)和4.0当量的羟胺羟胺(如先前说明那样使用过量羟胺.HCl和NaOH来制备)的MeCN溶液混合，除去溶剂后得到固体。该固体与30mL EtOAc和碳酸氢钠水溶液(30mL)一起搅拌20min。该固体分别用EtOAc(60mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)、氯仿(60mL)、MeCN(100mL)、二甲苯/MeOH(100mL，2∶1)和丙酮(60mL)研磨得到白色固体(67.6％)，纯度超过97％。
1H NMR (DMSO)δ10.4(1H，d)，8.8-7.3(13H，m)，5.04(2H，s)，4.20(1H，m)，2.45(2H，t)，1.9-1.2(8H，m)，MS(ESI)(MH+)465.4.
可选择用合成方法开发了选择用合成方法以减少合成步骤，并减少反应途径的总成本。该合成方法用Boc-保护的氨基辛二酸甲基酯I(流程2)为原料。使用标准的肽偶联方法实现酰胺的形成。TFA脱保护得到胺-TFA盐，其用必要的酰氯酰化得到III。IV的形成通过甲基酯III和羟胺在一个步骤中完成。根据可选择用合成方法制备化合物6，由于使用外消旋起始原料(I)，因而作为外消旋混合物被分离。
实施例2-用新化合物抑制HDACHDACl-标记(Flag)试验使用体外脱乙酰基作用试验测试新化合物抑制组蛋白脱乙酰酶亚型1(HDAC1)的能力。用于该试验的酶源为从稳定表达的哺乳动物细胞免疫纯化的已附加表位的人HDACl复合物。底物由含有乙酰化赖氨酸侧链的商品(Biomol，Plymouth Meeting，PA)组成。底物通过与纯化的HDACl复合物一起温育来去乙酰化时，产生与去乙酰化水平直接成比例的荧光团。使用Km的底物浓度用于酶制备，去乙酰化试验在增加浓度的新化合物存在下进行，半定量确定50％抑制去乙酰化反应需要的化合物浓度(IC50)。
结果下表2显示了选择的根据本发明设计并合成的新化合物的化学结构和HDAC酶法测定结果。另外的化合物于下表4显示。
表2
实施例3-增殖试验增殖测试了本发明新化合物抑制人膀胱癌细胞系T24生长的能力。用化合物处理细胞72小时，通过冻结/解冻溶解细胞以暴露DNA，然后将DNA用嵌入染料、二苯甲酰胺(Sigma)来定量。荧光强度(ex 350λ em 460λ)直接与每孔细胞数成比例。测定溶媒处理细胞的荧光值并用作100％。测定抑制细胞生长50％所需的化合物浓度并于表3中报告。
结果选择的新化合物组的基于T24细胞的增殖试验结果见下表3中总结
表4 虽然本发明参考其优选的实施方案进行下了详细的说明和描述，但是本领域技术人员将理解其中可进行形式和内容的各种改变而没有偏离权利要求书涵盖的本发明范围。
权利要求
1.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物 其中R1为取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基；且n为3-10的整数。
2.权利要求1的化合物，其中n为5。
3.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基、苯基或萘基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的苯基。
6.权利要求5的化合物，其中R1为未取代的苯基。
7.权利要求6的化合物，其中n为5。
8.权利要求1的化合物，其中R1为未取代的吡啶基。
9.权利要求8的化合物，其中R1为β-吡啶基。
10.权利要求9的化合物，其中n为5。
11.权利要求1的化合物，其中R1为未取代的喹啉基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为2-喹啉基。
13.权利要求12的化合物，其中n为5。
14.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基烷氧基。
15.权利要求14的化合物，其中R1为取代或未取代的苄氧基。
16.权利要求15的化合物，其中R1为未取代的苄氧基。
17.权利要求16的化合物，其中n为5。
18.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物 其中Q1为取代或未取代的喹啉基或异喹啉基；n为3-10的整数。
19.权利要求18的化合物，其中Q1为8-喹啉基。
20.权利要求18的化合物，其中所述吡啶基为β-吡啶基。
21.权利要求20的化合物，其中Q1为8-喹啉基。
22.权利要求21的化合物，其中n为5。
23.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物 其中Q1和Q2独立为取代或未取代的喹啉基或异喹啉基；且n为3-10的整数。
24.权利要求23的化合物，其中Q1为8-喹啉基。
25.权利要求23的化合物，其中Q2为2-喹啉基。
26.权利要求25的化合物，其中Q1为8-喹啉基。
27.权利要求26的化合物，其中n为5。
28.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物 其中R1为芳基烷基；R2为取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基；A为酰胺；且n为3-10的整数。
29.权利要求28的化合物，其中R1为苄基。
30.权利要求29的化合物，其中R2为取代或未取代的喹啉基。
31.权利要求30的化合物，其中R2为未取代的喹啉基。
32.权利要求31的化合物，其中R2为2-喹啉基。
33.权利要求32的化合物，其中n为5。
34.权利要求29的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基烷氧基。
35.权利要求34的化合物，其中R2为取代或未取代的苄氧基。
36.权利要求35的化合物，其中R2为未取代的苄氧基。
37.权利要求36的化合物，其中n为5。
38.权利要求29的化合物，其中R2为取代或未取代的苯基。
39.权利要求38的化合物，其中R2为未取代的苯基。
40.权利要求39的化合物，其中n为5。
41.权利要求29的化合物，其中R2为取代或未取代的吡啶基。
42.权利要求41的化合物，其中R2为未取代的吡啶基。
43.权利要求42的化合物，其中R2为β-吡啶基。
44.权利要求43的化合物，其中n为5。
45.一种药用组合物，所述组合物包含药学上有效量的权利要求1-44中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
46.一种在有治疗需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-44中任一项的化合物。
47.一种选择性诱导肿瘤细胞终末分化从而抑制这些细胞增殖的方法，所述方法包括在合适的条件下使这些细胞与有效量的权利要求1-44中任一项的化合物接触。
48.一种选择性诱导肿瘤细胞生长停滞从而抑制这些细胞增殖的方法，所述方法包括在合适的条件下使这些细胞与有效量的权利要求1-44中任一项的化合物接触。
49.一种选择性诱导肿瘤细胞凋亡从而抑制这些细胞增殖的方法，所述方法包括在合适的条件下使这些细胞与有效量的权利要求1-44中任一项的化合物接触。
50.一种在肿瘤中诱导肿瘤细胞终末分化的方法，所述方法包括使这些细胞与有效量的权利要求1-44中任一项的化合物接触。
51.一种抑制组蛋白脱乙酰酶活性的方法，所述方法包括使该组蛋白脱乙酰酶与有效量的权利要求1-44中任一项的化合物接触以便抑制组蛋白乙酰基转移酶活性。
52.一种在有需要的患者中治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-44中任一项化合物的步骤。
53.权利要求52的方法，其中所述TRX-介导的疾病为炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、氧化应激相关性疾病或细胞过度增殖为特征的疾病。
54.一种在有需要的个体中治疗中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予所述个体治疗有效量的权利要求1-44中任一项的化合物。
55.权利要求54的方法，其中所述疾病为多谷氨酰胺扩展疾病。
全文摘要
本发明涉及一类新的具有至少两种含芳基基团的异羟肟酸衍生物，其中至少一种为喹啉基、异喹啉基或苄基部分，通过亚甲基链连接到异羟肟酸基团。这类异羟肟酸化合物可用于治疗癌症，例如脑癌。这类异羟肟酸化合物也可以抑制组蛋白脱乙酰酶，并适用于选择性诱导终末分化和使细胞生长停滞和/或肿瘤细胞凋亡，从而抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗特征在于肿瘤细胞增殖的肿瘤患者。本发明的化合物也用于预防和治疗TRX－介导的疾病，例如自身免疫性、变应性和炎性疾病，和用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性性疾病。
文档编号A61K31/4709GK1839121SQ200480014672
公开日2006年9月27日 申请日期2004年4月1日 优先权日2003年4月1日
发明者R·布雷斯洛, T·A·米勒, S·贝尔维德尔, P·A·马克斯, V·M·里雄, R·A·里夫金德 申请人:斯隆-凯特林癌症研究所, 纽约市哥伦比亚大学信托人