用于治疗高增殖性疾病的异羟肟酸的制作方法

专利名称：：用于治疗高增殖性疾病的异羟肟酸的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型异羟肟酸化合物、它们的前体药物、包含这类化合物和前体药物的药用组合物以及治疗高增殖性疾病的化合物或组合物的用途。本发明化合物本发明的一个实施方案为以下结构式I化合物或其药物学上可接受的盐、酯或碳酸酯其中W选自H、(C1-C6)烷基、O-苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、COOR7、C(O)NHR7、S(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基，其被1-2个独立选自以下的取代基取代OH、C(O)R8、(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、咪唑基、NH(C1-C3)烷基和N[(C1-C3)烷基]2，以及(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、咪唑基、和(C1-C3)烷氧基，以及其它杂芳基，其任选被至多3个独立选自R12的取代基取代；L选自CHR4、CHR5-CHR6和CHR5-CH2-CHR6；R1选自H、C(O)R10、C(O)OR7、四氢吡喃基、(C3-C6)环烷基、苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、吡啶基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任选被一个苯环取代、(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)环烷基、二氧代吡咯烷基、吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基氨基、(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代VOH、和咪唑基、O-苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、NH2，其中1个H任选被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)O(C1-C4)烷基、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任选被一个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，以及(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它杂芳基，它们任选被至多2个独立选自R12的取代基取代；R2各自独立选自(C1-C3)烷基、卤基、(C1-C3)烷氧基、CF3、NO2、NH2、CN和COOH；R3选自H、(C1-C3)烷基和卤基；R4选自H和(C1-C3)烷基-OH；R5选自H、OH和(C1-C3)烷基；R6选自H、C(O)OR7、C(O)R9和(C1-C6)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R7选自H和(C1-C4)烷基；R8选自OH、NH2、N[(C1-C3)烷基]2、吗啉基和吡咯烷基；R9选自NH2、吗啉基、N[(C1-C3)烷基]2和NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代OH、COOH和N[(C1-C3)烷基]2；R10选自(C3-C6)环烷基、吗啉基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、杂芳基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3、(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代苯基、咪唑基、和NH(C1-C4)烷基，其任选被1个苯环取代，而所述苯环任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基和CF3，以及NH-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基和CF3；R11选自H、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、C(O)NH-苯基和C(O)NH(C1-C3)烷基，其任选被1个苯环取代；R12选自(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基、NO2、CN、CF3、O-CF3和苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代卤基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；X选自O、S、CH2和NH，且当X为NH时，NH上的H任选被以下基团置换C(O)(C1-C3)烷基、S(O)2(C1-C3)烷基或(C1-C6)烷基而当X为O、S或CH2时，部分任选通过(C1-C4)烷基置换部分上的任何H原子而被取代；m选自0、1和2；n为1或2；为双键或单键。以上相关术语在本文中的意思如下术语“任选取代(的、)”是指任选取代修饰的部分可以具有0个至最大指定数目的取代基。所述取代基可以置换所述修饰部分上的任何H原子，只要这种置换是化学上可能的并且为化学上稳定的。当任何部分具有两个以上的取代基时，各取代基独立于任何其它取代基选取，因此各取代基可以相同或不同。术语“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”分别指具有约1-3个、1-4个或1-6个C原子的直链或支链饱和碳基团。这样的基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“(C1-C3)烷氧基”是指具有约1-3个C原子的直链或支链饱和碳基团，所述碳基团与一个O原子连接。该O原子是烷氧基取代基与分子其余部分的连接点。这样的基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。当烷基或烷氧基为“任选取代的”基团时，是指基团中任何C原子上的任何H原子被列举的取代基置换，前提条件是这种取代对于分子中的C原子位为化学上适当的，并且只有约最大数目的列举取代基置换任何具体烷氧基中的H原子。术语“(C3-C6)环烷基”是指具有约3-6个C原子的上述烷基的单环类似物。(C3-C6)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“卤基”是指选自Cl、Br、F和I的原子，其中优选Cl、Br和F。当化学结构式中使用“(O)”时，是指＝O。例如，“C(O)”是指羰基而“S(O)2”是指磺酰基。结构式“N[(C1-C3)烷基]2”是指连接N原子的2个可能的烷基彼此独立选取，因此它们可以相同或不同。对于(R2)m，当m为1或2时，R2在两种情况下都于苯环的任何有效C原子与核心分子连接。即，当m为1时，R2于苯环的3个有效C原子中的任何一个C原子连接。当m为2时，两个R2与苯环3个有效C原子中的任何两个有效C原子连接并且两个R2彼此独立选取。术语“杂芳基”和“其它杂芳基”(下文中的连带性表述“其它杂芳基/杂芳基”)都是指含约5-10个原子的芳族单环或稠合双环，其中1-4个原子各自独立选自N、O和S，其余的原子为C，详见下文。当其它杂芳基/杂芳基为含5个原子的芳族单环时，其中1-4个原子各自独立选自N、O和S，其余的原子为C，前提条件是任何环中至多1个O原子或1个S原子。5元杂芳基于任何有效C或N原子与核心分子连接，且任何取代基可于任何有效C或N原子与杂芳基连接，前提条件是卤基、NO2、CN、O-CF3或烷氧基取代基仅于该环的任何有效C原子与环连接。这样的5-元杂芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基和噻二唑基以及它们可能的所有异构体形式。当其它杂芳基/杂芳基为含6个原子的芳族单环时，环中1-2个原子为N，而其余的原子为C。这样的芳族单环于任何有效C原子与核心分子连接，且任何取代基可于任何有效C原子与6元杂芳基连接。这样的基团包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和任何可能的异构体形式。当其它杂芳基/杂芳基为稠合双环时，其具有9-10个分布于2个稠合环中的原子，其中1-4个独立选自N、O和S，前提条件是稠合双环中的任何一个环至多含有1个O原子或1个S原子。整个稠合双环系为芳族环系。杂原子可位于稠合双环部分的任何有效位。稠合双环杂芳基通过任何有效C或N原子与核心分子连接，并于任何有效C或N原子上被所列举的取代基任选取代，例外的是卤基、NO2、CN、O-CF3或烷氧基取代基仅于环的任何有效C原子与稠合双环杂芳环连接。双环杂芳基包括-5-6和-6-6稠合双环。稠合双环包括但不限于苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基以及任何可能的异构体形式。当W为其它杂芳基时，则不包括吲哚基。当W为任选取代的吲哚基时，吲哚基部分可于任何有效C或N原子与分子的其余部分连接，并且它可以于吲哚基部分的任何有效C或N原子任选被取代。当R1为被其它杂芳基取代的(C1-C6)烷基时，那么其它杂芳基不包括吡咯基和吡唑基。当R1为被任选取代的吡咯基或任选取代的吡唑基取代的(C1-C6)烷基时，所述吡咯基或吡唑基可于任何有效C或N原子与分子其余部分连接，并且它可以于环上的任何有效C或N原子被任选被取代，例外的是卤基、NO2、CN、O-CF3或烷氧基取代基仅于环的任何有效C原子与环连接。当吡喃葡萄糖基与分子的其余部分连接时，其通过与吡喃环连接的任何O原子连接，而当吡喃葡萄糖基氨基与分子的其余部分连接时，其通过它的N原子连接。当苯环被1个或多个取代基取代时，所述取代基可与苯环于任何有效C原子连接。当苯环具有2个以上的取代基时，每个取代基彼此独立选取，因此它们可以相同或不同。指任选取代的吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基。环可通过的任何有效N原子与分子的其余部分连接。当环被取代时，取代基与环于该环的任何有效C或N原子连接。当环具有2个以上的取代基时，每个取代基彼此独立选取，因此它们可以相同或不同。当n为1时，W-L-N(R1)-侧链可与分子的其余部分连接于C1、C2或C3原子，优选C1或C2原子，其中碳原子的编号如下当n为2时，W-L-N(R1)-侧链可与分子的其余部分连接于C5、C6、C7或C8原子，优选C5或C6原子，其中碳原子的编号如下当L为CHR5-CHR6或CHR5-CH2-CHR6时，W与这些基团于CHR5碳原子连接而N(R1)与这些基团于CHR6碳原子连接。结构式I的代表性化合物见表I。实际合成了具有列出的表征数据(例如HPLC保留时间和/或M+H质谱数据)的化合物实施例。没有合成缺乏表征数据的化合物；然而，它们可通过本领域技术人员公知的方法和/或本申请公开的方法合成。表I表I所示的化合物的化学名称见下表2。表2根据所需不同取代基的位置和性质，本发明化合物可能包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，不对称还可以因为特定化合物的特定键(例如，邻接两个取代的芳环的中心键)的限制性旋转而存在。环上的取代基还可以顺式或反式存在，而双键上的取代基可以＝Z-或＝E-形式存在。所有这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)都属于本发明范围。优选化合物为绝对构型的本发明化合物，其产生更好的生物活性。本发明还包括本发明化合物单独的、纯的或部分纯的异构体或外消旋混合物。提纯所述异构体和分离所述异构体混合物可以通过本领域已知的标准方法完成。对于含一个或多个不对称中心的化合物，(±)、(+)或(-)分别用于描述外消旋混合物、正旋光性对映体异构体或负旋光性对映体异构体。结构或化学名称前没有(+)或(-)符号时，所述化合物则具有所示相对立体化学的外消旋混合物。实施例1、7、16、40、41、42和128以及它们相应的手性中间体例外，其结构和/或IUPAC名称显示了绝对立体化学。本发明化合物的药物学上可接受的盐也属于本发明范畴。术语“药物学上可接受的盐”指本发明化合物相对无毒的无机盐或有机盐。例如，参见S.M.Berge，etal.“PharmaceuticalSalts”J.Pharm.Sci.，661-19，1977。本发明化合物的代表性盐包括通过本领域公知的方法(例如，用无机酸或有机酸或者碱)形成的常规无毒盐和季铵盐。例如，这样的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括碱金属盐(例如钾和钠盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)以及有机碱的铵盐(例如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺)。另外，含氮的碱性基团可与试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烃硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴)以及其它试剂。本发明前体药物上面定义的化合物的前体药物形式在某些情况下也是有用的，这样的化合物也属于本发明范畴。本发明目的的前体药物为在患者体内通过一种或多种代谢过程转化为其母体化合物的化合物。这样的转化过程包括主要药物生物转化反应，参见Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版)，Molinoffetal.编辑，McGraw-Hill出版，11-13页，(1996)，其通过引用结合到本文中，所述药物生物转化反应包括但不限于胃、肠或血浆中水解反应。前体药物化合物与其母体化合物相比的优势在于吸收、分布更好，和/或更易于渗入中枢神经系统，代谢或清除更缓慢等。前体药物形式在结晶性或水溶性方面还具有配制优势。因此，本发明前体药物可能具有增强母体化合物可代谢性质的化学结构。这类增强性质的另外的实例参见例如“PharmaceuticalDosageFormandDrugDeliverySystems”(第6版)，Anseletal.编辑，Williams&Wilkins出版，27-29页，(1995)，其通过引用结合到本文中。前体药物的实例包括上述表中具有一个或多个羟基的母体化合物，这些化合物的羟基被转化为酯或碳酸酯基团。这样的酯包括烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和烷基-苯基酯等。酯的具体实例包括乙酸酯和苯甲酸酯。本发明化合物的碳酸酯的实例包括药物学上可接受的碳酸酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基碳酸酯。碳酸酯的具体实例包括O-C(＝O)-CH2CH3(碳酸乙酯)和O-C(=O)-CH(CH3)2(碳酸异丙酯)。这些酯或碳酸酯基团可于生理pH值水解，可通过内源性酯酶或脂肪酶分解，或者可体内裂解释放母体化合物作为治疗高增殖性疾病的活性物质。(参见，例如美国专利号4,942,184、美国专利号4,960,790、美国专利号5,817,840和美国专利号5824701，全部通过引用整体结合到本文中，包括其中的参考文献。)除非上下文另有说明，否则本文使用的术语“本发明化合物”包括化学适宜的药物学上可接受的盐和/或酯以及所述化合物的所有立体异构形式。本发明化合物的制备方法通常，本发明使用的化合物可通过本领域己知的标准方法、类似的已知方法和/或本文介绍的方法制备，起始原料可以购买或根据常规化学方法制备。制备本发明化合物时使用的具体方法可以根据所需的具体化合物而定，例如所述胺是否被取代、分子不同位置的合适的具体取代基的选择等，这些因素均在要实施的制备本发明具体化合物的过程中需要考虑的。本领域普通技术人员很容易确定这些因素。下列制备方法有助于读者合成本发明化合物。缩写词和首字母组合词本文使用下列缩写词和符号，它们的含义如下[α]D旋光度AcOH乙酸Boc叔丁基羧基DIBAL二异丁基氢化铝DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DIPEA二异丙基乙胺DMSO二甲亚砜DPPP二(二苯膦基)丙烷EA元素分析ES电喷雾Et3N三乙胺Et2O二乙醚EtOAc乙酸乙酯GC-MS气相色谱法-质谱法h小时Hex己烷HPLC高效液相色谱法iPrOH2-丙醇LC-MS液相色谱法/质谱法Me甲基MeOH甲醇min分钟NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠NMR核磁共振波谱OTBDMS叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基OMe甲氧基Pd(OAc)2乙酸钯(II)PyBOP溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐RfTLC保留因子RT保留时间(HPLC)rt室温TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基THF四氢呋喃TLC薄层色谱法实验步骤LC-MS方法方法A获得HPLC-电喷雾质谱(HPLCES-MS)，使用Hewlett-Packard1100HPLC，其配备四级梯度泵、设定于254nm的可变波长监测器、YMCproC-18柱(2×23mm，120A)和FinniganLCQ电喷雾电离离子捕集器质谱仪。用可变离子时间根据离子源的数目于120-1200amu进行光谱扫描。洗脱液A2％乙腈的水溶液+0.02％TFA，B2％水的乙腈溶液+0.018％TFA。梯度洗脱10％B-95％，3.5分钟，流速1.0mL/分钟，最初持续0.5分钟，最后95％B时持续0.5分钟。整个过程进行时间6.5分钟。方法B获得HPLC-电喷雾质谱(HPLCES-MS)，使用GilsonHPLC系仪器，其配备2个Gilson306泵、Gilson215自动取样器、Gilson二级阵列检测器、YMCProC-18柱(2×23mm，120A)和MicromassLCZ单四极z-喷雾电喷雾电离质谱仪。于120-800amu进行光谱扫描1.5秒。还获得ELSD(蒸发光散射检测器)数据作为模拟信道(analogchannel)。洗脱液A2％乙腈的水溶液+0.02％TFA，B2％水的乙腈溶液+0.018％TFA。梯度洗脱10％B-90％，3.5分钟，流速1.5mL/分钟，最初持续0.5分钟，最后90％B时持续0.5分钟。整个过程进行时间4.8分钟。NMR方法测量质子(1H)核磁共振(NMR)光谱用VarianMercury(300MHz)或BrukerAvance(500MHz)光谱仪，以Me4Si(δ0.00)或残余质子化溶剂(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作为标准。合成实例的NMR数据(其中一些在下列详细表征中没有公开)与它们相应的结构一致。旋光度于NaD线(NaDline)、室温下用Perkin-Elmer241旋光计测量纯化对映异构体的旋光度。计算[α]D，注明使用的溶剂和浓度(g/100mL)。RobertsonMicrolitLab，MadisonNJ.进行元素分析。元素分析结果，如果已经进行元素分析但在下列详细表征中没有公开，说明与它们相应的结构一致。下列流程图I-X介绍了本发明化合物的一般合成法。茚满衍化化合物的合成实例通过替换适当的起始原料同样可用于合成四氢萘衍化化合物。起始原料和/或中间体可购买或者通过文献所述的相似方法或在具体实施例中所述的方法制备。结构式(I)化合物的右边部分(任选取代的丙烯酸苯酯部分)可通过形成连接A或连接B构成，详见下文。左边部分可通过形成连接C或连接D构成。这些连接在形成异羟肟酸后形成。本领域技术人员应该知道，合成步骤的顺序根据起始原料和官能团的相容性而定，并且随化合物不同而不同(参见，例如表I，根据“合成顺序”栏的步骤顺序实例获得特定的化合物)。除了下列反应外，可能涉及保护和脱保护反应，这对本领域技术人员来说是显而易见的。除非另有说明，否则下面使用的基团和术语R1、R2、R3、R12、m、L和W的定义同前。连接A连接A为分子的任选取代的茚满部分与分子的任选取代的丙烯酸酯部分偶合。连接A可以通过流程图I所示的金属介导的交叉偶联反应例如Heck反应形成。流程图IY＝Br，I，OTf，N2+，ClR3＝H或(C1-C3)烷基R＝甲基或乙基或者，根据流程图II所示，连接A可通过形成中间体丙炔酸酯然后卤化丙炔酸酯形成。流程图IIY＝Br，I，OTf，N2+，ClR3＝卤基R＝甲基或乙基连接B连接B为分子的任选取代的茚满醛或酮与乙酸酯部分偶合。连接B可以通过流程图III所示的烯化反应例如维蒂希反应或Horner-Emmons反应形成。流程图IIIR3＝H或(C1-C3)烷基R＝甲基或乙基连接C连接C为任选取代的二氢茚酮与任选取代的胺偶合。连接C可以通过流程图IV所示的任选取代的二氢茚酮还原性胺化或还原后置换形成。任选取代的胺可以购买或通过下列具体步骤或文献所述的相似方法制备(例如，JournalofOrganicChemistry(2003)，68(12)，4938-4940。)流程图IV连接D连接D为任选取代的氨基茚满与任选取代的烷基偶合。连接D可以通过流程图V所示的还原性胺化或N-烷基化形成。流程图VZ＝离去基团，例如Br、I、OTs异羟肟酸形成异羟肟酸可以通过流程图VI所示的几个途径形成。流程图VIPG＝保护基，例如TBDMS、THP其它处理如果分子中存在下列官能团，可以进行流程图VII所示的转化。流程图VII当R1为(C1-C6)烷基，其任选被任选取代的苯基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡唑基或任选取代的其它杂芳基取代时，R1通常经醛和任选取代的氨基茚满之间的还原性胺化反应与其连接的N原子连接(流程图VIII)。醛可以购买或通过文献所述的相似方法制备[例如，CanadianJournalofChemistry(1990)，68(5)，791-4；CanadianJournalofChemistry(1995)，73(5)，675-84；Tetrahedron(2001)，57(15)，3063-3067。CanadianJournalofChemistry(1978)，56(5)，654-7；CanadianJournalofChemistry(1981)，59(17)，2673-6；TetrahedronLetters(2002)，43(20)，3673-3675；CanadianJournalofChemistry(1980)，58(23)，2527-30；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(1994)，4(21)，2627-30；ChemickeZvesti(1983)，37(2)，251-62。]，常规合成顺序见流程图IX和X或下面的具体步骤。为了更清楚说明，流程图IX和X仅显示了1，4-取代模式。然而，所述合成顺序同样可用于1，2-或1，3-取代模式。流程图VIII流程图IX流程图XRa＝H或(C1-C3)烷基Rc＝H或(C1-C3)烷基R＝H、甲基或乙基R’＝甲基或乙基下列具体的实施例用于说明本发明，但它们不以任何方式限制本发明范围。表中所列中间体、列出表征数据(例如HPLC保留时间、M+H质谱数据、TLCRf值或NMR数据)的化合物为实际合成化合物。没有表征数据的化合物没有合成；然而，它们可以通过本领域技术人员公知的下列方法和/或本申请公开的方法合成。本发明实验实施例中间体A3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将1H-吲哚-3-基乙酸乙酯(2.5g，12.3mmol)溶于THF(60mL)，向所得溶液加入碳酸二叔丁酯(2.9g，16.6mmol)、Et3N(1.89mL)和DMAP(150mg，1.23mmol)。于室温搅拌反应物16小时。真空除去溶剂，将残余物再溶于Et2O，加入饱和NaHCO3，剧烈搅拌混合物30分钟。收集有机相，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂。粗产物经过二氧化硅塞，用Et2O为洗脱剂进一步提纯。真空除去溶剂，获得油状3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.73g，99％)1HNMR(CDCl3)δ8.14(m，1H)，7.54(m，2H)，7.32(m，1H)，7.24(m，2H)，4.19(q，2H)，3.71(s，1H)，1.68(s，9H)，1.29(t，3H)。下列中间体化合物通过相似的方法合成中间体B3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将中间体A1(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯)(1.5g，4.94mmol)溶于THF(30mL)，冷却所得混合物至-78℃。将DIBAL(1M/Hex，738mg，5.19mmol)滴加入溶液。在加入第一个等当量DIBAL无反应现象后，向反应物再加入DIBAL(1107mg，7.79mmol)。即使还有起始原料，也于-78℃用MeOH淬灭反应以限制醇形成。将饱和Rochelle氏盐(酒石酸钾钠)溶液加入反应物。混合物经EtOAc萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥。然后真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用5-10％EtOAc/Hex为洗脱剂提纯，获得油状3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(215mg，17％产率)1H-NMRδ(CD2Cl2)9.78(m，1H)，8.18(m，1H)，7.61(m，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，3.80(m，2H)，1.70(m，9H)。中间体C5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基胺盐酸盐将2-氨基茚满盐酸盐(4.12g，24.3mmol)和水(40mL)混合，加热所得混合物至60℃。在45分钟内滴加入溴(4.07g，25.5mmol)，搅拌反应混合物1小时，然后冰浴冷却。过滤形成的固体，用水、Et2O洗涤后真空干燥，获得5-溴-2-茚满盐酸盐(3.8g，63％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(brs，3H)，7.49(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(d，1H)，4.00(brs，1H)，3.25(m，2H)，2.92(m，2H)。中间体D(2E)-3-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向5-溴-1-二氢茚酮(1.50g，71.0mmol)的CH3CN(45mL)和Et3N(45mL)溶液加入Pd(OAc)2(0.957g，4.2mmol)、PPh3(2.793g，10.7mmol)、丙烯酸甲酯(16mL，177.7mmol)。氩气氛下加热反应混合物至85℃16小时。冷却混合物至室温，真空蒸发溶剂。将所得黑色残余物溶于CH2Cl2，通过赛力特硅藻土过滤。滤液经2NHCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥，真空浓缩。将所得粗制黄色固体与Et2O研磨，获得(2E)-3-(1-氧代-2，3-氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(13.23g，86％)TLCRf＝0.35(25％EtOAc/Hex)，1H-NMR(CD2Cl2)δ7.72(d，1H)，7.7(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.5(d，1H)，3.80(s，3H)，3.16(t，2H)和2.70(t，2H)。下列化合物通过相似的方法合成中间体E(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯将中间体D[((2E)-3-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)](1.00g，4.62mmol)、色胺(0.78g，4.86mmol)、甲苯磺酸(0.02g，0.14mmol)和甲苯(25mL)在100mL圆底烧瓶(带有Dean-Stark冷凝器)中的混合物加热至回流3小时。真空浓缩粗制混合物，获得黑色残余物。将其溶于二氯乙烷(20mL)，加入NaBH(OAc)3(0.98g，4.62mmol)。于室温搅拌混合物过夜。反应经饱和NaHCO3淬灭，CH2Cl2萃取2次。合并的有机层经盐水洗涤后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得深色粗制残余物。其经40MBiotage用MeOH(含2MNH3)/CH2Cl2(5/95)洗脱提纯，获得褐色固体(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(0.68g，40％)LC/MS[M+H]361.0，RT2.27分钟(方法A)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(s，1H)，7.49(m，2H)，7.34(m，2H)，7.13(d，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，6.58(d，1H)，4.23(t，1H)，3.70(s，3H)，2.92(m，5H)，2.73(m，1H)，2.33(m，1H)，1.80(m，1H)。下列化合物通过相似的方法合成。对于中间体E4、E5、E6和E7，用正丁醇和甲苯的混合物作为形成席夫碱的溶剂。中间体E还可以根据合成中间体Q所述的相似方法以及更替的后续步骤制备其HCl盐。a.茚满手性中心的绝对构型为基于所观到的表面选择性试验性确定的，参见Stalkeretal.Tetrahedron，2002，58，4837-4849。b.E1和E2以相同反应制备而E2作为次要的异构体分离获得。中间体F5-溴-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-茚满胺将中间体C(5-溴代-2-茚满胺)(226mg，1.07mmol)、{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(186mg，1.07mmol)和二氯乙烷(10mL)与AcOH(73uL，1.28mmol)一起加入烧瓶，然后立即加入NaBH(OAc)3(316mg，1.49mmol)。于室温搅拌混合物1小时。反应经饱和NaHCO3淬灭，用CH2Cl2萃取。收集有机层后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，获得油状5-溴-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-茚满胺(384mg，97％)。其无需提纯用于进一步反应1H-NMR(CD2Cl2)δ7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，6.99(m，1H)，3.64(m，2H)，3.56(m，1H)，3.04(m，2H)，2.57-2.70(m，4H)，0.83(s，9H)，0.01(s，6H)。下列化合物通过相似的方法合成。中间体G(2E)-3-(1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向中间体E((2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(0.49g，1.35mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.65g，2.71mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.35g，2.71mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入催化量的KI。于80℃加热混合物过夜。冷却反应物至室温，用水淬灭后用CH2Cl2萃取2次。合并的有机层经水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，获得粗产物。然后其经25SBiotage用15％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得黄色油状(2E)-3-(1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(0.48g，67％)LC/MS[M+H]519.1，RT2.90分钟(方法A)；1H-NMR(CD3OD)δ7.67(d，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，4H)，7.03(m，2H)，6.89(m，1H)，6.47(d，1H)，4.65(t，1H)，3.76(s，3H)，3.63(m，2H)，2.90(m，6H)，2.64(m，2H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。下列化合物通过相似的方法合成。中间体G1时，用中间体A和C作起始原料。对于中间体G5、G6和G7，用NaH作为碱而中间体G用作起始原料。使中间体E和{{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛还原性胺化反应也可以合成中间体G。中间体H1和H2手性分离(±)(E)-3-(1-{(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-茚满-5-基)-丙烯酸甲酯中间体H1中间体H2分离外消旋中间体J((2E)-3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(0.31g)，通过手性PAKAD-H用25-40％iPrOH/己烷+0.1％Et3N(流速＝15mL/分钟，250uL/注射)，获得第一峰(RT＝18.73分钟，105mg)[α]D(MeOH)＝+70.2(c1.0)。第二峰(RT＝22.93分钟，103mg)[α]D(MeOH)＝-67.9(c1.0)。总回收产率67％。中间体I1和I2手性分离(±)(E)-3-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-茚满-5-基}-丙烯酸甲酯中间体I1中间体I2分离外消旋中间体E((2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(0.28g)，通过手性PAKAD-H使用20-28％MeOH/EtOH(1/1)/己烷+0.1％Et3N(流速＝15mL/分钟，250uL/注射)，获得第一峰(RT＝6.70分钟，100mg)和第二峰(RT＝8.10分钟，85mg)。总回收产率66％。中间体J(2E)-3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向中间体G((2E)-3-(1-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(1.74g，3.35mmol)的MeOH(5mL)溶液加入5％TFA的水溶液(15mL)。于40℃搅拌混合物3小时。用饱和NaHCO3淬灭反应后用EtOAc萃取2次。合并的有机层经盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得粗制残余物。其经25MBiotage用100％EtOAc洗脱提纯，获得所需黄色油状产物(2E)-3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯(1.10g，80％)LC/MS[M+H]405.0，RT2.26分钟(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.68(d，1H)，7.43(s，1H)，7.30(m，4H)，7.03(m，2H)，6.90(m，1H)，6.50(d，1H)，4.66(t，1H)，3.79(s，3H)，3.61(m，2H)，2.92(m，8H)，2.28(m，1H)，2.06(m，1H)。下列化合物通过相似的方法合成中间体K三氟甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基酯将6-羟基-1-四氢萘酮(1.00g，6.17mmol)和Et3N(1.72mL，12.33mmol)于室温溶于CH2Cl2(30mL)。所得溶液冷却至0℃时，滴加入三氟甲磺酸酐(1.56g，9.25mmol)。搅拌反应物20分钟时，加入饱和NaHCO3溶液。剧烈搅拌二相混合物10分钟，然后用CH2Cl2稀释。收集有机层，用1NHCl和盐水洗涤。收集有机相，经Na2SO4干燥后过滤。真空除去溶剂后，粗制油状物经硅胶色谱法用20％EtOAc/Hex为洗脱剂提纯，获得接近无色的油状物三氟甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基酯(1.32g，73％产率)1HNMR(CD2Cl2)δ8.10(m，1H)，7.23(m，2H)，3.04(dd，2H)，2.68(dd，2H)，2.19(m，2H)。中间体L(2E)-3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙烯酸甲酯将中间体K(三氟甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基酯)(1.3g，4.42mmol)、丙烯酸甲酯(3.98mL，44.2mmol)、Et3N(1.23mL，8.84mmol)和DPPP(100mg，0.24mmol)于室温溶于DMF(20mL)。溶液经氮脱气15分钟后，加入Pd(OAc)2(50mg，0.22mol)，加热溶液至80℃16小时。冷却反应物至室温，真空除去挥发性溶剂。粗产物经硅胶色谱法用20-30％EtOAc/Hex为洗脱剂提纯，获得白色固体(2E)-3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙烯酸甲酯(670mg，66％产率)LC/MS[M+H]231.1，RT3.22分钟(方法A)；1HNMR(CD2Cl2)δ7.99(d，1H)，7.67(d，1H)，7.49(m，1H)，7.44(s，1H)，6.54(d，1H)，3.81(s，3H)，3.88(dd，2H)，2.66(dd，2H)，2.16(m，2H)。中间体M(2E)-3-(1-{乙酰基[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯向中间体E((2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(82mg，0.23mmol)的THF溶液于0℃加入乙酰氯(21mg，0.27mmol)和Et3N(34mg，0.34mmol)。于室温搅拌混合物过夜。早上用水淬灭反应。混合物经CH2Cl2萃取2次，合并的有机层经盐水洗涤后Na2SO4干燥。真空浓缩获得粗制残余物。然后其经硅胶柱色谱法用80％EtOAc/Hex洗脱提纯，获得所需产物两种旋转异构体(74mg，81％)LC/MS[M+H]402.9，RT2.98分钟(方法A)；1H-NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝12Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.50(m，1H)，7.28(m，2H)，7.10(m，4H)，6.57(dd，Ｊ＝12Hz，3Hz，1H)，5.96和5.57(t，1H)，3.79(s，3H)，348(t，1H)，3.05(m，5H)，2.50(m，1H)，2.20(s，3H)，2.16(m，1H)。下列化合物通过相似的方法合成中间体N(2E)-3-(1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H)吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中间体E[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯](88mg，0.24mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液于0℃加入异氰酸乙酯(19mg，0.27mmol)。于室温搅拌所得混合物2小时。然后真空浓缩混合物，经25SBiotage用60％EtOAc/Hex洗脱提纯，获得所需产物黄色固体(2E)-3-(1-{[(乙基氨基)羰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(100mg，95％)LC/MS[M+H]432.0，RT3.10分钟(方法A)。下列化合物通过相似的方法合成中间体O(2E)-3-{1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](苯基磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯向中间体E[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯](100mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液于0℃加入苯磺酰氯(58mg，0.33mmol)，滴加入Et3N(42mg，0.42mmol)。于室温搅拌所得混合物过夜，然后真空浓缩。所得残余物经25SBiotage用25％EtOAc/Hex洗脱提纯，获得所需产物黄色固体(2E)-3-{1-[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基](苯基磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯(67mg，48％)LC/MS[M+H]500.9，RT3.82分钟(方法A)。下列化合物通过相似的方法合成中间体P1和P2手性分离外消旋(2E)-3-(1-{(3-羟基丙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯中间体P1中间体P2分离外消旋中间体J3(2E)-3-(1-{(3-羟基丙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.6g)，通过手性PAKAD-H用35-65％B(B＝1∶1甲醇∶乙醇)/己烷+0.1％Et3N(流速＝15mL/分钟，150uL/注射)，获得第一峰(RT＝5.35分钟，95mg)。第二峰(RT＝7.98分钟，85mg)[α]D＝+90.2(c1.0，MeOH)。总回收产率41％。中间体O(2E)-3-{1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯将中间体D[(2E)-3-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯](250mg，1.16mmol)溶于CH2Cl2，用甲醇钛(IV)(497mg，2.89mmol，2.5eq)、分子筛(4A，370mg)和3-(甲胺)吡啶(137mg，1.27mmol，1.1eq)处理。于室温氮气氛下搅拌反应混合物过夜。第二天早晨，混合物经三乙酰氧基硼氢化钠(610mg，2.89mmol，2.5eq)处理，于室温搅拌过夜。然后其经CH2Cl2和MeOH稀释，用水淬灭反应后搅拌30分钟。将赛力特硅藻土加入乳状液后过滤。滤液经二氧化硅吸附，经Biotage用2-3％MeOH/CH2Cl2提纯，获得固体产物340mg(95％产率)。Rf＝0.25(二氧化硅，MeOH∶CH2Cl2，4∶96)；LC/MS＝308.9[(M+H)+，RT＝1.24分钟(方法A)]；1HNMR(DMSO-d6)δ1.73-1.86(m，1H)，2.26-2.37(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，3.70(s，3H)，3.76(d，1H)，3.82(d，1H)，4.13(t，1H)，6.58(d，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41(d，1H)，7.52(d，1H)，7.57(s，1H)，7.64(d，1H)，7.77-7.82(m，1H)，8.42(dd，1H)，8.57(d，1H)。或者，用1NHCl水溶液淬灭反应，无需用CH2Cl2和MeOH稀释。收集以其盐酸盐形式的所需产物。制备中间体E、Q13、Q54、Q58、Q59和Q60的盐酸盐。下列化合物通过相似的方法合成中间体R1和R2手性分离(±)(2E)-3-(5-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙烯酸甲酯分离外消旋中间体J8，(2E)-3-(5-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙烯酸甲酯(0.67g)，采用手性PAKAD-H20×250mm用35-50％iPrOH/己烷溶液+0.1％Et3N(流速＝15mL/分钟，1600uL/注射，90mg/注射)，获得第一峰(RT＝14.29分钟，295mg)[α]D(MeOH)＝+168.7(c1.0)。第二峰(RT＝17.36分钟，288mg)[α]D(MeOH)＝-172.6(c1.0)。总回收产率为86％。用上面的类似方法以及中间体H1、H2、I1、I2、P1和P2所述的方法制备下列化合物。*甲酯阶段没有测量旋光度。基于最终的异羟肟酸的旋光度表征。中间体S3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯向中间体J[(2E)-3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](300mg，0.74mmol)和CuCl(55mg，0.56mmol)混合物的MeOH(5mL)和THF(2.5mL)搅拌溶液于0℃加入NaBH4(280mg，7.42mmol)。于0℃搅拌黑色混合物1小时。过滤除去产生的黑色沉淀，滤液经1NHCl溶液酸化。形成白色沉淀，加入饱和NaHCO3以便溶解沉淀。混合物经EtOAc萃取3次。合并的有机层经水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得无色油状物。粗产物在上述相同条件下再处理2次。第3次后，反应物经上述后续步骤处理，粗制残余物经制备型TLC[10％MeOH(+2MNH3)/CH2Cl2]提纯，获得无色油状3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(65mg，21％)LC/MS[M+H]407.1，RT2.35分钟(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.33(m，2H)，7.21(d，J＝5.7Hz，1H)，7.05(m，5H)，4.62(t，1H)，3.62(s，3H)，3.58(m，2H)，2.86(m，12H)，2.22(m，1H)，2.02(m，1H)。中间体T(2E)-3-(1-{(2-氨基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基)-23-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯将中间体F2[(2E)-3-(1-{{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](6.80g，13.5mmol)溶于无水MeOH(20mL)，然后冷却至0℃。将HCl(4N/二氧杂环己烷，20mL)加入溶液，将所得混合物升至室温。然后将反应升至40℃1小时，此时真空除去溶剂，将粗制固体与Et2O研磨，过滤收集。将固体溶于二相混合物EtOAC/饱和NaHCO3溶液。收集有机层，经无水Na2SO4干燥后过滤，除去溶剂，获得黄色固体(2E)-3-(1-{(2-氨基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(3.70g，68％产率)LC/MS[M+H]404.1，RT0.97分钟(方法A)。1H-NMR(CD2Cl2)δ8.20(brs，1H)，7.67(d，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.13(m，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.43(d，1H)，4.64(t，1H)，3.79(s，3H)，3.05-2.50(m，10H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)。中间体U(2E)-3-(1-{[2-(2-氯苯氧基)乙基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-2氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中间体J[(2E)-3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](150mg，0.37mmol)的THF(3mL)溶液加入2-氯酚(52mg，0.41mmol)、三苯基膦(194mg，0.74mmol)和ADDP(187mg，0.74mmol)。氮气氛下搅拌混合物过夜。HPLC分析显示起始原料全部转化为产物。将己烷(9mL)加入混合物。滤出固体，真空浓缩滤液。粗制残余物经25MBiotage用25％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得淡黄色油状(2E)-3-(1-{[2-(2-氯苯氧基)乙基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(160mg，84％)LC/MS[M+H]515.1，RT2.66分钟(方法A)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.635(d，J＝12Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，J＝6.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝6Hz和1.2Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.92(m，2H)，6.575(d，J＝12Hz，1H)，4.66(t，1H)，4.08(t，2H)，3.69(s，3H)，2.89(m，8H)，2.26(m，1H)，1.96(m，1H)。下列化合物通过上述相似的方法合成。中间体V(2E)-3-(1-{甲基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中间体E[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](1.15g，3.19mmol)的THF(30mL)冷却溶液加入NaH(0.36g，8.93mmol)。搅拌反应混合物5分钟，然后加入MeI(1.36g，9.57mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后于室温搅拌2小时。加入饱和NH4Cl和冰水，混合物经EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩。色谱法通过Biotage柱(25S)用EtOAc/己烷(40％)，获得(2E)-3-(1-{甲基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.59g，47％)。LC/MS[M+H]389.0，RT2.51分钟(方法A)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，1H)，7.23(s，1H)，7.07(m，2H)，6.93(m，1H)，6.56(d，1H)，4.43(t，1H)，3.70(s，3H)，3.69(s，3H)，2.71～2.92(m，4H)，2.60(t，2H)，2.25(s，3H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)。下列化合物以上述相似方法制备。中间体W(2E)-3-{1-[(2-羟基乙基)(2-苯氧基乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯将中间体F168[(2E)-3-{1-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(2-羟基乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯](120mg，0.29mmol)、酚(32mg，0.34mmol)、三苯基膦(150mg，0.57mmol)和ADDP(144mg，0.57mmol)溶于CH2Cl2，搅拌18小时。将己烷加入反应混合物以沉淀三苯基氧化膦。然后过滤粗制反应混合物，滤液经BakerSPE柱填充的tosic酸(Si-Tosic酸)Silicycleinc.的二氧化硅(2g)吸附。Si-Tosic酸经CH2Cl2(50mL)、MeOH(50mL)洗脱，丢弃洗脱液。12小时后，Si-Tosic酸经2NNH3/MeOH(30mL)洗脱，收集洗脱液后真空除去溶剂。将粗物质溶于EtOAc，经饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。收集有机层，经无水Na2SO4干燥后过滤，然后真空除去溶剂。产物经25MBiotage用40％EtOAc/己烷+1％2NNH3/MeOH洗脱进一步提纯，获得浅黄色油状(2E)-3-{1-[(2-羟基乙基)(2-苯氧基乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙烯酸甲酯(72mg，66％产率)LC/MS[M+H]382.0，RT2.19分钟(方法A)。1H-NMR(CD2Cl2)δ7.67(d，1H)，7.42(brs，1H)，7.38(brs，2H)，7.28(m，2H)，6.95(m，1H)，6.89(m，2H)，6.43(m，1H)，4.63(t，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.79(s，3H)，3.66(m，1H)，3.50(m，1H)，3.03-2.83(m，4H)，2.73(m，1H)，2.32(m，1H)，2.05(m，1H)。下列化合物用上述相似方法制备。中间体X(2E)-3-(1-{(1H-吲哚-2-基羰基)[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯将中间体E的HCl盐[(2E)-3-(1-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯盐酸盐](0.15g，0.38mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入2-吲哚羧酸(0.061g，0.34mmol)、DIPEA(0.18g，1.37mmol)和PyBOP(0.18g，0.34mmol)。于室温搅拌所得混合物过夜，经水稀释后用EtOAc萃取。有机层经0.5NHCl、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残余物经40MBiotage用己烷/EtOAc(6∶1)-(3∶1)洗脱提纯，获得白色固体(2E)-3-(1-{(1H-吲哚-2-基羰基)[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.098g，57％)LC/MS[M+H]504.0，RT3.82分钟(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.52(s，1H)，7.46(t，2H)，7.26(m，3H)，7.06(t，1H)，7.01(t，1H)，6.88(m，3H)，6.53(d，1H)，6.17(s，1H)，3.57(m，1H)，2.99(m，6H)，2.43(m，1H)，2.05(m，1H)。下列化合物用如上所述的相似方法制备。中间体Y(2E)-3-(1-{[(4-羟基苯基)磺酰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中间体O3[(2E)-3-(1-{{[4-(2-氰基乙氧基)苯基]磺酰基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.30g，0.53mmol)的MeOH(10ml)溶液加入K2CO3(0.29g，2.1mmol)。于室温N2下搅拌混合物5小时。过滤反应混合物以除去K2CO3。真空浓缩滤液，获得黄色残余物。将残余物溶于CH2Cl2，经饱和NaHCO3、盐水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得深色油状物(2E)-3-(1-{[(4-羟基苯基)磺酰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(0.25g，91％)。LC/MS[M+1]517.0，RT3.26分钟(方法A)。中间体Z(2E)-3-(1-{{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]磺酰基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中间体Y[(2E)-3-(1-{[(4-羟基苯基)磺酰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.10g，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.06g，0.26mmol)和K2CO3(0.096g，0.70mmol)。于70℃搅拌混合物2小时。冷却至室温后，混合物经EtOAc(20ml)稀释，H2O(3×10mL)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得1∶1的粗制混合物(2E)-3-(1-{{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]磺酰基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯和(2E)-3-(1-{{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]磺酰基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基酯(110mg)。LC/MS[M+H]675.0，RT4.78分钟和[M+H]819.3，RT5.66分钟(方法A)。下列化合物用如上所述的相似方法制备。中间体AA(2E)-3-(1-{(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯将中间体T[(2E)-3-(1-{(2-氨基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](150mg，0.37mmol)和Et3N(80uL，0.56mmol)溶于CH2Cl2(3mL)。冷却溶液至-40℃，加入二甲基氨磺酰氯(50uL，0.41mmol)。将反应升至室温，搅拌18小时。反应物经CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。收集有机层，经无水Na2SO4干燥后过滤，然后真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用40％EtOAc/己烷为洗脱剂提纯，获得油性固体(2E)-3-(1-{(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯(123mg，65％产率)LC/MS[M+H]511.1，RT2.36分钟(方法A)。中间体AB(2E)-3-(1-{[(4-氨基苯基)磺酰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯向中间体O4[(2E)-3-(1-{{[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.28g，0.54mmol)的MeOH(10ml)溶液缓慢加入1M盐酸的1，4-二氧杂环己烷溶液(0.8ml)。加热混合物至回流5小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，获得黄色残余物。残余物经柱色谱法用MeOH-CH2Cl2(5/95，v/v)提纯，获得所需产物(0.26g，90％)LC/MS[M+H]515.9，RT3.48分钟(方法A)。中间体AC(2E)-3-(1-{({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}磺酰基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-23-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯将中间体AB[(2E)-3-(1-{[(4-氨基苯基)磺酰基][2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](74mg，0.14mmol)的MeOH(4ml)溶液加入20ml密封试管，鼓泡通入环氧乙烷30分钟。密封试管后于100℃加热1小时。冷却至室温后，粗产物经反相制备型HPLC分离，获得所需化合物(23mg，23％，80％纯度)。无需进一步提纯，待用。LC/MS[M+1]559.9，RT2.63分钟(方法A)。中间体AD1-溴-3-(氯甲基)-2-氟苯向(3-溴-2-氟苯基)甲醇(820mg，4.00mmol)的甲苯(10mL)溶液加入亚硫酰氯(0.44mL，6.00mmol)和2滴DMF。于90℃加热反应混合物30分钟，冷却至室温后浓缩，获得中间体1-溴-3-(氯甲基)-2-氟苯(890mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(m，1H)，7.53(m，1H)，7.17(m，1H)，4.82(d，2H)。中间体AE(3-溴-2-氟苯基)丙二酸向NaH(0.07g，3.10mmol)在THF(5mL)中的冷悬浮液滴加入丙二酸二乙酯(0.47mL，3.10mmol)的THF(5mL)溶液。将反应升至室温，搅拌1小时。然后滴加入中间体AD[1-溴-3-(氯甲基)-2-氟苯](0.39g，1.72mol)的THF(10mL)溶液。回流反应混合物过夜，冷却后浓缩。加入水，用CH2Cl2萃取。有机层经水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物经过短硅胶垫，获得粗制的中间体(3-溴-2-氟苯基)丙二酸二乙酯(0.59g，68％)。向(3-溴-2-氟苯基)丙二酸二乙酯(0.58g，1.73mmol)的EtOH(20mL)溶液加入NaOH(50％，2mL)。回流反应混合物3小时，冷却后浓缩。加入HCl(1N)改变pH至4，混合物经乙醚萃取。有机层经水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得白色固体(3-溴-2-氟苯基)丙二酸(0.45g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.91(S，2H)，7.54(m，1H)，7.30(m，1H)，7.06(m，1H)，3.57(t，1H)，3.07(d，2H)。中间体AF(3-溴-2-氟苯基)乙酸回流中间体AE[(3-溴-2-氟苯基)丙二酸](450mg，1.55mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液过夜，冷却后浓缩。加入水，混合物经乙醚萃取。有机层经水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩，获得白色固体(3-溴-2-氟苯基)乙酸(370mg，96％)。GC/MS[精确质谱]246；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.51(S，1H)，7.51(m，1H)，7.33(m，1H)，7.08(m，1H)，2.85(t，2H)，2.53(t，2H)。中间体AG5-溴-4-氟茚-1-酮向中间体AF[(3-溴-2-氟苯基)乙酸](150mg，0.61mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入亚硫酰氯(0.13mL，1.82mmol)和2滴DMF。于室温搅拌混合物过夜后浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(5mL)，然后加入AlCl3的CH2Cl2(5mL)冷溶液。于0℃搅拌反应混合物20分钟，然后于室温搅拌3小时，倒入冰水中，混合物经CH2Cl2萃取。有机层经饱和NaHCO3、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩。色谱法通过Biotage柱(25S)用EtOAc/己烷(10/90)，获得5-溴-4-氟茚-1-酮(120mg，86％)。GC/MS[精确质谱]228；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(m，1H)，7.40(d，1H)，3.12(t，2H)，2.68(m，2H)。中间体AHN-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺将4-氨基苯甲酸乙酯(1.00g，6.05mmol)的吡啶(10mL)溶液用甲磺酰氯(1.11g，9.69mmol)处理，于室温搅拌1小时。混合物经EtOAc和H2O稀释后分离溶液层。有机层经1NHCl、盐水洗涤，MgSO4干燥。减压除去溶剂，获得的固体经Et2O/己烷洗涤，获得浅粉红色固体4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯(1.29g，88％)1HNMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，7.90(d，2H)，7.26(d，2H)，4.26(q，2H)，3.08(s，3H)，1.28(t，3H)。将LiAlH4溶液(1.0M/THF，6.9mL，6.90mmol)于氮气氛下加入烘箱干燥的烧瓶。溶液经THF(15mL)稀释后冷却至0℃。将4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯(1.29g，5.30mmol)的THF(5mL)溶液滴加入LAH溶液。加入后，将反应升至室温，搅拌1小时。小试样量的TLC显示完全反应。然后冷却反应物至0℃，用EtOAc(5mL)、EtOH(5mL)和10％NaHSO4(7mL)小心处理。悬浮液经赛力特硅藻土过滤，MgSO4干燥滤液。减压除去溶剂，获得白色固体N-[4-(羟基甲基)苯基]甲磺酰胺(0.99g，93％)1HNMR(DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，7.24(d，2H)，7.13(d，2H)，5.12(t，1H)，4.42(d，2H)，2.92(s，3H)。将N-[4-(羟基甲基)苯基]甲磺酰胺(0.99g，4.91mmol)溶于THF(15mL)，用MnO2(1.01g，9.83mmol)处理。于50℃搅拌反应物过夜。然后氧化锰经赛力特硅藻土过滤，滤液经40SBiotage用40-50％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得白色固体N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(0.64g，65％)1HNMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.86(s，1H)，7.86(d，2H)，7.33(d，2H)，3.13(s，3H)。根据上述步骤以及酰胺形成(中间体M、X)、磺胺形成(中间体O)、脲形成(中间体N)和磺酰脲形成(中间体AA)所述的相似方法制备下列醛。化合物实施例1(2E)-N-羟基-3-((1R)-1-{[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺将中间体E1((2E)-3-((1R)-1-{[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酸甲酯)(1.40g，3.59mmol)和羟胺盐酸盐(2.288g，32.27mmol)在40mLMeOH中的混合物于室温搅拌10分钟，冰浴冷却至约5℃。将KOH小丸(3.78g，57.3mmol)加入冷的反应混合物。10分钟后冰浴除去，将反应升至室温，搅拌2小时。用200mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，EtOAc(5×200mL)萃取。合并的萃取物经饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，获得白色固体(2E)-N-羟基-3-(1-{[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺(1.10g，78.％)LC/MS[M+H]391.9，RT1.65分钟(方法A)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，10.6(宽峰，1H)，9.0(宽峰，1H)，7.51(d，1H)，7.29-7.41(m，5H)，7.13(d，1H)，7.05(t，1H)，6.95(t，1H)，6.35(d，1H)，4.53(d，1H)，4.26(t，1H)，3.39(s，2H)，3.03(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.62-2.69(m，4H)，2.24-2.29(m，1H)和1.35-1.41(m，1H)。化合物实施例193(-)-(2E)-N-羟基-3-(1-{(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丁-2-烯酰胺将中间体R3[甲基(2E)-3-{(1S)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丁-2-烯酸盐-3-丙基-1H-吲哚](0.445g，1.06mmol)溶于二氧杂环己烷(10mL)后冷却至0℃。将NH2OH(10mL，50％/水)、1NNaOH(10mL)依次加入上述混合物。于0℃搅拌所得溶液2小时，然后于室温搅拌1小时。反应经饱和NH4Cl溶液淬灭，EtOAc(30mL)稀释，搅拌到明显分为两层时停止。分离有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥后浓缩，获得所需产物(0.31g，70％)LC/MS[M+H]420.2，RT1.83分钟(方法A)。1H-NMR(CD3OD)δ7.26(m，5H)，7.14(m，2H)，6.90(t，1H)，6.02(s，1H)，4.71(s，1H)，3.63(m，2H)，2.92(m，8H)，2.51(s，3H)，2.33(m，1H)，2.10(m，1H)。除化合物实施例43、44、45、46、181、182和183外，表1的所有其它化合物实施例通过上面的化合物实施例1和193所述的相似方法合成。化合物实施例43(2E)-N-羟基-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺将化合物实施例10(3-[2-((叔丁氧基羰基){5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}氨基)乙基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯)(119mg，0.21mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，加入TFA(1mL)。搅拌溶液1小时后真空除去溶剂。将粗物质溶于少量EtOAc。将溶液加入1∶1NaHCO3/Na2CO3的搅拌溶液(pH9)。产物沉淀后过滤混合物。收集固体后干燥，获得白色固体(2E)-N-羟基-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-丙烯酰胺(46mg，60％)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.52(d，1H)，7.17-7.42(m，6H)，6.95-7.08(m，2H)，6.38(d，1H)，3.74(m，1H)，2.77-3.17(m，8H)。实施例44、45和46通过相似的方法合成。在合成实施例45和46时，使用95％TFA/水。化合物实施例182N-{(1R)-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]苯甲酰胺将中间体E1[(2E)-3-((1R)-1-{[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸甲酯](0.2g，0.51mmol)、苯甲酰氯(0.28g，2.05mmol)和Et3N(0.29ml，2.05mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物于室温搅拌16小时。向粗制混合物加入MeOH(2ml)和羟胺盐酸盐(0.32g，4.61mmol)。于室温搅拌反应混合物10分钟。冰水浴冷却至0℃。将氢氧化钾小丸(0.67g，10.24mmol)加入反应混合物。持续搅拌反应物1小时。反应经饱和NH4Cl水溶液淬灭，EtOAc萃取。合并的萃取物经饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥。除去溶剂，粗产物经反相制备型HPLC提纯，获得所需油状产物(4mg，1.5％)。LC/MS[M+1]496.0，RT2.45分钟(方法A)。实施例181和183通过如上所述的相似方法制备。本发明前体药物通常可以通过本领域公知的常规方法制备。例如，可以在标准条件下使化合物与羧酰氯或酸酐反应将羟基转换为酯。还可以在标准条件下使化合物与氯甲酸酯反应将羟基转换为碳酸酯。本文定义的化合物的盐可以通过分离化合物的盐酸盐获得，用无水HCl在合适的溶剂(例如THF)中处理游离碱制备。通常，所需本发明化合物盐可通过本领域公知的方法在最后分离和提纯化合物期间原位制备。或者，所需盐可以单独制备，使游离碱形式的提纯化合物与合适的有机酸或无机酸反应，然后分离形成的盐。这些常规方法对本领技术人员来说是显而易见的。另外，本发明化合物的敏感性或反应性基团在任何上述方法中可能需要保护和去保护。保护基通常可通过本领域公知的常规方法加入和去除(参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；WileyNewYork，(1999)。本发明化合物的组合物可通过对需要患者给予合适配制的药用组合物使本发明化合物达到所需的药物学作用。本发明包括含药物学上可接受的载体和药学有效量的本发明化合物或其盐的药用组合物。药物学上可接受的载体为在与有效成分的有效活性匹配的浓度时对患者相对无毒无害的任何载体，所以载体的任何副作用不损害有效成分的有益作用。化合物的药物学有效量指对要治疗的具体疾病产生一定果或影响的量。本发明化合物可与本领域公知的药物学上可接受的载体以任何有效的常规剂量单位形式(包括立即释放剂、缓释剂和定时释放剂)经口、肠胃外、局部、鼻、眼、耳、舌下、直肠、阴道等给予。针对口服给予，化合物可配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭剂、熔融剂、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳膏剂，并且可以根据本领域已知的制备药用组合物的方法制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其通常可为硬-或软-壳明胶类型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性充填剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另外的实施方案中，本发明化合物可以与常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)联合下列物质一起制片粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、促进片剂给药后崩解和溶解的崩解剂(例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、瓜尔胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、提高片剂粒流动并防止片剂物质粘合到制片模和冲头表面的润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、提高片剂的感官质量使它们更易于被患者接受的染料、着色剂和调味剂(例如薄荷、冬绿油或樱桃调味料)。口服液体剂型的合适赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(如乙醇、苄醇和聚乙烯醇)，或者添加或不添加药物学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。其它许多物质可作为包衣或修饰剂量单位的外观。例如片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、糖或这两者一起包衣。可分散粉剂和粒剂适合制备水性混悬剂。它们为有效成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如上文提及的实例。还可包括其它赋形剂，例如上述甜味剂、调味剂和着色剂。本发明药用组合物也可以为水包油乳剂形式。油相可以为植物油(例如液体石蜡)或植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄芪胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇一油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂。油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(例如液体石蜡)制备。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂还可包含缓和剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯)、调味剂和着色剂。本发明化合物也可以化合物在生理学上可接受的稀释剂与药用载体中的可注射剂肠胃外给予，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内，所述稀释剂与药用载体可以为无菌液体或液体(例如水、盐水、葡萄糖水和相关糖溶液)的混合物、醇(例如乙醇、异丙醇或十六醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、甘油缩酮(glycerolketal)(例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇)、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，可以添加或不添加药物学上可接受的表面活性剂(例如脂肪酸盐或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂以及其它药用辅助剂。可用于本发明肠胃外制剂的例证性油为石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。合适的脂肪酸盐包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，而合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基铵卤化物、烷基吡啶鎓卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如(烷基、芳基和烯烃属)磺酸盐、(烷基、烯烃、醚和单甘油)硫酸盐和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及它们的混合物。本发明肠胃外组合物的溶液的有效成分重量通常约0.5％-25％。防腐剂和缓冲剂也可适当使用。为了最小化或消除注射部位的刺激作用，这类组合物可以包含亲水亲油平衡(HLB)约12-17的非离子表面活性剂。这类制剂中的表面活性剂量约5％-15％重量。表面活性剂可以为上述HLB的单一成分，或者可以为具有所需HLB的两种以上成分的混合物。用于肠胃外制剂的例证性表面活性剂为聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇一油酸酯和高分子量加合物(氧化乙烯与疏水基的加合物，由氧化丙烯与丙二醇缩合而成)。药用组合物可以为无菌注射水悬浮液的形式。这样的悬浮液可根据已知方法用下列物质制备合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可为天然磷脂例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethleneoxycetanol))、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。无菌注射制剂也可以为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，无菌不挥发油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用的任何温和的不挥发油包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可用于注射制剂。本发明组合物也可以栓剂形式直肠给药。这些组合物可以使药物与合适的无刺激赋形剂混合制备，所述赋形剂常温下为固体而于直肠温度时为液体，因此在直肠熔融释放药物。这类物质例如可可脂和聚乙二醇。本发明方法中使用的另一种制剂采用透皮给药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以控制量连续或不连续提供本发明化合物。输送药物的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见，例如美国专利号5,023,252，1991年6月11日授权，通过引用结合到本文中)。这类贴剂可以配制为持续、脉动或根据需要输送药物。肠胃外给药的控制释放制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。可能需要或必需通过机械输送装置对患者引入药用组合物。输送药物的机械输送装置的构造和使用是本领域公知的。直接技术例如直接对脑给药通常包括将药物输送导管放置到患者的脑室系统以避免血脑屏障。一种将药物输送到身体特定解剖区的这样的可植入给药系统的介绍见美国专利号5,011,472，1991年4月30日授权。当必需或需要时，本发明组合物也可包含药物学上可接受的其它常规配合成分，通常指载体或稀释剂。可利用常规方法制备适当剂型的这类组合物。这样的成分和方法包括下列参考文献所述的成分和方法，各自通过引用结合到本文中Powell，M.F.etal，“CompendiumofExcipientforParenteralFormulations”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G“ParenteralFormulationofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；Nema，S.etal，“ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。通常使用的药用成分可以合理用于制备针对其给予路径的组合物，这些药用成分包括酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；气雾推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空气置换剂(实例包括但不限于氮和氩)；抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、叔丁对甲氧酚、丁化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；粘合剂(实例包括但不限于嵌段共聚物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏、樱桃糖浆、可可糖浆、橙汁糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射液和抑菌注射水)；络合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；着色剂(实例包括但不限于FD&C红色素No.3、FD&C红色素No.20、FD&C黄色素No.6、FD&C蓝色素No.2、D&C绿色素No.5、D&C橙色素No.5、D&C红色素No.8、焦糖和三氧化二铁)；澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、聚氧化乙烯50单硬脂酸酯)；包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)调味剂(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙皮油、欧薄荷油和香草醛)；湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；研和剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；油(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白软膏、黄软膏和玫瑰水软膏)；促渗剂(透皮输送)(实例包括但不限于单羟基或聚羟基醇、单-或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；硬化剂(实例包括但不限于十六醇、十六烷酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜂蜡)；栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨醇单棕榈酸酯)；悬浮剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和维格姆胶)；甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；片剂抗附着剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉)；片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和淀粉)；片剂包衣剂(实例包括但不限于液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠和淀粉)；片剂助流剂(实例包括但不限于胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊遮光剂(opaquants)(实例包括但不限于二氧化钛)；片剂抛光剂(实例包括但不限于棕榈蜡(carnubawax)和白蜡)；增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、十六醇和石蜡)；张力剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；粘度增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄芪胶)；和润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基十六醇、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。人们相信，本领域技术人员利用前述制备方法可以充分实施本发明。然而，以下为本发明组合物可使用的药物制剂的实例。它们仅起说明作用，不以任何方式限制本发明。本发明药用组合物举例如下无菌IV溶液用无菌注射水制备所需本发明化合物的2mg/mL溶液，如果需要，调节pH值。用5％无菌葡萄糖稀释溶液至0.2-1mg/mL给予，而IV输注时，这种溶液于120分钟内给予。IV给予的冻干粉剂制备无菌制剂，使用(i)100-1000mg所需本发明化合物的冻干粉末，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg右旋糖苷40。用无菌注射盐水或5％葡萄糖将制剂重新制备为浓度10-20mg/mL，用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，IV大剂量注射给予或于15-120分钟内IV输注。肌内悬浮液可以制备下列肌内注射溶液或悬浮液50mg/mL不溶于水的所需本发明化合物5mg/mL羧甲基纤维素钠4mg/mLTWEEN809mg/mL氯化钠9mg/mL苄醇硬壳胶囊剂制备大量的单位胶囊剂，将100mg粉末状有效成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充于每个标准的两段式明胶硬胶囊中。软质明胶胶囊剂制备有效成分在可食油(例如大豆油、棉子油或橄榄油)中的混合物，然后通过正排量式泵的方法注入熔融明胶形成包含100mg有效成分的软质明胶胶囊剂。洗涤胶囊剂后干燥。所述有效成分可溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物以制备水药互混的混合物。片剂通过常规步骤制备大量片剂，剂量单位含有100mg有效成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。合适的水性和非水性包衣可用于增加口感、提高美感和稳定性或者延迟吸收。立即释放片剂/胶囊剂这些固体口服剂型通过常规方法和新型方法制备。无水口服这些单位可立即溶解并输送药物。将有效成分混合于包含例如糖、明胶、果胶和甜味剂等成分的液体，液体通过冷冻干燥和固态萃取技术固化为固体片剂或囊片剂。药用化合物可以与粘弹性和热弹性糖以及聚合物或泡腾成分压缩制成无需水立即释放的多孔基质。治疗高增殖性疾病的方法本发明另一实施方案涉及利用上述化合物(包括它们的盐和前体药物及其相应的组合物)治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法。该方法包括对患者给予一定量的有效治疗患者的高增殖性疾病的本发明化合物或其药物学上可接受的盐。本发明的患者是需要治疗的具体高增殖性疾病的哺乳动物，包括人。高增殖性疾病包括但不限于实体瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌症、消化道癌症、泌尿道癌症、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌症、甲状腺肿瘤、甲状旁腺肿瘤及它们的远处转移。还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层肿瘤和松果体肿瘤。男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌症。泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(伴有或没有层状纤维变化的肝细胞癌)、胆管细胞癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管细胞癌。皮肤癌包括但不限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。头颈癌症包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌、唇癌和口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS有关的淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、何杰金氏病和中枢神经系统淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。这些疾病在人类中已经充分表征，而且以类似病因出现于其它哺乳动物，给予本发明药用组合物可以治疗这些疾病。本发明化合物的利用可以通过例如下述体外肿瘤细胞增生测定中它们的体外活性举例说明。本领域公知体外肿瘤细胞增生测定活性和临床抗肿瘤活性之间的联系。例如利用体外肿瘤增生测定证明了泰素(Silvestrinietal.StemCells1993，11(6)，528-35)、泰索帝(Bisseryetal.AntiCancerDrugs1995，6(3)，339)和拓朴异构酶抑制剂(Edelmanetal.CancerChemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)的治疗效用。下列测定为一种可以判定治疗本文所述疾病的相关化合物的活性的方法。体外肿瘤细胞增生测定用于测试本发明化合物的附着肿瘤细胞增生测定涉及Promega开发的CellTitre-Glo(Cunningham，BA“AGrowingIssueCellProliferationAssays。Modernkitseasequantificationofcellgrowth”TheScientist2001，15(13)，26，Crouch，SPetal.，“TheuseofATPbioluminescenceasameasureofcellproliferationandcytotoxicity”JournalofImmunologicalMethods1993，160，81-88)。将HCT116细胞(结肠癌，购于ATCC)或A549(肺癌，购于ATCC)以3000细胞/孔接种于96孔板的加10％胎牛血清的完全培养基，于37℃温育24小时。接种24小时后，加入受试化合物，最终浓度为10nM-20μM的系列稀释度，最终DMSO浓度0.2％。加入受试化合物后，于37℃在完全生长培养基中温育细胞72小时。第4天，用PromegaCellTiterGloLuminescent_测定试剂盒，溶解细胞，向每孔加入100微升底物/缓冲液混合物，混合后于室温温育8分钟。用照度计读取样本以测量每孔细胞溶解产物中的ATP总数，其对应于该孔的活细胞数。减去于24小时温育读取的值作为0天的值。对于测定IC50值，使用线性回归分析测定用这种测定形式产生50％抑制细胞增殖的药物浓度。本发明代表性化合物在测定中对HCT116细胞表现出明显抑制肿瘤细胞增生(于10uM时，＞50％抑制)，研究还发现代表性化合物对A549细胞具有活性。MDA-MB-231(乳腺癌，购于ATCC)、LnCaP(前列腺癌，购于ATCC)、H460(肺癌，购于ATCC)或Hela(宫颈癌细胞)细胞也可以用于类似测定中。鉴于评价治疗高增殖性疾病的化合物的上述和其它已知标准实验室方法，通过确定治疗上述哺乳动物疾病的标准毒性测试和标准药理学测定，并将这些结果与用于治疗这些疾病的已知药物的结果对比，可以很容易地判定达到各种期望指标的本发明化合物的有效剂量。治疗一种上述疾病应当给予的有效成分剂量可以根据例如下列这些因素而变化使用的具体化合物和剂量单位、给予方式、治疗持续时间、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗疾病的性质和严重程度。应当给予的有效成分总量通常约0.01mg/kg/天(体重)-200mg/kg/天(体重)，优选约0.1mg/kg/天-20mg/kg/天(体重)。单位剂量可以含约0.5mg-1500mg有效成分，可以每天1次或多次给予。注射(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射)和使用输注方法给予的日剂量应优选0.01-200mg/kg(总体重)。直肠给予的日剂量方案应优选0.01-200mg/kg(总体重)。阴道给予的日剂量方案应优选0.01-200mg/kg(总体重)。局部给予的日剂量方案应优选0.1-200mg，每天给予1-4次。透皮浓度应优选维持日剂量0.01-200mg/kg必需的浓度。吸入给予的日剂量方案应优选0.01-100mg/kg(总体重)。当然，每个患者的特定初期和连续剂量方案应当通过主治医师根据判定的病情性质和严重程度、使用的具体化合物的活性、患者的年龄和全面健康状况、给予时间、给予路径、药排泄率、药物联合等而变化。本领域技术人员可以利用常规治疗测试确定治疗所需的方式和本发明化合物或其药物学上可接受的盐或组合物的剂量。本发明化合物可以单独的药物给予或者与一种或多种其它药物联合给予，这种联合不产生不可接受的副作用。例如，本发明化合物可以与已知抗高增殖性药物或其它适用药物以及它们的混合物和组合物联合。可以加入组合物的任选抗高增殖性药物包括但不限于在MerckIndex，11th版，(1996)(其通过引用结合到本文)中列出的癌症化疗药物方案的化合物，例如天冬酰胺酶、博莱霉素、卡铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖孢苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、罗氮芥、氮芥、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。适于与本发明一起使用的其它抗高增殖性药物包括但不限于在Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版)，Molinoffetal.编辑，McGraw-Hill出版，1225-1287页，(1996)(其通过引用结合到本文)中所述的用于治疗肿瘤性疾病的公认化合物，例如氨基格鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤型羟基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿苷、一磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-磷乙酰-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲蜜胺、尿苷和长春瑞滨。适于与本发明一起使用的其它抗高增殖性药物包括但不限于其它抗癌药物例如埃博霉素、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。人们相信本领域技术人员通过前述资料可以充分实施本发明。对本领域普通技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明所述宗旨或范围的前提下，可以对本发明进行变化和修饰。权利要求1.一种以下结构式I化合物或其药物学上可接受的盐、酯或碳酸酯其中W选自H、(C1-C6)烷基、O-苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、COOR7、C(O)NHR7、S(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基，其被1-2个独立选自以下的取代基取代OH、C(O)R8、(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、咪唑基、NH(C1-C3)烷基和N[(C1-C3)烷基]2，以及(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、咪唑基、和(C1-C3)烷氧基，以及其它杂芳基，其任选被至多3个独立选自R12的取代基取代；L选自CHR4、CHR5-CHR6和CHR5-CH2-CHR6；R1选自H、C(O)R10、C(O)OR7、四氢吡喃基、(C3-C6)环烷基、苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、吡啶基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任选被1个苯环取代、(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)环烷基、二氧代吡咯烷基、吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基氨基、(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OH、和咪唑基、O-苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、NH2，其中1个H任选被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)O(C1-C4)烷基、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C4)烷基，其任选被1个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，以及(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它杂芳基，它们任选被至多2个独立选自R12的取代基取代；R2各自独立选自(C1-C3)烷基、卤基、(C1-C3)烷氧基、CF3、NO2、NH2、CN和COOH；R3选自H、(C1-C3)烷基和卤基；R4选自H和(C1-C3)烷基-OH；R5选自H、OH和(C1-C3)烷基；R6选自H、C(O)OR7、C(O)R9和(C1-C6)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R7选自H和(C1-C4)烷基；R8选自OH、NH2、N[(C1-C3)烷基]2、吗啉基和吡咯烷基；R9选自NH2、吗啉基、N[(C1-C3)烷基]2和NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代OH、COOH和N[(C1-C3)烷基]2；R10选自(C3-C6)环烷基、吗啉基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、杂芳基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3、(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代苯基、咪唑基和NH(C1-C4)烷基，其任选被1个苯环取代，所述苯环任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基和CF3，以及NH-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基和CF3；R11选自H、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、C(O)NH-苯基和C(O)NH(C1-C3)烷基，其任选被1个苯环取代；R12选自(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基、NO2、CN、CF3、O-CF3和苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代卤基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；X选自O、S、CH2和NH，且当X为NH时，NH上的H任选被以下基团置换C(O)(C1-C3)烷基、S(O)2(C1-C3)烷基或(C1-C6)烷基而当X为O、S或CH2时，部分通过(C1-C4)烷基置换部分上的任何H原子任选被取代；m选自0、1和2；n选自1和2；选自双键和单键。2.权利要求1的化合物，其中R1选自H、C(O)R10、四氢吡喃基、(C3-C6)环烷基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、-NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任选被1个苯环取代、(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)环烷基、二氧代吡咯烷基、(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OH、和咪唑基、O-苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、NH2，其中1个H任选被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任选被1个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它杂芳基，它们任选被至多2个独立选自R12的取代基取代；R10选自(C3-C6)环烷基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷基、NH(C1-C4)烷基、杂芳基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3；R11为H；R12选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基、NO2、CN、CF3和O-CF3；以及m选自0和1。3.权利要求1的化合物，其中W选自O-苯基，其任选被至多2个选自R12的取代基取代、苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、COOR7、C(O)NHR7、S(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基，其被1-2个独立选自以下的取代基取代OH、C(O)R8、(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、咪唑基、NH(C1-C3)烷基和N[(C1-C3)烷基]2，以及(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、咪唑基、和(C1-C3)烷氧基，以及其它杂芳基，它们任选被至多3个独立选自R12的取代基取代；R1选自H、C(O)R10、四氢吡喃基、(C3-C6)环烷基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、-NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NH(C1-C3)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基-OH、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自下列的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和S(O)2(C1-C3)烷基，其任选被1个苯环取代、(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、C(O)R10、C(O)OR7、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)环烷基、二氧代吡咯烷基、(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OH、和咪唑基、O-苯基，其任选被至多2个独立选自R12的取代基取代、NH2，其中1个H任选被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任选被1个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、S-(C1-C3)烷基、C(O)NH2、S(O)2NH2、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它杂芳基，它们任选被至多2个独立选自R12的取代基取代；R2各自独立选自(C1-C3)烷基、卤基、(C1-C3)烷氧基或CF3；R4和R5都为H；R6选自H和(C1-C6)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R10选自(C3-C6)环烷基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷基、NH(C1-C4)烷基、杂芳基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、卤基和CF3；R11为H；R12选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基、NO2、CN、CF3和O-CF3；m选自0和1。4.权利要求3的化合物，其中W选自苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自下列的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2个独立选自以下的取代基取代OH和(C1-C3)烷氧基，以及其它杂芳基，它们任选被至多3个独立选自R12的取代基取代。5.权利要求3的化合物，其中L为CHR5-CHR6。6.权利要求3的化合物，其中R1选自H、C(O)R10、四氢吡喃基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个OH取代、NH2，其中1个H被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任选被1个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它杂芳基，它们任选被至多2个独立选自R12的取代基取代。7.权利要求1的化合物，其中W选自苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、其它杂芳基，它们任选被至多3个独立选自R12的取代基取代；L为CHR5-CHR6；R1选自H、C(O)R10、四氢吡喃基、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、COOH、OH和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、OH和(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、N[(C1-C3)烷基]2、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个OH取代、NH2，其中1个H被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任选被1个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基、和S(O)2(C1-C3)烷基、吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和以及其它杂芳基，它们任选被至多2个独立选自R12的取代基取代；R2为卤基；R5为H；R6选自H和(C1-C6)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代OH、NHS(O)2(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基；R10选自(C3-C6)环烷基、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷基和NH(C1-C4)烷基；R11为H；R12选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基、NO2、CN、CF3和O-CF3；而m选自0和1。8.权利要求7的化合物，其中W选自苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2个独立选自以下的取代基取代OH和(C1-C3)烷氧基。9.权利要求7的化合物，其中R1选自H、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、COOH和OH、(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、(C3-C6)环烷基、和(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个OH取代、NH2，其中1个H被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任选被1个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，及(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基和吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和10.权利要求1的化合物，其中W选自苯基，其任选被至多2个独立选自以下的取代基取代R12和(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基和吲哚基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、(C1-C3)烷基，其被1-2个独立选自以下的取代基取代OH和(C1-C3)烷氧基；L为CHR5-CHR6；R1选自H、S(O)2-苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、COOH和OH、(C1-C6)烷基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代OR11、(C3-C6)环烷基、和(C1-C3)烷氧基，其任选被1-2个OH取代、NH2，其中1个H被1个选自以下的取代基置换S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基、S(O)2CF3、C(O)R7、S(O)2N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C4)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、和(C1-C4)烷基，其任选被1个OH取代、苯基，其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代R12、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)2NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S(O)2NH(C1-C3)烷基，其任选被1个选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2和(C1-C3)烷基，其被1个选自以下的取代基取代NHS(O)2(C1-C3)烷基、NHS(O)2N[(C1-C3)烷基]2、NHC(O)NH(C1-C3)烷基、NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2、NHS(O)2NH(C1-C3)烷基和NHC(O)(C1-C3)烷基，及(C1-C3)烷氧基，其被1个选自以下的取代基取代OH、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]2、(C1-C3)烷氧基和吡咯基，其任选被1个选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)(C1-C3)烷基和吡唑基，其任选被至多3个独立选自以下的取代基取代R12、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、C(O)NH(C1-C3)烷基和R2为卤基；R3选自H和(C1)烷基；R5为H；R6选自H和任选被1个OH取代的(C1-C6)烷基；R7选自H和(C1-C4)烷基；R11为H；R12选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤基、CN和CF3；m选自0和1；且n为1。11.权利要求10的化合物，其中L为CH2-CH2。12.包含权利要求1化合物的药用组合物。13.包含权利要求2化合物的药用组合物。14.包含权利要求3化合物的药用组合物。15.包含权利要求4化合物的药用组合物。16.包含权利要求5化合物的药用组合物。17.包含权利要求6化合物的药用组合物。18.包含权利要求7化合物的药用组合物。19.包含权利要求8化合物的药用组合物。20.包含权利要求9化合物的药用组合物。21.包含权利要求10化合物的药用组合物。22.包含权利要求11化合物的药用组合物。23.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求1的化合物。24.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求2的化合物。25.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求3的化合物。26.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求4的化合物。27.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求5的化合物。28.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求6的化合物。29.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求7的化合物。30.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求8的化合物。31.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求9的化合物。32.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求10的化合物。33.一种治疗哺乳动物高增殖性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予药学有效量的权利要求11的化合物。34.权利要求23、权利要求24、权利要求25、权利要求26、权利要求27、权利要求28、权利要求29、权利要求30、权利要求31、权利要求32和权利要求33中任一项的方法，其中所述高增殖性疾病选自实体瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。35.权利要求34的方法，其中所述疾病选自实体瘤。36.权利要求35的方法，其中所述肿瘤选自乳腺癌、生殖器官癌、呼吸道癌、脑癌、头癌、颈癌、造血组织癌症、消化道癌和泌尿道癌。37.权利要求36的方法，其中所述疾病选自乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、头癌、颈癌和造血组织癌症。全文摘要本发明涉及结构式(I)化合物及其在治疗高增殖性疾病中的用途。文档编号C07D403/00GK1805930SQ200480016491公开日2006年7月19日申请日期2004年4月16日优先权日2003年4月17日发明者Y·王,M·戴,H·哈托姆－莫克达德,Z·洪,H·C·E·克鲁恩德,G·H·拉杜措伊尔,T·李,D·B·罗维,E·S·穆尔,T·E·谢莱克欣,R·A·史密斯,W·C·王申请人:拜尔药品公司