3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的光学拆分的制作方法

专利名称：：3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的光学拆分的制作方法
技术领域：
：本发明涉及纯净的(R)-CMH,3-氨曱酰基曱基-5-曱基己酸-夕卜消旋物(CMH-夕卜消旋物)的光学拆分，光学纯化(R)-CMH的方法以及从母液中分离(S)-CMH的方法。
背景技术：
：(S)-普加巴林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-曱基己酸，一种具有以下化学结构的化合物，也称为y-氨基丁酸或(S)-3-异丁基GABA。已发现(S)-普加巴林活化GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普加巴林对癫痫具有剂量依赖性保护效应，并且是一种CNS-活性化合物。(S)-普加巴林用于抗惊厥疗法，原因是其活化GAD,加速GABA产生，该GABA是一种脑部主要的抑制性神经递质，其在30%的脑部突出中释放。(S)-普加巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑活性。在美国专利5,616,793公开的合成中，在光学拆分(土)-3-(氨曱酰基曱基)-5-甲基己酸外消旋体(称为CMH-夕卜消旋物)后得到(S)-普加巴林，其根据以下方案通过CMH-外消旋物和手性苯乙胺在CHC13和乙醇的溶剂混合物中反应以得到需要的CMH的R-对映体完成<<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>然而,#4居ChemicalDevelopmentofCI-1008，AnF週ntiomericallyPureAnticonvulsant-ORGANICPROCESSRESEARCH&DEVELOPMENT,1997,1,26-38,由于需要4吏用氯仿而避开了这一方法。在DRUGSOFTHEFUTURE,24(8),862-870(1999)公开的合成中，CMH-夕卜消旋物也用(R)-l-苯乙胺拆分，得到(R)-CMH的(R)-苯乙胺盐。将该盐和酸混合产生R对映体。最后，用Br2/NaOH进行霍夫曼降解得到(S)-普加巴林。然而，光学拆分使用EtOH和氯仿的混合物进行，因此是有问题的。外消旋混合物的光学拆分，尤其是羧酸和胺的拆分，通过非对映异构盐进行。该方法的一个实例描述于以下方案中，50%R+50%S外消旋混合物手性拆分试剂，'100%sR,S+S,S非对映异构盐选择性结晶R,S结晶+S,S溶液该盐通过外消旋混合物与手性拆分试剂反应形成。然后，仅仅进行非对映异构体之一的选择性结晶以分离需要的非对映异构盐，而不需要的仍在溶液中。然后分离结晶盐，并除去手性拆分试剂以得到需要的对映体。因此，具有羧酸官能团的CMH可与适宜的手性胺反应以得到需要的对映体(R-对映体)的盐，然后将其分离，随后除去手性胺以得到(R)-CMH。CMH-外消旋物+(R)-手性胺——^(R)-CMH，(R)-胺盐(R》CMH因而，需要一种克服上述拆分方法限制的光学拆分方法。发明概述在一种实施方案中，本发明提供了含有低于约0.2%HPLC面积的(S)-CMH的(R)-CMH。优选的，本发明提供了含有低于约0.1%HPLC面积的(S)-CMH的(R)-CMH。在另一实施方案中，本发明提供了一种光学拆分(±)-3-(氨曱酰基甲基)-5-曱基己酸(称为CMH-外消旋物)的方法，CH3CMH-外消旋物，包括将CMH-外消旋物，选自酮、酯、腈、d—4醇、水或其混合物的溶剂，氨基醇及其盐的手性拆分试剂混合；再生；再向其中加入选自酮、Cu醇、水或其混合物的溶剂和一强无机酸；手性拆分试剂的任一单一立体异构体均可使用。在再另一个实施方案中，本发明还提供了一种CMH-外消旋物的光学拆分方法，其包含两步第一步是制备(R)-CMH胺盐，第二步是从盐再生(R)-CMH。该方法包括将CMH-外消旋物，选自酮、酉旨、腈、d-4醇、水或其混合物的溶剂，选自麻黄碱、麻黄碱盐、去甲麻黄石咸和去甲麻黄碱盐的手性拆分试剂混合，得到一沉淀物，其中所述沉淀物是以下结构的(R)-CMH-麻黄碱盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R-CMH-麻黄碱盐或者是以下结构的(R)-CMH-去甲麻黄碱盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R-CMH-去甲麻黄碱盐进一步将所述沉淀物分离，此后与选自酮、Cm醇、水或其混合物的溶剂混合，再与强无机酸混合，得到以下结构的(R)-CMH沉淀物一个实施方案中，本发明提供了(±)-3-(氨曱酰基甲基)-5-甲基己酸(称为CMH-外消旋物)的光学拆分方法，其包括将CMH-外消旋物，选自酮、酯、腈、C]—4醇、水或其混合物的溶剂，以及1R,2S-(-)-麻黄碱混合，得到反应混合物。然后，将得到的反应混合物加热至约5(TC到约140°C的温度。然后，将反应混合物冷却至约环境温度到约2。C的温度，得到一沉淀物，其中所述的沉淀物是以下结构的(R)-CMH-麻黄;成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R-CMH-麻黄碱盐或者是以下结构的(R)-CMH-去曱麻黄碱盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R-CMH-去曱麻黄碱盐将所述沉淀进一步分离，再与选自酮、d-8醇、水或其混合物的溶剂和强无机酸混合，得到一浆液，然后将该浆液冷却至约10。C到约2°C的温度，得到以下结构的(R)-CMH的沉淀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在另一实施方案中，本发明提供了(R)-CMH-麻黄碱盐。在再另一个实施方案中，本发明提供了一种改进(R)-CMH的光学纯度的方法，包括将(R)-CMH和水混合。在一种实施方案中，本发明提供一种从剩余母液中分离(S)-CMH的方法，其包含将(R)-CMH过滤后得到的母液与水混合；并加热至溶解。然后将该溶液冷却，再与酸混合，得到含有约特定量(S)-CMH的CMH的沉淀物。然后将沉淀物过滤，并再次用丙酮溶解，再用麻黄碱作为水性拆分试剂，得到R-CMH-麻黄碱盐的第二沉淀物。然后将其除去。然后将含有(S)-CMH-麻黄碱盐的剩余母液蒸发至干燥，并将残余物用酸处理得到(S)-CMH,其被进一步再生。在另一实施方案中，本发明提供了一种制备(s)-普加巴林的方法，其包括通过本发明的方法制备(R)-CMH,并将其转化为(S)-普加巴林。如本文使用的，术语"手性拆分试剂"是指一种酸性或碱性结构，其可使非对映体沉淀，该非对映体中含有希望的高化学和光学收率的对映体。如本文使用的，术语"外消旋体"是指含有等量对映体的混合物。本发明提供了(R)-CMH,其含有低于约0.2%HPLC面积的(S)-CMH。优选地，本发明提供了(R)-CMH，其含有低于约0.1%HPLC面积的(S)-CMH。本发明的方法在以下结构的CMH-外消旋物阶段进行拆分不4吏用致癌性溶剂如氯仿，同时还再回收不需要的对映体。然而，现有技术的一些方法进行普加巴林本身的光学拆分，而再回收(R)-普加巴林是非常困难的，因此导致一种无效及不经济的方法。本发明提供一种(±)-3-(氨曱酰基曱基)-5-曱基己酸(称为CMH-外消旋物)的光学拆分方法，CMH-外消旋物其包括将CMH-夕卜消旋物，选自酮、酯、腈、C!-4醇、水或其混合物的发明详述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>溶剂，氨基醇及其盐的手性拆分试剂混合，得到一沉淀物；分禹该沉淀;再向其中加入选自酮、d—8醇、水或其混合物的溶剂以及强无机酸；手性拆分试剂的任一单一立体异构体均可使用。本发明还提供了一种CMH-外消旋物的光学拆分方法，其包括两步第一步是制备(R)-CMH胺盐，第二步是从盐再生(R)-CMH。该方法包括将CMH-夕卜消旋物，选自酮、酉旨、腈、C!—4醇、水或其混合物的溶剂，选自麻黄碱、麻黄碱盐、去曱麻黄碱和去甲麻黄碱盐的手性拆分试剂混合，得到一沉淀物，其中所述沉淀物是以下结构的(R)-CMH-麻黄碱盐.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R-CMH-麻黄碱盐或者是以下结构的(R)-CMH-去甲麻黄碱盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R-CMH-去曱麻黄碱盐将所述沉淀物进一步分离，此后与选自酮、Cu醇、水或其混合物的溶剂以及强无机酸混合，得到以下结构的(R)-CMH沉淀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本发明提供了一种CMH-外消旋物的光学拆分方法，其包括将CMH-外消旋物，选自酮、酉旨、腈、Cw醇、水或其混合物的溶剂，以及lR,2S-(-)-麻黄碱混合，得到一反应混合物。然后将得到的反应混合物加热至约50。C到约14(TC的温度。然后将反应混合物冷却至约20。C到约-20。C的温度，得到一沉淀物，其中所述的沉淀物是以下结构的(R)-CMH-麻黄碱盐R-CMH-麻黄碱盐或者是以下结构的(R)-CMH-去甲麻黄碱盐R-CMH-去曱麻黄碱盐将所述沉淀物进一步分离，此后与选自酮、Cu醇、水或其混合物的溶剂，以及强无机酸混合，得到一浆液，然后将该浆液冷却至约10。C到约2。C的温度，得到以下结构的(R)-CMH沉淀C^OH(R)-CMH优选地，氨基醇及其盐的手性拆分试剂选麻黄》咸、麻黄碱盐、去甲麻黄石成和去曱麻黄石咸盐。更优选地，所述手性拆分试剂是麻黄^咸或麻黄碱盐。最优选地，所述手性拆分试剂是lR,2S-(-)-麻黄碱。优选地，麻黄石成或去甲麻黄石成的盐是盐酸盐、硝酸盐或碌^酸盐。更优选地，所述的盐是盐酸盐。任选地，另外加入一种碱和该拆分试剂。当所述手性拆分试剂是麻黄碱或去曱麻黄碱的盐时，还必须使用碱。优选地，所述碱是有机碱或无才;u威。优选地，该有积^咸是胺。优选地，该胺是A又胺或仲胺。优选地，所述叔胺是三乙胺或三丁胺。优选地，所述仲胺是二异丁胺或正二丙胺。更优选的有积J碱是三乙胺。优选地，该无机石威是碱土金属碳酸氢盐、碱金属氲氧化物或碱金属碳酸盐。优选地，该碱金属氢氧化物是NaOH或KOH。优选地，该碱金属碳酸盐是K2C03或Na2C03。更优选的无机碱是NaOH。优选地，所述酮是C2至C6酮，更优选是C2至C5酮，更优选是丙酮或曱基异丁基酮，最优选丙酮。优选地，所述Cw醇选自曱醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。更优选地，c^醇是曱醇。优选地，所述酯选自c3至Cs酯，更优选C4至C6酯，如C2至Q烷基乙酸酯。更优选地，该酯选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯。最优选地，该酯是乙酸乙酯。优选地，所述腈是乙腈。最优选的溶剂是丙酮或丙酮和水的混合物。优选地，将混合物加热至约5crc到约iocrc的温度，得到反应混合物，其在该温度下维持约0.5小时到约5小时，更优选维持约0.5小时到约2小时。优选地，该反应混合物是一溶液。将得到的反应混合物冷却至约20。C到约-2(TC的温度，并优选维持约1小时到24小时，更优选维持1小时到约12小时。优选地，该分离是通过再生。优选地，所述强无机酸是HC1、HBr、H2S04或H2PCb。更优选的强无机酸是HC1。优选地，加入酸后，得到的pH为约0到约4,更优选得到的pH是约1到约3。优选地，将所述浆液冷却至约2。C的温度。优选地，所述浆液在约2。C到约环境温度的温度下，更优选地维持在约2。C到约10。C的温度下，维持约0.5小时到约24小时，更优选维持约0.5小时到约2小时。优选地，(R)-CMH进一步一皮再生。(R)-CMH、(R)-CMH-麻黄碱盐和(R)-CMH-去甲麻黄碱盐可通过本领域已知的方法再生，如过滤、洗涤和在真空干燥箱中干燥。过滤步骤后，得到剩余的母液。通过本发明的方法得到的(R)-CMH含有低于约7%HPLC面积的(S)-CMH,更优选低于约4%HPLC面积的(S)-CMH,最优选低于约0.2%HPLC面积的(S)-CMH,并且甚至最优选低于0.1%HPLC面积的(S)-CMH。本发明提供了(R)-CMH-麻黄碱盐。本发明提供了一种光学纯化(R)-CMH的方法，其包括将(R)-CMH和水混合。优选地，所述水的量是8-15体积。优选地，如经HPLC所测定的，(R)-CM具有特异性光学纯度(specificopticalpurity)。(R)-CMH和水混合形成浆液。优选地，将得到的浆液搅拌以得到(R)-CMH的沉淀物。优选地，将得到的浆液在约2。C到约30°C的温度下搅拌约1小时到约24小时，更优选地，在约15。C到约2(TC的温度下搅拌约0.5小时到约24小时，最优选地，在约20。C的温度下搅拌约1小时到约2小时。起始的(R)-CMH可通过前述方法得到，具有约90%到约99%HPLC面积的纯度，更优选约96.5%到约99%HPLC面积的纯度。通过上文所述的方法得到的(R)-CMH含有4氐于约1%HPLC面积的(S)-CMH,更优选低于约0.2%HPLC面积的(S)-CMH,最优选低于0.1%HPLC面积的(S)-CMH。优选地，该沉淀物一皮再生。所述沉淀物可通过本领域已知的任何方法再生，如过滤、洗涤和干燥。本发明提供了一种从剩余母液中分离(S)-CMH的方法，其包括将过滤后得到的母液和水混合，再加热至溶解。然后将溶液冷却，再与酸混合，得到包含约特定量的(S)-CMH的CMH沉淀。然后，将沉淀物过滤并用丙酮和lR,2S-(-)-麻黄碱再次溶解，以得到第二沉淀物R-CMH-麻黄碱盐，然后将其除去。然后，将含有(S)-CMH-麻黄碱盐的剩余母液蒸发至干燥，再将残余物用酸处理，得到(S)-CMH,其被进一步再生。优选地，当沉淀物用丙酮和麻黄碱再次溶解时，还加入一种碱。(S)-CMH沉淀物可通过本领域已知的方法再生，如过滤、洗涤和在真空干燥箱中干燥。本发明提供了一种制备(S)-普加巴林的方法，其包括通过本发明的方法制备(R)-CMH,并将其转化为(S)-普加巴林。优选地，(R)-CMH向(S)-普加巴林的转化包括在碱性条件和约60。C到约85。C的温度下，将(R)-CMH和溴在霍夫曼反应中反应，得到碱性混合物，随后加入强无机酸，得到包含(S)-普加巴林和强无机酸复合物的酸性混合物，如在共同申i貪60/689，699中所/>开的或通过本领域」技术人员已知的任^f其它方法。优选地，(S)-普加巴林含有低于约0.2%HPLC面积的(R)-普加巴林。更优选地，(S)-普加巴林含有低于约0.1%HPLC面积的(R)-普加巴林。本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明方法制备的(S)-普加巴林和至少一种可药用赋形剂。本发明提供了一种制备药物配方的方法，包括将本发明所述方法制备的(S)-普加巴林与至少一种可药用赋形剂混合。本发明提供了通过本发明方法制备的(S)-普加巴林在制备药物组合物中的应用。根据患者的年龄、性别和症状，本发明药物组合物的给予方法可以各种制剂给予。该药物组合物例如可以片剂、丸剂、粉末剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶嚢剂、栓剂、注射剂(溶液和混悬液)等给予。本发明药物组合物可任选地是本发明得到的(S)-普加巴林与其它活性成份混合。另外，本发明药物组合物可包有非活性成份如稀释剂、载体、充填剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、芳香剂等。稀释剂增加固体药物组合物的容积，并可制成含有易于患者和护理者处理的组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂例如包括微晶纤维素(例如AVICEL)、超细纤维素(microfmecellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、磷酸氬钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。被致密化成为剂量形式如片剂的固体药物组合物可包括赋形剂，其功能包括压制后有助于将活性成份和其它赋形剂粘合在一起。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氬化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、曱基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如KOLLIDON、PLASDONE)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。致密化的固体药物组合物在患者胃中的溶出速率可通过向组合物中添加崩解剂而增加。崩解剂包括海藻酸、羧曱基纤维素钙、羧曱基纤维素钠(例如AC-DI-S〇L、PRIMELLOSE⑧)、二氧化石圭、交耳关疑曱基纤维素钠、交联聚维酮(例如KOLLDDON、POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、曱基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾(polacrilmpotassium)、4分状纤维素、预月交化淀4分、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如EXPLOTAB⑧)和淀粉。可加入助流剂以改善非致密化固体组合物的流动性及改善给药剂量的精确度。作为助流剂功能的赋形剂包括二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。当剂型如片剂是通过粉末化组合物致密化制成的时，该组合物经历来自沖头的压力和染色。一些赋形剂和活性成份具有粘附冲头和吸附染料的趋势，其可引起产物点蚀和其它表面不规则。可向组合物中加入润滑剂以减少粘附并使得产品易于从染料中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氲化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂^L酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。芳香剂和芳香增强剂使剂型更适于患者的口味。可包括在本发明组合物的药品中的普通的芳香剂和香料增强剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、枸橼酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。固体和液体组合物还可使用任何可药用着色剂染色，以改善其外7见和/或帮助患者识别产品和单位剂量水平。在液体本发明药物组合物中，(S)-普加巴林和任何其它固体赋形剂溶解或混悬于液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油中。液体药物组合物可以包含乳化剂，<吏在液体载体中不溶解的活性成份或其它赋形剂均匀分散在整个组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂例如包括明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和鯨蜡醇。本发明液体药物组合物中也可以包含一种增稠剂以改善产品的口感和/或也可以裹覆胃肠道内壁。此类试剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧曱基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、曱基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、碳酸丙烯、藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉西黄蓍胶和黄单胞菌胶(xanthangum)。可加入甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖，以改善口味。可加入摄取安全水平的防腐剂和螯合剂，如乙醇、苯曱酸钠、丁羟曱苯、叔丁对曱氧酚和乙二胺四乙酸，以改善保存稳定性。根据本发明，液体组合物可以含有一种緩冲液，如葡萄糖酸(gucomcacid)、乳酸、枸橼酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodmmguconate)、乳酸钠、枸橼酸钠或醋酸钠。赋形剂的选择和其用量由配方科学家根据经验和斟酌标准操作以及参考本领域的著作很容易确定。制备可注射(胃肠外的)药物组合物时，溶液和混悬液是已灭菌的，并优选制成与血液等渗。注射剂可4吏用本领域7>知的载体，例如，注射剂的载体包括但不限于，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。本领域的一位普通技术人员几乎不使用或不使用实-验^L容易确定氯化钠、葡萄糖或甘油的使注射剂等渗的需要量。可加入另外的成份，如溶解剂、緩沖剂和止痛剂。本发明的组合物固体包括粉末、颗粒、聚集物和致密化组合物。剂量包括适于口服、口含、直肠、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、吸入和眼科施用的剂量。尽管在上述任何情况下最合适的施用将取决于被治疗的病症本身和其严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可方便地存在于单位剂型中，并通过制药领域公知的任何方法制备。剂型包括固体剂型如片剂、粉末剂、胶嚢剂、栓剂、嚢剂(sachets)、*片禾口4足剂,以&斗唐)泉剂、〉'昆悬-液禾p酏剂。本发明的剂型可以是在硬或软壳内含有组合物的胶嚢，优选含有本发明粉末化或颗粒化的固体组合物。所述壳可以由明胶制成，并任选含有增塑剂如甘油和山梨醇，遮光剂和着色剂。根据本领域已知的方法，可将活性成份和赋形剂制成组合物和剂型。用于压片或填充胶嚢的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，将部分或全部粉末形式的活性成份和赋形剂混合，然后在液体通常是水存在下进一步混合，以便使粉末团成颗粒。将此颗粒过筛和/或研磨，干燥，然后过筛和/或研磨成需要的粒子大小。然后，将颗粒压片，或者在压片之前可加入其它u武形剂，如助流剂和/或润滑剂。压片组合物可以通过干混法方便地制备。例如，可以将混合的活性成份和赋形剂组合物压成预压片或薄片，然后捣碎成致密的颗粒。随后，可将上述致密颗粒压制成片。作为干混法的另一种替代方法，使用直接压片法可将混合的组合物直接压制成一种致密的剂型。直接压片产生更均匀的片剂，无需制粒。特别适用于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氲4丐二水合物和胶体二氧化硅。对于那些本领域的实验或技术人员，尤其是从事直接压片制剂工作的人员来说，这些或其它赋形剂在直接压片中的适宜用途是已知的。本发明的胶嚢填充可包含前述参考压片所述的任何混合物和制粒，然而，它们不经历最后一步压片步骤。本发明的组合物固体包括粉末、颗粒、聚集物和致密化组合物。剂量包括适于口服、口含、直肠、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、吸入和眼科施用的剂量。尽管在上述任何情况下最合适的途径将取决于,支治疗的病症本身和其严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可方便地存在于单位剂型中，并通过制药领域公知的任何方法制备。虽然，本发明就具体实施例和优选实施方案进行了描述，应当理解，本发明不限于这些实施例和实施方案。因此，如权利要求所述的，本发明包括本文所述的具体实施例和实施方案的变化，这对于本领域的技术人员是显然的。仪器HPLC经由手性HPLC的R-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸(CMH)的对映体纯度<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>典型的相对保留时间是R-CMH-R-(+)-3-(氨甲酰基曱基)-5-甲基己酸RRT=1.00S-CMH-S-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸RRT=1.14实施例实施例1:(R)-CMH-麻黄碱盐的光学拆分将250ml烧瓶中装入100ml丙酮、10ml曱醇、10g的CMH-夕卜消旋物和4.4g的lR,2S-(-)-麻黄碱。将得到的澄明溶液蒸发至干燥，再向残余物中加入100ml丙酮。室温下搅拌1小时后，将该沉淀物过滤，用40ml丙酮洗涤，再在45。C和10mmHg的压力下干燥。发现(R)-CMH-麻黄碱盐具有99.3%HPLC面积的光学纯度。实施例2:(R)-CMH-麻黄碱盐的光学拆分将100ml烧瓶中装入40ml丙酮、5g的CMH-外消旋物和4.4g的lR,2S-(-)-麻黄;咸。将该混合物加热至溶解，然后冷却至10°C。在l(TC下搅拌l小时之后，将得到的沉淀物过滤，用10ml丙酮洗涤，再在45。C和10mmHg的压力下干燥。发现(R)-CMH-麻黄碱盐具有97%HPLC面积的光学纯度。实施例3:(R)-CMH-麻黄碱盐的光学拆分将100ml烧瓶中装入丙酮(S0ml)、CMH-夕卜消旋物(10g)、三乙胺O化)和lR,2S-(-)-盐酸麻黄碱(10.79g)。将该混合物加热回流并在回流下搅拌2h。将该混合物冷却至l(TC,在10。C下搅拌1小时之后，将该沉淀物过滤，用丙酮(10ml)洗涤，再在45。C和lOmmHg下干燥。得到(R)-CMH-麻黄碱盐(9.95g),90.2%光学纯。实施例4:从(R)-CMH-麻黄碱盐制备Ol)-CMH将100ml烧瓶中装入水(22ml)、HCl-32o/。(2ml)和CMH-麻黄碱盐(GP-4328,6g)。将该混合物在室温下搅拌15min,然后冷却至2。C，再搅拌2h。将该沉淀物过滤，用水(5ml)洗涤，再在45。C和10mmHg下干燥。得到(R)-CMH(lg)，93.6%光学纯。实施例5:限)-CMH-麻黄碱盐的光学拆分将1OOml烧瓶中装入丙酮(80ml)、CMH-外消旋物(10g)、NaOH(2.14g)和1R,2S-(-)-盐酸麻黄碱(10.79g)。将该混合物加热回流并再回流下撹拌2h。将该混合物冷却至10°C,并在10。C下搅拌(lh)后，将沉淀物过滤，用丙酮(10ml)洗涤，再在45。C和10mmHg下干燥。得到(R)-CMH-麻黄石咸盐(9.65g)，94.6%光学纯。实施例6:从(R)-CMH-麻黄碱盐制备(R)-CMH将100ml烧瓶中装入水(22ml)、HCl-32。/o(2ml)和(R)-CMH-麻黄碱盐(6g，光学纯度94.6%)。将该混合物在RT下搅拌15min,然后冷却至2。C,再搅拌2h。将沉淀物过滤，用水(5ml)洗涤，再在45。C和10mmHg下干燥。得到(R)-CMH(2.1g),98.5%光学纯。实施例7:(R)-CMH-麻黄碱盐的光学拆分将1L烧瓶中装入丙酮(480ml)、CMH-外消旋物(60g)、NaOH(12.84g)和lR,2S-(-)-盐酸麻黄碱(64.74g)。将该混合物加热回流并再回流下搅拌2h。将该混合物冷却至10°C,并在10。C下搅拌(lh)后，将该沉淀物过滤，用丙酮(60ml)洗涤，再于45。C在10mmHg下干燥。得到(R)-CMH-麻黄碱盐(56g),98.8%光学纯。实施例8:从(R)-CMH-麻黄碱盐制备(R)-CMH将0.5L烧瓶中装入水(216ml)和(R)-CMH-麻黄碱盐(S4g,光学纯度99.7%)。将该混合物在RT下搅拌直至溶解，再加入HCl-32。/。(15ml)得到pH=l。将该溶液冷却至2°C,搅拌lh,其后将沉淀物过滤，用水(54ml)洗涤，再在45。C和lOmmHg下干燥。得到(R)-CMH(20g),9.7%光学纯。实施例9:OQ-CMH在水中的浆料(改善光学纯度)将(R)-CMH(40g,96.5。/。光学纯)在水(400ml)中的混合物在室温下搅拌lh。将该固体过滤，用水(80ml)洗涤，再在45。C和lOmmHg下干燥。得到(R)-CMH(34.5g)，99.7%光学纯。实施例10:(R)-CMH的制备(所有步骤)将1L烧瓶中装入丙酮(320ml)、CMH-外消旋物(40g)、NaOH(8.56g)和lR,2S-(-)-盐酸麻黄碱(43.16g)。将该混合物加热至回流并在回流下搅拌lh。将该混合物冷却至2。C，并在2。C下搅拌(lh)后将沉淀物过滤。向潮湿的固体中加入水(320ml),并将该混合物加热直至溶解。冷却至RT后，加入HCl-32。/。(10ml)。将该溶液冷却至2。C,搅拌lh,其后将沉淀物过滤。向滤饼中加入水(320ml),再将混合物在20。C下搅拌lh。将沉淀物过滤，用水(20ml)洗涤，再在45。C和10mmHg下干燥。得到(R)-CMH(12.5g),98.4%光学纯。实施例11:OQ-CMH的制备(所有步骤)将1L烧瓶中装入丙酮(1600ml)、水(40ml)、CMH-夕卜消旋物(200g)和lR,2S-(-)-麻黄碱(186.1g)。将该混合物加热至回流并在回流下搅拌lh。将该溶液冷却至2。C(在6h期间)，再在2。C下搅拌(10h)后，将沉淀物过滤，再用丙酮(400ml)洗涤。将水(800ml)加至该湿固体中，然后逐滴加入HCl-32o/。(50ml)至pH2。将该混合物冷却至2。C,搅拌2h,其后将沉淀物过滤，再用水(100ml)洗涤。向滤饼中加入水(1000ml),并将混合物在25。C下搅拌lh。将沉淀物过滤，用水(100ml)洗涤，再在45。C和10mmHg下干燥。得到R-CMH(72gr),99.94%光学纯。实施例12:(S)-CMH的制备实施例10的含有(S)-CMH的母液残余物和(R)-CMH的残余物溶于水中并加热溶解。冷却至RT后，加入HCl-32%(12ml)，并将混合物在RT下搅拌30mm。将(R)-CMH沉淀物过滤，再用水(20ml)洗涤，而(S)-CMH残留在滤液中。将O.化烧瓶中装入过滤(R)-CMH后的滤饼、丙酮(lSOml)、NaOH(4.3g)和lR,2S-(-)-盐酸麻黄碱(21.5g)。将该混合物在RT下搅拌lh,再过滤该沉淀物(R)-CMH-麻黄碱盐。将含有剩余(S)-CMH-麻黄碱盐的滤液蒸发至干燥。将残余物(44g)溶于水(100ml),再加入HCl-32。/o直至pH二l。将混合物在RT下搅拌30mm，然后将该沉淀物过滤，用水(20ml)洗涤，再在45。C和lOmmHg下干燥。获得(S)-CMH(l1.4g)，99.0%光学纯。权利要求1.含有低于约0.2％HPLC面积的(S)-CMH的(R)-CMH。2.权利要求1所述的(R)-CMH,含有^[氐于约0.1%HPLC面积的(S)-CMH。3.—种(±)-3-(氨甲酰基曱基)-5-甲基己酸(CMH-外消旋物)的光学拆分方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>CMH-夕卜消旋物，其包括a)将CMH-夕卜消旋物，选自酮、酯、腈、Cm醇、水或其混合物的溶剂，氨基醇及其盐的手性拆分试剂混合，得到沉淀物；b)分离;;兄淀物；和c)加入一种选自酮、d-8醇、水或其混合物的溶剂，和一种强无机i酸。4.权利要求3所述的方法，其中所述的(R)-CMH沉淀物含有低于约7%HPLC面积的(S)-CMH。5.权利要求3和4任意一项所述的方法，其中所述的(R)-CMH沉淀物含有低于约4%HPLC面积的(S)-CMH。6.权利要求3至5任意一项所述的方法，其中所述的(R)-CMH沉淀物含有低于约0.2%HPLC面积的(S)-CMH。7.权利要求3至6任意一项所述的方法，其中(R)-CMH沉淀物含有低于约0.1%HPLC面积的(S)-CMH。8.权利要求3至7任意一项所述的方法，其中所述的氨基醇及其盐的手性拆分试剂选自麻黄石成、麻黄石成盐、去甲麻黄i咸和去甲麻黄石成盐。9.权利要求8所述的方法，其中所述的酸盐、硝酸盐或發u酸盐。10.权利要求9所述的方法，其中所述的盐是盐酸盐。11.权利要求8所述的方法，其中所述的氨基醇及其盐的手性拆分试剂是麻黄-咸或麻黄;咸盐。12.权利要求11所述的方法，其中所述的氨基醇及其盐的手性拆分试剂是1R,2S-(-)-麻黄碱。13.权利要求8所述的方法，其中所述的氨基醇及其盐手性拆分试剂是麻黄碱盐或去曱麻黄石咸盐。14.权利要求13所述的方法，其中加入一种碱。15.权利要求14所述的方法，其中所述石威是有机碱或无积J咸。16.权利要求15所述的方法，其中所述有机碱是胺。17.权利要求16所述的方法，其中所述胺是叔胺或仲胺。18.权利要求17所述的方法，其中所述叔胺是三乙胺或三丁胺。19.权利要求18所述的方法，其中所述4又胺是三乙胺。20.权利要求17所述的方法，其中所述仲胺是二异丙胺或正二丙胺。21.权利要求15所述的方法，其中所述无机碱是碱土金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。22.权利要求21所述的方法，其中所述碱金属氬氧化物是NaOH或KOH。23.权利要求22所述的方法，其中所述碱金属氲氧化物是NaOH。24.权利要求21所述的方法，其中所述碱金属碳酸盐是K2C〇3或Na2C〇3。25.权利要求3至24任意一项所述的方法，其中所述酮是C2至C6酮。26.权利要求25所述的方法，其中所述酮是C2至Cs酮。27.权利要求3至24任意一项所述的方法，其中所述酮是丙酮或甲基异丁基酮。28.权利要求27所述的方法，其中所述酮是丙酮。29.权利要求3至28任意一项所述的方法，其中所述Cw醇选自曱醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。30.权利要求29所述的方法，其中所述d—4醇是曱醇。31.权利要求3至30任意一项所述的方法，其中所述酯是C3至Cs酯。32.权利要求31所述的方法，其中所述酯是C4至C6酯。33.权利要求31所述的方法，其中所述酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。34.权利要求33所述的方法，其中所述酯是乙酸乙酯。35.权利要求3至34任意一项所述的方法，其中所述腈是乙腈。36.权利要求3-35任意一项所述的方法，其中所述溶剂是丙酮或丙酮和水的混合物。37.权利要求3至36任意一项所述的方法，其中所述的强无机酸是HC1、HBr、恥04或貼〇4。38.权利要求36所述的方法，其中所述的强无机酸是HC1。39.权利要求3至38任意一项所述的方法，其中加入酸后得到的pH为约0到约4。40.权利要求39所述的方法，其中加入酸后得到的pH为约1到约3。41.^又利要求3至40任意一项所述的方法，其中所述和强无机酸加入的酮是丙酮。42.权利要求3至41任意一项所述的方法，其中所述和强无机酸加入的Cls醇是甲醇。43.权利要求3至42任意一项所述的方法，其中所述和强无机酸加入的溶剂是水和酮的混合物或水和d-8醇的混合物。44.一种(±)-3-(氨曱酰基甲基)-5-曱基己酸(CMH-外消旋物)的光学拆分方法，a)将CMH-夕卜消旋物，选自酮、酉旨、腈、Cw醇、水或其混合物的溶剂，麻黄碱，麻黄碱盐，去曱麻黄碱和去曱麻黄碱盐的手性拆分试剂混合，得到沉淀物；其中所述的沉淀物是以下结构的(R)-CMH-麻黄碱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>包括:R-CMH-麻黄碱盐或者是以下结构的(R)-CMH-去曱麻黄石咸盐,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R-CMH-去甲麻黄碱盐b)分离所述沉淀；以及c)将所述沉淀物和选自酮、Q—8醇、水或其混合物的溶剂混合，并和强无机酸混合，得到以下结构的(R)-CMH沉淀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>45.—种(±)-3-(氨曱酰基曱基)-5-甲基己酸(CMH-外消旋物)的光学拆分方法，CMH-外消旋物，包括b)将CMH-外消旋物，选自酮、酉旨、腈、Cw醇、水或其混合物的溶剂和lR,2S-(-)-麻黄碱混合，得到反应混合物；c)将所述反应混合物加热至约50。C到约140°C;d)将所述反应混合物冷却至约20。C到约-20。C，得到沉淀物，其中所述沉淀物是以下结构的(R)-CMH-麻黄》咸盐沉淀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R-CMH-麻黄碱盐或者是以下结构的(R)-CMH-去甲麻黄》成盐沉淀物:R-CMH-去甲麻黄碱盐e)分离所述沉淀物；f)将所述沉淀物与选自酮、Cu醇、水或其混合物的溶剂和强无机酸混合，得到一浆液；以及g)将所述浆液冷却至约10。C到约2。C的温度，以得到以下结构的(R)-CMH沉淀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>46.权利要求44所述的方法，其中所述手性拆分试剂是麻黄碱盐或去甲麻黄石咸盐。47.权利要求46所述的方法，其中所述手性拆分试剂与一种碱混合。48.权利要求44、46和47任意一项所述的方法，其中将步骤b)的所述反应混合物加热至约50。C到约IO(TC。49.权利要求48所述的方法，其中将所述反应混合物维持约0.5小时到约5小时。50.权利要求44、46、47和48任意一项所述的方法，其中步骤b)中得到的反应混合物是一溶液。51.权利要求45所述的方法，其中步骤d)之前，将所述溶液维持约1小时到约24小时。52.权利要求45和51所述的方法，其中将所述浆液冷却至约2°C。53.权利要求45、51和52任意一项所述的方法，其中将所述浆液维持在约2。C到约环境温度。54.权利要求53所述的方法，其中将所述浆液维持在约2"C到约10。C。55.权利要求53所述的方法，其中将所述浆液维持约0.5小时到约24小时。56.权利要求44和46至50任意一项所述的方法，其中将所述(R)-CMH沉淀物一皮再生。57.(R)-CMH-麻黄碱盐。58.—种(R)-CMH的光学纯化方法，其包括将(R)-CMH和水混合。59.;〖又利要求58所述的方法，其中所述水的量为8-15体积。60.权利要求58和59任意一项所述的方法，其中所述(R)-CMH具有根据HPLC测定的特异性光学纯度(specificopticalpurity)。61.4又利要求58至60任意一项所述的方法，其所述(R)-CMH具有约90%到约99%HPLC面积的纯度。62.权利要求61所述的方法，其中所述(R)-CMH具有约96.5%到约99%HPLC面积的纯度。63.权利要求58所述的方法，其中所述(R)-CMH和水混合得到一浆液。64.权利要求63所述的方法，其中将所述浆液搅拌以得到(R)-CMH沉淀物。65.权利要求64所述的方法，其中将所述得到的浆液在约2'C到约30。C的温度下搅拌达约1小时到约24小时。66.权利要求65所述的方法，其中将所述得到的浆液在约15。C到约20。C的温度下搅拌达约0.5小时到约24小时。67.权利要求66所述的方法，其中将所述得到的浆液搅拌约1小时到约2小时。68.权利要求58至67任意一项所述的方法，其中通过上述方法得到的(R)-CMH含有低于约1%HPLC面积的(S)-CMH。69.权利要求68所述的方法，其中通过上述方法得到的(R)-CMH含有低于约0.2%HPLC面积的(S)-CMH。70.权利要求69所述的方法，其中通过上述方法得到的(R)-CMH含有低于约0.1%HPLC面积的(S)-CMH。71.^l利要求64所述的方法，其中将所述沉淀物,皮再生。72.—种从所述剩余母液中分离(S)-CMH的方法，包括a)将过滤(R)-CMH后得到的母液与水混合；b)力口热，得到一溶液；c)冷却所述溶液；d)将所述溶液与一酸混合，得到CMH沉淀物，其包含约特定量的(S)-CMH;e)过滤沉淀物；f)将所述沉淀物与丙酮和lR,2S-(-)-麻黄碱混合，得到在母液中的第二沉淀物；g)/人母液中除去所述沉淀物；h)蒸发所述母液，得到一残余物；1)将所述残余物与选自酮、Cb8醇、水或其混合物的溶剂和一强无才几酸混合，得到一浆液；和j)再生所述(S)-CMH。73.权利要求72所述的方法，其中步骤f)进一步包括加入一碱。74.—种制备(S)-普加巴林的方法，包括通过权利要求3-43任意一项所述的方法制备(R)-CMH,并将其转化为(S)-普加巴林。75.权利要求74所述的方法，其中所述转化包括在霍夫曼反应中在碱性条件和约60。C到约85。C的温度下，将(R)-CMH和溴反应，得到一碱性混合物，随后加入强无机酸，得到含有(S)-普加巴林盐的酸性混合物。76.权利要求74和75任意一项所述的方法，其中(S)-普加巴林含有低于约0.2%HPLC面积的(R)-普加巴林。77.权利要求76所述的方法，其中(S)-普加巴林含有低于约0.1%HPLC面积的(R)-普加巴林。78.—种药物组合物，其包括通过权利要求74至77任意一项所述的方法制备的(S)-普加巴林和至少一种可药用赋形剂。79.制备药物制剂的方法，包括将权利要求74至77任意一项所述方法制备的(S)-普加巴林与至少一种可药用赋形剂组合。80.通过权利要求74至77任意一项所述的方法制备的(S)-普加巴林在制备药物组合物中的应用。全文摘要本发明涉及纯净的(R)-CMH和CMH-外消旋体的光学拆分，其在(S)-普加巴林的合成中是一种重要的中间体。本发明还涉及光学纯化(R)-CMH的方法和从母液中分离(S)-CMH的方法。文档编号C07C233/00GK101171229SQ200680015761公开日2008年4月30日申请日期2006年5月10日优先权日2005年5月10日发明者C·辛格,G·皮拉斯基,L·赫瓦蒂,Z·迪努尔申请人:特瓦制药工业有限公司