氨基醇的硝酸酯的制作方法

专利名称：：氨基醇的硝酸酯的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型被取代氨基醇的硝酸酯衍生物、涉及它们的制备方法，以及涉及它们在心血管疾病特别是在高血压及伴随高血压的血管和器官损伤中的用途。基于氨基醇的肾素抑制剂产生对应硝酸酯的衍生化作用得到了具有意想不至lj强的降血压和组织保护性质的化合物，这超越了肾素的抑制作用。
背景技术：
：心血管疾病和进一步的器官损伤是未经治疗或不适当治疗高血压的最常见结果。因此，长期高血压导致心脏和血管负荷过重，以及随此，提高了发生心血管疾病和器官损伤的风险。典型的结果是动脉阻塞性疾病、心梗塞、中风和肾损害。在存在糖尿病或危险因素例如吸烟和体重超重时，罹患这些高血压后遗症的一的风险增高。在许多临床发病率和死亡率的研究中，显示了加强医药血压治疗的利益。这些研究还显示超出降血压的治疗种类会在它们的组织和器官保护中存在差异。多效治疗效果解释这些区别。肾素-血管收缩素系统的抑制剂(例如血管收缩素-转化酶(ACE)抑制剂或血管收缩素受体阻断剂(ARB))归因于例如抗炎、抗增殖和抗血栓性质。这些性质可以肾素抑制剂特别充分地显示且描述于例如WO2005/090305中。发明目标因此，本发明的一个目标是下列通式的氨基醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>^巾Ri是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氬-2H-苯并[l,4]嗯嗪基、二氢-3H-苯并[l,4]嗯嗪基、二氲-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氪p引咮基、二氢-lH-p比啶并[2,3-b][l,4]Sf恶。秦基、咪唑并[l,2-a〗吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyndyl)、苯基、呔。秦基、吡咬基、嘧啶基、1H-口比咯并[2，3-b]p比咬基、lH陽p比咯并[2,3-c]吡咬基、lH-p比咯并[3,2-b]口比啶基、四氪喹啉基、四氢喹喔啉基、四氲咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氢咪唑并[l,5-a]吡咬基、四氢异喹啉基、[1，2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4个酰基-d—8-烷氧基-cl8-烷氧基、酰基-d—8-烷氧基-C!—8-烷基、(N-酰基)-d-8-烷氧基-d—8-烷氨基、d—8-烷酰基、d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷酰基、Cw烷氧基-d—8-烷氧基、Cw烷氧基-d-8-烷氧基-C!—8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、(1^01-8-烷氧基)-。1-8-烷氨羰基-C^-烷氧基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-C^8-烷基、8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、d-8-烷氧基-d—8-烷羰基、d—8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、l-d-8-烷氧基-d—8-烷基-杂环基、d.8-烷氧氨基羰基-d-8-烷氧基、Cu-烷氧氨基羰基-C!-8-烷基、d-8-烷氧羰基、d—8-烷氧羰基-C!-8-烷氧基、8-烷氧羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷基、d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-C！—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d.8-烷羰氨基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷氧羰氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d.8-烷基、(N-C!—8-烷基)-d.8-烷磺酰氨基-Cw烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰基-氨基-d—8-烷基、d-8-烷基脒基、d-8-烷氨基-d—s-烷氧基、二-Cw烷氨基-d—8-烷氧基、Cw烷氨基-C^-烷基、二-Cw烷氨基-d—8-烷基、Cls-烷氨羰基-d—8-烷氧基、二-Cu-烷氨羰基-Cw烷氧基、d-8-烷氨羰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、8-烷氨羰基-d—8-烷基、二-d—8-烷氨羰基-d-8-烷基、d.8-烷氨羰氨基-d—8-烷氧基、d.8-烷氨羰氨基-C]-8烷基、d-8-烷羰氨基、d—8-烷羰氨基-Cu-烷氧基、d—8-烷羰氨基-d—8-烷基、Cw烷羰氧基-C"8-烷氧基、C!-8-烷羰氧基-d—8-烷基、Cw烷磺酰基、d-8-烷磺酰基-d—8-烷氧基、d—8-烷磺酰基-d-8-烷基、Cl8-烷磺酰氨基-C^烷氧基、d—8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-C。—8-烷氧基、芳基-Q)-8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱酰基-C。—8-烷氧基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱酰基-Co-8-烷基、羧基-d-s-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-C!-8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-C^-烷氧基、氰基-Cw烷基、C3—8-环烷基-d-8-烷氧基、C^8-环烷基-d-8-烷基、C3-8-环烷羰氨基-Q-8-烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-d—8-烷基、O,N-二甲基羟氨基-C^8-烷基、卤素、卤代-d—8-烷氧基、卤代-d—8-烷基、杂环基-C。-s-烷氧基、杂环基-C。-8-烷基、杂环羰基、羟基《1-8-烷氧基《1-8-烷氧基、羟基-d-8-烷氧基-C!-8-烷基、羟基-d-8-烷基、O-曱肟基(methyloximyl)-(^-8-烷基、氧化物或氧4戈(oxo)取4戈；R2和R3相互独立地是氲或Cw-烷基或两个基团与它们所键合的碳原子共同成是(33一8-环烷基；R4是氬或d.8-烷基；V是-Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-环烷基-、-环烷基-、-环烷基-Alk-、-Alk-杂环基-、-杂环基-、-杂环基-Alk-、-Alk-杂环基-C(O)-Alk-、或-杂环基-C(O)-Alk-;X是-NR4-C(0)-或-Alk-C(0)-NR4-,其中Alk指示C^-亚烷基；Y是键，-(:(0)-或-0:(0)^114-;Zo等于-Z广U-,其中Zi是-O隱C(O)-或-O-C(O)O陽；U是具有下列含义的二价基团-d—8-亚烷基，优选d—8-亚烷基，任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卣素、羟基、-ON02或To,其中T0是-OC(OHCi-8-烷基)-ON02或-0-(d.8-烷基)-ON02;-C3—8-亚环烷基，该环任选的被侧链T取代，其中T是d—8-烷基；其中v是0至20的整数，vl是从l至20的整数;其中v是0至20的整数，vl是从l至20的整数;d)^——(CH2)v1—'(OR5'v2其中vl是如上述所定义的，v2是从0至2的整数;Z2^O-C(O)-或-C(O)-O-，115是H或CH3;"U1~^——(CH2)V(OR"v214其中vl、v2、115和Z2是如上述所定义的;U1是-CH2-CH2-或-CH-CH-(CH2)v2-;其中vl和R5是如上述所定义的，R6是H或-C(0)CH3;g)其中Z3是-0-或-S-,v3是从1至6,优选从1至4的整数，115是如上述所定义的；或R7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中v4是从0至10的整数；v5是从1至10的整数；R7、R8、R9、111()是相同或不同，且是H或Cw烷基；U2是包含一个或多个选自氮、氧和^L的杂原子的杂环饱和、不饱和或芳族5或6元环，且优选选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>n是0或1;及其盐，优选其制药上可以使用的盐。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-V-的键联从-X-开始且当如上所示书写时，取代基-v-从左到右排列。例如，具有含义是"-杂环基-Alk-"的V的式(I)化合物的片段"-X-V-[Z。]n-on02"是"-X-杂环基-Alk-[Z。]n-on02"。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-X-的键联从烷基骨架开始且当如上所示书写时，取代基-x-从左到右排列。例如，具有含义是"-NR5(0)-"的X的式(i)化合物的片段"-X-V"是"-NR5-C(0)-V"。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-y-的键联从r^开始且当如上所示书写时，取代基-y-从左到右排列。例如，具有含义是"-c(0)-nr5-"的y的式(I)化合物的片段"Ri-y-"是"rLc(0)-NR5-"。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-ZrU-的键联从-V-开始且当如上所示书写时，取代基-ZrU-从左到右排列。例如，具有画Z广U-且Z！^'-0-C(0)-"和U="d-8-亚烷基，，的式(i)化合物的片段"一V腸Z广U-on02"是"-V画0-C(0)-d—8-烷基-U-on02"。如果没有进一步说明，d—8-烷基和烷氧基基团可以是直链或支链。C!-8-烷基和烷氧基基团的例子是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、和曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。Cu-亚烷二氧基基团优选是亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基。Cw烷酰基基团的例子是乙酰基、丙酰基和丁酰基。环烷基是具有3个-最多达到12个烃原子的饱和环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。环烷基可不被取代，或者被单取代或多取代，例如被Q-8-烷酰基、C2—8-烯基、C2-8-炔基、d—8-烷氧基、Ci-8-烷氧基-d-8-烷氧基、(^8-烷氧基-。1-8-烷基、C^-烷氧羰氨基、CM-烷基、C。—8-烷羰氨基、d.s-烷羰氧基、d-8-亚烷二氧基、任选的N-单-或N，N-二-d-s-烷化氨基、芳基、任选的N-单-或N,N-二-d—8-烷化氨基曱酰基、任选的酯化羧基、氰基、C3—8-环烷氧基、卣素、杂环基、羟基、氧代、多卣代-Cw烷氧基或多卣代-d-s烷基所单取代-或多取代。d-8-亚烷基基团可以是直链或支链且是例如亚甲基、亚乙基、1-曱基亚甲基、亚丙基、1-甲基亚乙基、1-乙基-亚甲基、1,1-二甲基亚甲基、2-甲基亚丙基、2-甲基亚丁基、2-甲基-亚丙-2-基、亚丁-2-基、亚丁-3-基、亚丙-2-基、四-、五-和六亚曱基；(32-8-亚烯基基团是例如亚乙烯基和亚丙烯基；C2-8-亚炔基基团的例子是亚乙炔基；酰基基团是烷酰基基团，优选d-8-烷酰基基团、或芳酰基基团例如苯曱酰基。芳基表示单-或多核芳香族基团，其可被单取代或多取代，例如苯基、被取代的苯基、萘基或被取代的萘基。在此类芳基基团上的取代基的例子是乙酰脒基(acetamidinyl)-d-s-烷基、酰基-d-8-烷氧基-Ci-8-烷基、(N-酰基)-d-8-烷氧基-C!-8-烷基-氨基、C2—8-烯基、C2-8-烯氧基、C!-8-烷氧基、Cw-烷氧基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-C!-8-烷氧基-d—8-烷基、C!—8-烷氧基-C！—s-烷基、(N-Cw烷氧基)-d-8-烷氨羰基-Cb8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-C!—8-烷基氨基曱酰基、d—8-烷氧基-d-8-烷羰基、d-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、d-s-烷氧基-C!-8烷基-杂环基、2-C^-烷氧基-d-8-烷基-4-氧代-咪唑-l-基、6-烷氧氨基羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧氨基羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧羰基、d-8-烷氧羰基-d—8-烷氧基、C^-烷氧羰基-d—8-烷基、Cu-烷氧羰氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧羰氨基-d.8-烷基、d-8-烷氧羰基苯基、CM-烷基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(,0:1-8-烷基)-(:1-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、(N-C!—8-烷基)-d—8-烷氧羰氨基、(N-C!—8-烷基)-C。.8-烷羰氨基-d—8-烷氧基、(N-C!-8-烷基)-CQ-8-烷羰氨基-d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-Ch8-烷磺酰氨基-Cw烷基、d-s烷基脒基(alkylamidinyl)、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基、d-8-烷氨基-C2-8-烷氧基、二-d—8-烷氨基-C2-8-烷氧基、Ci-8-坑氛基画Ci-8-坑基、二—Ci-8-玩氛基-Ci墨8-坑基、Ci-8匿坑氛叛基-Ci-8画烷氧基、二-d-8-烷氨羰基-Q—8-烷氧基、(^8-烷氨羰基-01-8-烷氧基-(:1-8-烷基、C^-烷氨羰基-CL8-烷基、二-d-8-烷氨羰基-CL8-烷基、d—8-烷氨羰氨基-d-8-烷氧基、CL8-烷氨羰氨基-d-8-烷基、CL8-烷基氨基曱酰基、二-d—8-烷基氨基甲酰基、Q)-8-烷羰氨基、Q)-8-烷羰氨基-d—8-烷氧基、Co-8-烷羰氨基-d—8-烷基、d—8-烷羰氧基、d-8-烷羰氧基-d—8-烷氧基、Cu烷羰氧基-d-8-烷基、d—8-亚烷二氧基、d-8-烷磺酰基、Ci-8-烷磺酰基-d—8-烷氧基、d—8-烷磺酰基-Cw烷基、d—8-烷磺酰氨基-Cw烷氧基、d—8-烷磺酰氨基-d-8-烷基、芳基-d.8-烷酰基、芳基-Q)-8-烷氧基、芳基-Co—8-烷基、芳氨基、芳硫基、苯甲酰氧基-d—8-烷氧基、苯曱氧基、氨基甲酰基、氨基曱酰基-Ci—8-烷氧基、胺曱酰氧基-d—8-烷氧基、氨基甲酰基-C^-烷基、羧基、羧基-Cu-烷氧基、羧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-C!-8-烷氧基、氰基-d—8-烷基、C3.8-环烷基-d—8-烷酰基、C3-8-环烷羰氨基-C^-烷氧基、C3.s-环烷羰氨基-CL8-烷基、环丙基-d—8-烷氧基、环丙基-d—8-烷基、O,N-二曱基羟氨基-d-s-烷基、二氧戊环基-d—8-烷氧基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-d—8-烷基、杂环基、杂环基-d—8-烷酰基、杂环基-d—8-烷氧基、杂环基-d—8-烷氧基-Cu-烷氧基、杂环基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、杂环基-d—8-烷基、杂环氨基、杂环氧基、杂环硫基、羟基、羟基-d—8-烷氧基、羟基-d—8-烷氧基-C!-s-烷氧基、羟基-d-8-烷氧基-C^烷基、羟基-d—8-烷基、(N-羟基)-d.8-烷氨羰基-d-8-烷氧基、(N-羟基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、羟基-Cm烷基-苯基、(N-羟基)氨基羰基-d—8-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基羟苯甲氧基、亚曱基-二氧基苯曱氧基、曱氧基苯甲氧基、O-甲肟基(methyloximyl)-d-s-烷基、硝基、2-氧代W恶唑烷基-d-8-烷氧基、2-氧代嗯唑烷基-Cw-烷基、苯乙氧基、吡啶基胺甲酰氧基-d-s-烷氧基或吡啶羰氨基-Cu烷基。术语杂环基表示具有从1到4个氮及/或1或2个硫或氧原子的单-或双环、饱和或不饱和杂环基团，其可特别是被(在不饱和杂环基基团的情形中)氧化物或氧代或被上述芳基基团所定义的取代基单取代或多取代，或(在饱和杂环基基团的情形中)可被烷氧基、烷基或氧代取代。包含氮原子的杂环基基团可通过N原子或通过C原子键合至其余分子。优选的杂环基团均每个环具有1个氮、氧或硫原子，1-2个氮原子和1-2个氧原子或1-2个氮原子和1-2个硫原子，其中每个环中存在至少l个，优选地l-7个碳原子。杂环基基团的例子是苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氲-2H-苯并[1,4]ff恶嗪基、二氢-3H画苯并[1,4]嗯嗪基、二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氢吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]嗯嗪基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、巧l咮基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyridyl)、ff恶唑基、呔漆基、吡喃基、吡。秦基、"比。定基、嘧啶基、1H-口比咯烷基(pyrrolizmyl)、1H-p比咯并[2，3-b]吡啶基、1H隱吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-p比咯并[3,2-b]p比咬基、口比咯基、四氲会啉基、四氢p奎喔啉基、四氲n米唑并[l,2-a]吡。定基、四氢咪唑并[l,S-a]吡p定基、四氪异喹啉基、噻唑基、噻吩基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶基或三唑基。被取代杂环基基团的例子是2,2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[l,4]嗯。秦基、2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]P恶嗪基、2-芳基-2-甲基-3,4-二氬-211-苯并[1,4，恶嗪基、2,2-二曱基-2H-色烯-6-基、2-芳基-2-甲基-2H-色烯-6-基、2-氧代苯并咪唑基、2-氧代二氢苯并[d][l,3]P恶嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[l,2,4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[l，4]噻嗪基、1,1,3-三氧代二氪-2H-l入6-苯并[1,4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、2-氧代四氢苯并[e][l,4]二氮杂革基、2-氧代二氲苯并[e][l,4]二氮杂萆基、l-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1,4]P恶嗪基、1,l-二氧代二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2-氧代-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]囌溱基、2-氧代苯并嗯唑基、2-氧代-l,3-二氢吲哚基、2-氧代二氬-lH-喹唑啉基、硝基苯并噻唑基、苯基四唑基、苯基ff恶二唑基、苯基吡啶基、苯基哌。秦基、苯基吡咯啶基、噻吩基嗯二唑基、呋喃基囉二唑基；苯曱基嗯二唑基或苯基II恶唑基。饱和杂环基基团的例子是吖丁啶基Uzetidmyl)、二氧戊环基、二19嗯烷基、二噻茂烷基、二噻烷基(dithianyl)、吡咯啶基、吡啶基(pipendmyl)、咪口秦基(piperazinyl)、4-曱基味口秦基、吗淋基(morpholmyl)、硫代吗啉基、2-羟甲基吡咯啶基、3-羟基吡咯啶基、3,4-二羟基吡咯啶基、4-羟基吡啶基、4-氧代吡啶基、3,5-二甲基吗福林基、4,4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2,6-二曱基吗福林基、四氳-他喃基、2-氧代咪唑啶基、2-氧代ff恶唑烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代吡咯啶基、2-氧代[1,3]嗯。秦基、2-oxoazepanyl、2-氧代四氬嘧咬基等。双-或多环杂环基基团的例子是2,5-二氧杂双环[4.1.0]-庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[4.1.0]庚烷基、3-氧杂双环-[4.1.0]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.0]己烷基、3-氧杂双环[3丄0]己烷基、l-氧杂螺[2.5]辛烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、3-氧杂双环[3.3.1]壬烷基、2-氧代-la,7b-二氲-lH-环丙[c]色烯基或1,la,2,7b-四氪环丙[c]色烯基。术语多羟烷基表示可被2-8个羟基基团取代的d—8-烷基基团，例如甘油基、阿拉伯糖醇基、山梨醇基等。术语卣素或囟代表示例如氟、氯或溴，或一皮氟、氯或溴单取代或多取代的基团。式(I)化合物具有至少两个不对称碳原子，因此可以光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构消旋物、非对映异构消旋物的混合物或以内消旋化合物的形式存在。本发明包括所有这些形式。非对映异构体混合物、非对映异构体消旋物、或非对映异构消旋物的混合物可根据公知方法分离，例如通过柱层析法、薄层层析法、HPLC等分离。具有盐形成基团的化合物的盐特别是酸加成盐，碱加成盐，或，在存在许多盐-形成基团时，任选地也是混合盐或内盐。盐主要是式(I)化合物的制药上可以使用的盐或非毒性盐。此类型盐是例如从具有酸性基团(例如羧基或磺基)的式(I)化合物形成，例如是它们与适当碱的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和lib族的金属的非毒性金属盐，例如碱金属盐，特别是锂、钠或钾盐，碱土金属盐例如镁或钓盐，还有锌盐或铵盐，以及与有机胺类形成的盐，例如任选地被羟基-取代的单-、二-或三烷胺类，特别是单-、二-或三-烷基胺类、或与季铵碱，例如曱基-、乙基-、二乙基-或三乙胺、单-、双-或三(2-羟基(低级烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羟曱基)曱胺或2-羟基-叔-丁胺、N,N-二(低级烷基)-N-(羟基-低级烷基)胺类，例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或N-甲基-D-葡糖胺、或氢氧化季铵，例如叔-丁基氬氧化铵所形成的盐。具有碱性基团(例如氨基)的式I化合物，能够例如与适当无机酸例如氬卤酸例如盐酸或氲溴酸、具有一个或两个质子的置换的硫酸、具有一个或多个质子的置换的磷酸例如正磷酸或偏磷酸、或具有一个或多个质子的置换的焦磷酸、或与有机羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、甲基顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯曱酸、朴酸(embonicacid)、烟碱酸、异烟碱酸、以及氨基酸，如例如另外先前所述的a-氨基酸，再者甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘酚-2-苯磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯(phosphoglycemte)、葡萄糖6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(形成环磺酸盐的形成)或与其它酸性有机化合物例如抗坏血酸可形成酸加成盐。具有酸性和石威性基团的式I4匕合物也可形成内盐。为了单离和纯化，也可使用制药上不适合的盐。下述化合物组不能一皮认为是完全的，但以有用的方式，例如以更给予上述定义，或省略。所述定义应用在一般化学原则的上下文中，如例如，原子的^^知价数原子。其中R1、R2、R3、V、X、Y和Zo具有上述式(I)化合物所指定的含义。式(i)化合物的另一优选组，或特别优选式(n)化合物及其盐，优选其制药上可以使用的盐是化合物，其中W是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并曛唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氲-2H-苯并[1,4]嗯嗪基、二氢-3H-苯并[l,4]囌嗪基、二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氬吲哚基、二氲-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]鹏。泰基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲咮基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyridyl)、苯基、呔。秦基、吡咬基、嘧啶基、lH-口比咯并[2,3-b〗p比咬基、1H-p比咯并[2,3-c]p比啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡咬基、四氳唾啉基、四氲p奎喔啉基、四氳n米唑并[l,2-a]吡"定基、四氢咪唑并[l,5-a]吡啶基、四氢异会啉基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4个酰基-d—8-烷氧基-d-8-烷氧基、酰基-C^-烷氧基隱CL8陽烷基、(N画酰基)-d-8-烷氧基隱d-8-烷氨基、Cw烷酰基、Cu-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷酰基、d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-d-8-烷氧基-Cw烷基、C^-烷氧基-Cw烷基、(N-d—8-烷氧基)-C^-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、Cw烷氧基-CLS-烷基氨基曱酰基、d—8-烷氧基-d-8-烷羰基、d.8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、l-d—8-烷氧基-d-8烷基杂环基、d-8-烷氧氨基羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧氨基羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧羰基、d-8-烷氧羰基-d.8-烷氧基、d—8-烷氧羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷氧羰氨基-Cw烷基、d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-Cu-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷氧羰氨基、(N-C!-8-烷基)-d-S-烷羰氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d—8-烷基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷基、C^烷基脒基、Cu-烷氨基-C!—8-烷氧基、二-d-8-烷氨基-Cu-烷氧基、C!—8-烷氨基-d-8-烷基、二-。1-8-烷氨基-(31-8-烷基、d—8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、二-Cw烷氨羰基-d-8-烷氧基、C！—8-烷氨羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、01-8-烷氨羰基-(:1-8-烷基、二-d.8-烷氨羰基-C].8-烷基、d-8-烷氨羰氨基-Cu-烷氧基、d—8-烷氨羰氨基-CV8-烷基、C^-烷羰氨基、d—8-烷羰氨基-C!-8-烷氧基、烷羰氨基-Cw烷基、C^-烷羰氧基-d-8-烷氧基、Cu-烷羰氧基-d-8-烷基、C^-烷磺酰基、C!-8-烷磺酰基-d-8-烷氧基、Ci—8-烷磺酰基-d—8-烷基、d—8-烷磺酰氨基-CL8-烷氧基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-C。—8-烷氧基、芳基-C。—8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基甲酰基-Q)—8-烷氧基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基甲酰基-Co-8-烷基、羧基-d-8-烷氧基、羧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d-8-烷基、氰基、氰基-d-8-烷氧基、氰基-Cu-烷基、C3—8-环烷基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷基-d—8-烷基、C3—8-环烷羰氨基-C^-烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-d.8-烷基、0,N-二甲基羟氨基-d-8-烷基、卣素、卣代-C^8-烷氧基、面代-d—8-烷基、杂环基-Co-8-烷氧基、杂环基-C。.8-烷基、杂环羰基、羟基-C!-8-烷氧基-d—8-烷氧基、羟基-d-S-烷氧基-d—8-烷基、羟基-d-8-烷基、0-甲基-肟基-C!—8-烷基、氧化物或氧代取代；R2和R3相互独立地是氲或d—6-烷基或两个基团与它们所键合的碳原子共同成为Cs.8-环烷基；R"是氢或C^-烷基；V是-Alk陽、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-亚环烷基-、-亚环烷基-、陽亚环烷基曙Alk-、-Alk-杂环基-、-杂环基-、-杂环基-Alk-、-Alk-杂环基-C(O)-Alk-、-杂环基-C(O)-Alk-;X是-NR4-C(0)-或-Alk-C(0)-NR4-,其中Alk指示d-8-亚烷基；Y是键、-C(〇:d-C(0)-NR4-;及n是0。式(I)化合物的另一优选组，或特别优选式(II)化合物及其盐，优选其制药上可以使用的盐是化合物，其中W是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氢-2H-苯并[l,4]嗯嗪基、二氲-3H-苯并[l,4]H恶嗪基、二氲-2H-苯并[l，4]噻嗪基、2,3-二氲吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]P恶嗪基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyndyl)、苯基、呔漆基、处咬基、嘧啶基、1H-他咯并[2,3-b]p比咬基、1H-p比咯并[2,3-c]口比咬基、lH-p比咯并[3,2-b]口比啶基、四氲p奎啉基、四氩查喔啉基、四氩咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氢咪唑并[l,5-a]吡啶基、四氢异喹啉基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4个酰基-d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、酰基-d—8-烷氧基-Cu-烷基、(N-酰基)-C!-8-烷氧基-d—8-烷氨基、C!-8-烷酰基、d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-C!-8-烷酰基、C!-8-烷氧基-d-8-烷氧基、(^1-8-烷氧基-(31-8-烷氧基-C^-烷基、d—8-烷氧基-(^-8-烷基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧基-Cw烷基氨基曱酰基、8-烷氧基-CL8-烷羰基、d.8-烷氧基-d.8-烷羰氨基、l-d—8-烷氧基-d-8烷基杂环基、8-烷氧氨基羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧氨基羰基-d-8-烷基、d—8-烷氧羰基、d—8-烷氧羰基-d—8-烷氧基、Q—8-烷氧羰基-d-8-烷基、C^-烷氧羰氨基-d-8-烷氧基、d—8-烷氧羰氨基-Cw烷基、Cw烷基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷氧基-C"8-烷基氨基甲酰基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷羰氨基、(N-C!—8-烷基)-01-8-烷氧羰氨基、(N-d-8-烷基)-Ci-8-烷羰氨基-C!—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-C^-烷羰氨基-d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷磺酰氨基-C!—8-烷基、d—8-烷基脒基、d—8-烷氨基-d—8-烷氧基、二-Cu-烷氨基-d-8-烷氧基、d—8-烷氨基-d-8-烷基、二-01-8-烷氨基-(:1-8-烷基、C^-烷氨羰基-d-8-烷氧基、二-d—s-烷氨羰基-d-8-烷氧基、Cu-烷氨羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、C!-8-烷氨羰基-C]—8-烷基、二-C^8-烷氨羰基-C^-烷基、d-8-烷氨羰氨基-C!—8-烷氧基、d-8-烷氨羰氨基-C^-烷基、Cu-烷羰氨基、d—8-烷羰氨基-d-8-烷氧基、烷羰氨基-Cw烷基、d-8-烷羰氧基-d—8-烷氧基、d-8-烷羰氧基-d.8-烷基、d—8-烷磺酰基、d-8-烷磺酰基-d—8-烷氧基、d-8-烷磺酰基-C!—8-烷基、CL8-烷磺酰氨基-d.8-烷氧基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-Q)-8-烷氧基、芳基-Q)-8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱酰基-Co-8-烷氧基、任选的N-单陽或^^二-(:1_8-烷化氨基曱酰基-0)-8-烷基、羧基-(:1.8-烷氧基、羧基-(:1-8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-d—8-烷氧基、氰基-d-S-烷基、C3—8-环烷基-d.8-烷氧基、C3-8-环烷基-d—8-烷基、C3—8-环烷羰氨基-d-8-烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-C!-8-烷基、O,N-二曱基羟氨基-d-S-烷基、卣素、卣代-d—8-烷氧基、卣代-d-8-烷基、杂环基-Co-s-烷氧基、杂环基-Co-8-烷基、杂环羰基、羟基-d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、羟基-d-S-烷氧基-d-s-烷基、羟基-d—8-烷基、0-甲肟基-d—8-烷基、氧化物或氧代取代。特别优选地，R1是苯并咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氢-2H-苯并[1，4]P恶嗪基、la,7b-二氢-lH-环丙[c]色烯基、吲唑基、吲哚基、2，3醫二氬-lH-吲哚基、苯基、吡啶基或是1,la,2,7b-四氢环丙[c]色烯基；其如上所示非常特别优选地被d—8-烷氧基、Cu-烷氧基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、C！—s-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷氧羰氨基-C！—8-烷基、d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷羰氨基-C^-烷氧基、(N-C!-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d-8-烷基、(N-d—8-烷基)-C!—8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-Cw烷磺酰氨基C!-8-烷羰氨基-C!—8-烷氧基、d-8-烷羰氨基-d—8-烷基、d-8-烷磺酰基-d—8-烷氧基、d-8-烷磺酰基-d—8-烷基、<31-8-烷磺酰氨基-(:1-8-烷氧基、C!-S-烷磺酰氨基-d—8-烷基、C3-8-环烷羰氨基-d—8-烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-C!—8-烷基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-Cu烷基-或氧化物单取代或多取代。式(I)化合物的另一优选组，或特别优选式(II)化合物及其盐，优选其制药上可以使用的盐是化合物，其中v是-Alk陽、-Alk-O-Alk-、-Alk-亚环烷基-、-亚环烷基-、25-亚环烷基-Alk-、-Alk-杂环基-、-杂环基-、-杂环基-Alk-、-Alk-杂环基-C(O)-Alk-、-杂环基-C(O)-Alk-;其中环烷基是具有3至8个，优选3-6个碳原子的饱和环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；其可未被取代或被d—8-烷氧基、Ch8-烷基、任选的N-单或N,N-二-d-8-烷化氨基、氰基、卣素、羟基或氧代单取代或多取代例如单-或二取代；其中杂环基优选是具有3至8个，特别优选3至7个环原子的单环饱和或不饱和杂环基团，在环原子的中1至4个是氮及/或1或2个硫及/或氧原子，例如氮杂环庚烷基(azepanyl)、吖丁啶基(azetidmyl)、吖丙咬基(aziridmyl)、二ff恶烷基(dioxanyl)、二氧杂环庚基(dioxepanyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、二塞烷基(dithmnyl)、二噻茂烷基(dithiolanyl)、呋喃基、氧硫氧环己基(oxathianyl)、P恶唑烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、p比口定基、p比口各口定基、四氲p夫喃基、四氢口比喃基、四氲石克苯基、四氢硫吡喃基或硫杂环庚基(thiepanyl),其可未一皮取代或特别是被d.8-烷氧基、Cu-烷基、任选的N-单或N,N-二-d—8-烷化氨基、芳基、氰基、卣素或羟基单取代或多取代例如单-、二-、三-或四取代。特别优选地，V是-Alk-、-环烷基-、-杂环基-C(O)-Alk-。式(I)化合物，且特别优选式(II)化合物，及其盐，优选其制药上可以使用的盐的另一优选组是化合物，其中Zo等于-Z^U-,其中Zi是-O陽C(O)-或-O-C(O)O-;U是具有下列含义的二价基团直链或支链d.8-亚烷基；b)其中Z3是-0-或-S-，v3是l和R5是H。式(I)和(II)的化合物可以从文献知道的制备方法的类似方式制备。相似的制备方法被描述在例如EP678503、WO2005/070870、WO2005/07087KWO2005/070877和WO2005/090305中。具体制备变体的细节可得自实施例。式(I)和(II)的化合物也可制备成光学纯形式。可通过已知方法本身进行分离成对映异构体，优选在合成的早期阶段通过与光学活性酸例如(+)_或(_)_扁桃酸的盐形成和通过分级结晶分离非对映异构盐，或优选在后期阶段通过与手性辅助结构单元，例如(+)-或(-)-莰基氯(camphanylchloride)的书1"生作用，并通过层析法及/或结晶以及后续切割与手性辅助物的键联来分离非对映异构产物。使用测定所包含的吡啶的绝对组态的公知光谱方法可分析纯非对映异构盐和衍生物，对单结晶的X射线光谱是特别适合的方法。式(i)和(n)的化合物还包括该等其中一个或多个原子被其稳定非放射活性同位素置换(例如，氳原子被氘置换)的化合物。本文所描述化合物的前药衍生物是其衍生物，其在体内使用时，通过化学或生理过程释放原化合物。在达到生理pH或通过酶转化时，前药可反应而例如产生原化合物。前药书t生物可是例如，自由获得的羧酸的酯、硫醇、醇或酚的s-和o-酰基衍生物，酰基是如目前所定义。制药上可以使用的酯衍生物，其可通过在生理介质中的溶剂分解作用反应而产生原象酸，例如低级烷酯、环烷酯、低级烯酯、苯甲酯、单-或二取代低级烷酯例如低级03-(氨基，单-或二烷氨基、羧基、低级烷氧羰基)-烷酯或例如低级OC-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷氨羰基)烷酯是优选的；所利用的这些是公知的特戊酰氧基曱酯和相似的酯。因为游离化合物和盐化合物之间的接近关系，如果可能和适当，在本发明中某些化合物还包含其盐形式。式(I)和(II)的化合物，特别是实施例1-48中所举例的化合物及其制药上可以使用的盐显示了扩展的性质，因为在药物代谢时，一方面它们释》文一氧化氮和另一方面如实施例1-36所举例的直接抑制天然酶肾素或如实施例37-48所举例的间接抑制肾素。一氧化氮的l奪放和其在活生物体中的药物动力学分布造成意想不到地有效的药理性质，其可解释如下。肾脏的球旁细胞(juxtaglomerularcell)将酶肾素分泌进入系统循环，在此处肾素将反应物血管收缩素原(angiotensmogen)经酶水解作用切割成十肽(decapeptide)产物血管收缩素I。血管收缩素I通过血管收缩素-转化酶进一步经酶解作用处理(proteolyticallyprocessed)成八肽(octapeptide)血管收缩素II。血管收缩素II通过受体结合引起动脉血管收缩而提高血压和减少钠排出。而且，血管收缩素II提高NADPH氧化酶的活性，且因此导致一氧化氮分解，其导致内皮依赖性血管舒张的增加，导致平滑肌细胞的肥大、增生和迁移，导致细胞外基质的形成，以及导致血栓和发炎反应。肾素酶活性的抑制导致血管收缩素I形成的减少且因此导致血管收缩素II含量的降低。血管收缩素II形成的抑制导致动脉血压提高和导致预防血压-依赖性和不依赖血压的组织损害。一氧化氮具有可逆活化可溶鸟苷酸环化酶(一种可发现于任何器官系统的细胞中的广泛分布的酶)的性质。在此过程中，一氧化氮结合至酶的含血红素区基团，由此提高了其将鸟噤呤核甘三磷酸盐转化成环鸟噤呤苦单磷酸盐的催化活性。增加的环鸟噤呤苦单磷酸盐的浓度舒张在静脉中及在某些情况中，动脉血管、在心脏中、在肠中、在泌尿生殖道中、在气道中和在子宫中的平滑肌细月包；而且它们抑制血小板的凝集和附着且阻断白细胞累积在血管壁上。因此相信，这些效果解释了一氧化氮对血管保护的贡献。事实上，缺失任何心脏血管的危险因素例如高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟可与基底(basal)和经刺激的一氧化氮-诱导的血管舒张的减少有关。本文所述的发明由于式(I)和(II)的化合物一方面抑制促进高血压和损坏组织的肾素，另一方面释放舒张组织和保护组织的一氧化氮，因此可以得到一种新颖的治疗高血压和血压-依赖性和不依赖血压的组织疾病的方法。药理上，式(i)和(n)的化合物允许通过化合物的系统分布，舒张动脉和舒张静脉血管，且因此系统抑制肾素和释放一氧化氮。与独立使用两种活性成分(即肾素抑制剂和一氧化氮-释放物质)不同，本文所述的本发明化合物允许均匀的系统分布且因此对血液和血管、血压和组织具平衡的作用。可使用下列系统得出式(I)和(II)的化合物的药理特征(pharmacologicalprofile)。本文所述的体外测试系统能够相互独立地直接测定化合物的肾素-抑制性质和一氧化氮-释放性质。本文所述的体内测试系统允许测定直接地或在药物代谢时发生的肾素抑制和在血压和在组织功能上的一氧化氮释放的合并效果。为了区别来自口服给药化合物的一氧化氮释放的肾素抑制的降血压和组织-保护贡献，比较硝酸酯化合物与具有相同药物动力学分布的无硝酸酯母物质的降血压和组织功能。如果一氧化氮的释放不发生或以药理上不适合的方式发生，则显示没有额外的降血压或没有组织保护作用。然而，如果，药物动力学释放和分布，因不可能决定性地可解释的理由，在一氧化氮-敏感的和血压-调节组织上发生，如目前所显示，可功能上地显示额外的降血压或心脏和肾脏的组织保护作用。可使用体外酶测试系统进行直接测定化合物的肾素-抑制性质。体外测试系统测定血管收缩素I在人血浆样品或纯化肾素酶存在下从天然或重组肾素物质的形成。经常^吏用的体外测试系统已由Nussberger等人(1987)描述于J.CardiovascularPharmacol.,第9册，第39-44页中。该测试定量测定在人类血浆中血管收缩素I在有或没有各种浓度范围的肾素抑制剂存在下的形成。通过放射免疫研究测定所产生的血管收缩素I的浓度。本发明的化合物，特别是实施例1-36所举例的化合物显示在体外系统中以10"°到10—7摩尔/升的最小浓度范围的直接肾素-抑制作用。化合物的效能可使用IC5。值表示，IC5。值表示某化合物抑制50%血管收缩素I含量的浓度。所得化合物的IC5Q值在/人0.1nM至100nM的范围内，这些多数在1nM至10nM的范围内。某些硝酸酯化合物与其无硝酸酯母物质比较显示相似(即更高、相同或者更低)的IC50值。可通过体外血管反应性测试进行化合物的一氧化氮-释放性质的测定(其通过酶或非-酶作用)。体外血管反应性测试测量释放的一氧化氮舒张保持在器官室中的预加张力的大动脉环或静脉环的能力。常用指令由Gonzales等人描述于Adv.Physiol.Educ.(2000)24:13-21中。从处死和方文血的Wistar大鼠分离的胸部大动务:K或I殳I争J永，并切开产生2毫米长的环。将动脉环储存在器官室中。化合物作用后的张力发展的改变是通过连接至计算机检测系统的等长信号转换器(isometricsignaltransmitter)记录的。计算初4呈序分析收缩之间的时间曲线、周期和尺寸量。本文所述的测试化合物在约10—9至10—4摩尔/升的浓度范围内显示在脱羟肾上腺素-预收缩血管中的血管-舒张作用。化合物的一氧化氮-诱发的血管-舒张活性可以用硝普钠(sodmmmtropmsside)(SNP)达成的最大血管舒张相对于脱羟肾上腺素(O.lwM)-诱发的收缩调(contractiletone)百分点表示。可以4吏用下列测试系统进4亍测定一氧化氮的体外抑制血小板凝集(IPA)。富含血小板的血浆是通过离心来自大鼠血液而获得的。血小板的凝集性(aggregability)可使用法度凝集计光学测定。可相对于使用腺苷二磷酸(ADP)的凝集-刺激剂测定式(I)和(II)的化合物的凝集-抑制作用。在引入ADP(l-10uM)之前1-5分钟，可将测试化合物(10-500yM)加至血小板溶液中。在测试系统测定的光学密度决定血小板凝集的程度。式(i)和(n)的化合物导致ADP-诱发的血小板凝集减少。百分比减少在20和60%之间。在双转基因大鼠(dTGR)(其过表现人血管收缩素原基因和人肾素基因二者且结果产生了高血压)中可显示式(I)和(II)的化合物的体内降血压作用。血压值和心率值可例如通过长期植入式遥测设备连续地测定。遥测系统可由射频发射器(radiofrequencytransmitter)、接收器装置和数据搜集系统组成。压力传感器的压力传递导管可植入腹主动脉。在操作之后，这些大鼠允许有7天恢复期，其中在测试化合物之30前，遥测记录应指示血压和心率的24小时振荡节律的复原。式(i)和(n)的化合物可利用胃管口服给药。可在单次剂量后24小时或多剂量后连续2至42天记录血压变化。所给药的剂量(由媒液(vehicle)悬浮或溶解的化合物组成)是在从0.5毫克/公斤体重-最多达到100毫克/公斤体重的范围内。能够以平均动脉血压值(MAP)表示血压变化，以便描述心周期内的平均压力。式(I)和(II)的化合物的使用造成平均动脉血压降低20到70mmHg。而且，某些硝酸酯化合物与其无硝酸酯母化合物比较显示较大的降血压。式(i)和(n)的化合物的药物动力学分布可通过比较化合物测定在口服或静脉内给药到活生物体如例如小鼠、大鼠或狗之后时间依赖性血浆浓度。口服给药所使用的剂量范围在从0.5至50毫克/公斤体重；对于静脉内给药，可给药0.5至20毫克/公斤体重的剂量。对于静脉内使用，可将化合物的可使用制剂给药到38只的动物组例如，给药到大鼠的尾静脉，对于口服使用，是通过胃管。根据适当的时间模式，例如通过AccuSampler(DiLabEurope,瑞典隆德)自动地，可/人动物取得伦理学上可辩护的血样品体积，和转移到肝素化容器。将所产生的血浆样品储存于-17至-23。C下，最多达到例如通过液相层析法和质镨分析测定所包含化合物的浓度。式(I)和(II)的化合物显示范围在从10-50%的绝对生物利用率和2-12小时消除半衰期。化合物的血浆含量也可以由曲线下面积(AUC)值表示，其能够额外比较化合物。因此，式(I)和(II)的化合物显示范围在从500至15OOOngx小时/毫升的AUC值。还可以通过灌注才莫式体内测定式(i)和(n)的化合物的动脉血液流动和抗局部缺血作用的影响。为此，从用式(i)和(n)的化合物预处理的老鼠在麻醉后，移除心脏并动脉套管插入后将心脏安置于心脏灌流装置(Langendorffapparatus),这样其可一皮供应富氧灌注液。在结扎住大静脉和肺静脉，并插入肺动脉套管之后，可以流量计定动脉血液流动。以体积测定动脉血液流动，并以在一分钟内收集的灌注液的毫升表示。动脉血液流动可在诱发局部缺血之前和之后测量，局部缺血是通过中断灌注30分钟和接着在流动打开的后30-分钟再灌注期诱发。因此在再灌注期的动脉血液流动可与前局部缺血(pre-ischaemic)期的动脉血液流动比较。式(I)和(II)的化合物由此能够增力。50-200%的动脉血液流动。可通过蛋白尿和肾脏功能测量体内测定作为肾脏损伤指示物，测定式(I)和(II)的化合物长期使用的后的组织-保护作用。可以在4周雄性人肾素和血管收缩素原双转基因大鼠(dTGR)中进行该研究。将这些动物分成治疗组，并给予药物，比较物质或媒液(控制组)7周。口服给药所使用的剂量可在从0.5至100毫克/公斤体重的范围内。在整个研究期间，将该等动物给予标准饲料和任意采食自来水。每周一次将动物放在代谢笼内以便测定尿的24-小时白蛋白排泄(AE)、利尿作用、尿钠排泄和尿液渗透压。而且，可通过测定肾小球渗透率(例如4吏用碟海醇(iohexol)方法)、肌酸酐排出(例如通过血浆肌酸酐浓度)和肾灌注率(例如使用对-氨基马尿酸盐方法)，在功能上研究肾脏。在研究结束时，将动物处死，并移除肾脏和心脏用于重量测定和免疫组织研究(组织纤维化、白细胞渗透、发炎标记物等)。例如，使用下列多克隆抗体可显示组织纤维化程度抗-纤连蛋白(anti-fibronectm)、抗-IV型胶原(anti-collagenIV)。例如，用下列单克隆抗体可显示细胞渗透的范围抗-CD4、抗-CD8、抗-EDl、抗-MHCII、抗-CD68和抗-Ox6。作为发炎标记物，可使用免疫捕获的TGF(3、MCP-1、TNFa或IL-6。各种肾和心切片的半定量评估显示使用式(I)和(II)化合物之后，组织纤维化和组织发炎的减少。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>这些药理参数的比较不仅得到所观察硝酸酯化合物与其无硝酸酯母化合物相比改进的特征，而且还鉴定本发明的最佳硝酸酯化合物。缩写IC,抑制浓度；pIC,IC的负对数；IPA,抑制血小板凝集；MAP,平均动脉压；AUC，曲线下面积；AE,白蛋白4非泄；CF,动月永血液流动；Fib，纤维化；CI,细胞渗透。为了在待治疗的患者中达成期望的效果，本发明的化合物可口服或经肠给药，例如静脉内给药、腹膜内给药、肌内、经直肠给药、皮下给药或可替换地通过将活性剂直接局部注射到组织或肺瘤内给药。术语患者可以解释为温血动物和哺乳动物例如，例如人、灵长类、牛、狗、猫、马、羊、小鼠、大鼠和猪。化合物可以作为药物制剂给药或者加入到保证持续渗出化合物的给药装置中。待给药物质的量可在广泛的范围内改变，且可以是任何有效的剂量。根据待治疗的患者或待治疗的病症，以及给药类型，有效活性物质的剂量可在每天每公斤体重大约0.005到50毫克之间，但优选在每天每7>斤体重约0.05到15毫克之间。对于口服给药，化合物可调配成固体或液体药物形式例如胶嚢、药丸、片剂、包衣片剂、颗粒、粉末、溶液、悬浮液或乳液。固体药物形式的剂型可以是普通硬明胶胶嚢，其可填充活性剂和赋形剂例如润滑剂和填充剂例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。其他的给药形式可以是本发明活性物质的制成片剂。可以使用公知片剂赋形剂如例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，与由阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶所组成的粘料，崩解剂例如马铃薯淀粉或交联聚乙烯吡咯啶酮(PVPP)和润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁组合而进行制成片剂。软明胶胶嚢的适当赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液态多元醇等。制备溶液及糖浆的适当赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于直肠给药，化合物可一皮配制成固体或液体药物形式例如^f全剂。适用于栓剂的赋形剂的例子是例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇等。对于肠道外给药，化合物可被配制成活性成分在液体或悬浮液中的可注射剂量。制剂通常包含生理学上可忍受的无菌溶剂，其可包含油包水型乳液，有或没有表面活性剂，和其它的制药上可接受的赋形剂。可用于此类型制剂的油是石蜡和植物、动物或合成来源的甘油三酸酯，例如花生油、大豆油和矿物油。通常，如果制剂能够使活性成分的持续释放，则物质可以作为经皮贴片系统、储存(depot)注射或植入物给药。活性剂可被压缩成颗粒或产生细圓柱，并以储存注射或植入物皮下给药或月几内给药。另外，药物制剂可进一步包含防腐剂、溶解化剂、提高粘性的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、緩冲液、涂覆剂或抗氧化剂。它们还可包含其它的治疗上有价值的物质。本发明的另一目标是式(I)的化合物，或优选式(II)的化合物，及其制药上可以使用的盐的用途，其用于治疗及/或预防严重性因一氧化氮缺乏而增加的肾素介导疾病，例如高血压、左心室J巴厚、心衰竭、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、急性冠状动力永综合征(AcuteCoronarySyndrome)、血管痉挛性心绞痛(vasospasticangina)、中风、缺血性疾病、心梗塞、缺血再灌注损伤、雷诺氏症候群(Raynaud'ssyndrome)、血栓症、心房微颤、心律不齐、血脂肪异常、动脉硬化，预防动脉血管手术后的狭窄、周围动脉闭塞性疾病、勃起障碍、I型和II型糖尿病、糖尿病并发症、肾病、一见网膜病、神经病、肺动爿永高血压、消化道疾病、门静脉高压症(portalhypertension)、肝硬化。本文所述的本发明化合物能够进行下列应用方法-以制剂或试剂盒的形式的治疗组合，其包括由本文所述的化合物(以游离形式或作为制药上可以使用的盐)所组成的独立组分和至少一种可同时或顺序4吏用的其活性剂具有降血压、月几肉收缩(inotropic),抗糖尿病、降血脂或抗氧化作用的药物形式组成。制剂和试剂盒可包含使用指令。-组合使用的方法，例如治疗有效量的本文所述化合物(以游离形式或以制药上可以使用的盐形式)和具有降血压、肌肉收缩(inotropic)、抗糖尿病、降血脂或抗氧化作用的第二活性剂以同时或依次的顺序。本文所述的化合物及其制药上可以使用的盐可与下列组合使用(i)一或多种的降血压活性剂，作为此类型的降血压活性成分，例如-血管收缩素II受体阻断剂例如坎地沙坦；(candesartan)、伊贝沙i旦(irbesartan)、奥美沙、^旦(olmesartan)、芦沙、i旦(losartan)、丙戊沙、i旦(valsartan)、替米沙i旦(telmisartan)、依普罗沙i旦(eprosartan)等；-血管收缩素-转化酶(ACE)抑制剂例如喹那普利(quinapril).雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、赖诺普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapnl)等；-钙抑制剂例如硝'苯i也平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、戊月永安(verapamil)、j尹4立i也平(isradipine)、尼莫i也平(nimodipine)、氨地平(amiodipine)、非洛地平(felodipine)、尼索地平(nisoldipine)、地尔石克卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、氟桂利漆(flunarizine)、口底克昔林(perhexiline)、戈洛帕米(gallopamil)等；-利尿剂例如氢氯瘗。秦(hydrochlorthiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、乙酰嗤胺(acetazolamide)、P可米洛利(amiloride)、布美他尼(bumetanide)、千蓬口秦(benzthiazide)、依他尼酸(etacrynicacid)、吹塞米(furosemide)、茚达曲林(indacrinone)、美扎拉宗(metolazone)、氛笨。某口定(triamterene)、氣p塞酉同(chlortalidone)等；-搭固酉同(aldosterone)受体拮抗剂例如螺内酉旨(spironolactone)、依普利酉同(eplerenone);-内皮素(endothelm)受体4吉4元剂例^口〉皮生i旦(bosentan);-磷酸二酯酶抑制剂例如氨力农(amrmone)、西地那非(sildenafil);-直接血管扩张剂例如双肼太嗪(dihydralazine)、米诺地尔(minoxidil)、"比那i也尔(pmacidil)、二氮口秦(diazoxide)、氟司p奎p南(flosequinan)等；_a-和p-受体拮抗剂例如芬妥胺(phentolamine)、苯氧千胺(phenoxybenzamine)、派哇漆(prazosin)、多沙唾漆(doxazosin)、特4i唑。秦(terazosin)、卡维地洛(carvedilol)、阿替洛尔(atenolol),美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、p塞吗洛尔(timolol),卡替洛尔(carteolol)等；-天然内源肽酶(NEP)抑制剂；-交感神经抑制剂例如曱基多巴(methyldopa)、可乐定(clomdine)、脈那节(guanabenz)、利血平(reserpine);(11)一或多种的心月几收缩(inotropic)活性剂，作为此类型的心月几收缩活性剂，例如-强心配醣体例J(口毛i也黄(digoxm);陽|3-肾上腺素受体刺激剂例如多巴酚丁胺(dobutamme)35-曱状腺激素例如曱状腺素(111)一或多种的抗糖尿病活性剂，作为此类型的抗糖尿病活性剂，例如-胰岛素例如门冬胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素和其它快效，中效和长效胰岛素衍生物和组合；-胰岛素敏感剂例如罗格列S同(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone);陽磺酰基脲类例如格列美脲(glimepinde)、氯丙酰胺(chlorpropamide)、才各列p比口秦(glipizide)、才各列苯脲(glyburide)等；-双胍类例如二甲双胍(metformm);-葡糖普酶抑制剂例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol);-氯茴苯酸类(meglitinides)例如瑞格列奈(repaglimde)、那格列萘(nateglinide)等；(iv)—或多种的降脂活性剂，作为此类型的降脂活性剂，例如-HMG-CoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀(lovastatm)、氟伐他汀(fluvastatin)、普孑戈斗也汀(pravastatin)、阿托4戈4也汀(atorvastatin)、辛4戈^也汀(simvastatin)、^i舒4戈4也汀4丐(rosuvastatin)等；-贝特类(fibrate)衍生物例如非诺贝特(fenofibrate)、者非诺立(gemfibrozil)等；-胆汁酸-结合活性剂例如考来替泼(colestipol)、考来烯胺(colestyramine)、考来维仑(colesevelam);-胆固醇吸收抑制剂例如依替米贝(ezetimibe);-脂酶抑制剂例如orlistate;-烟石咸目臾例如烟i咸S臾(niacin)(v)—或多种的具有直接或间接抗氧化剂效果的活性剂，作为此类型的活性剂，例如-维生素和维生素衍生物例如P-胡萝卜素、番茄红素、维生素A例如视网醇(维生素Al)、3,4-二去氪视网醇(维生素A2)、和3-羟基牙见网醇(维生素A3)、维生素C或抗坏血酸和维生素E或a-生育酚，-硫辛酸、2-巯基乙烷磺酸盐、半胱胺酸，-酶例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等；以及其它用于治疗高血压、血管、肾脏和肝脏疾病以及也可4吏用于预防耐药性症状的活性剂。此类型的组合物可分别或以包含多种成分的制剂使用。本文所描述的化合物及其制药上可以使用的盐可与下列组合使用(i)诊断测试系统，其能够定量测定血浆肾素浓度(PRC)(ii)诊断测试系统，其能够定量测定血浆搭固酮浓度(PAC)(iii)诊断测试系统，其能够定量测定血浆肾素活性(PRA)(iv)诊断测试系统，其能够定量测定血浆醛固酮浓度对肾素浓度的比(ARC)(v)诊断测试系统，其能够定量测定血浆醛固酮浓度对血浆肾素活性的比(ARR)这些诊断测试系统和治疗的组合可分别或以具有单独成分的制剂使用。实施例下列实施例举例说明本发明。所有的温度以摄氏度表示，压力以毫巴(mbar)显示。除非另有说明，否则反应是在室温下进行的。缩写"Rf=xx(A)"的意思是例如Rf值xx是在溶剂系统A中测定的。溶剂相互的定量比都是以体积份数表示的。最终产物和中间产物的化学名借助于AutoNom2000程序(自动命名法)产生。薄层层析法移动相系统A二氯甲烷-曱醇-氨浓度25%=200:20:1B二氯甲烷-甲醇-氨浓度25%=200:20:0.5C二氯曱烷-甲醇-氨浓度25%=200:10:1D二氯曱烷-曱醇-氨浓度25%=90:10:1E二氯甲烷-甲醇-氨浓度25%=60:10:1F二氯曱烷-曱醇-氨浓度25%=200:30:1G二氯甲烷-曱醇=9:1在HypersilBDSC-18(5jum)上的HPLC梯度；柱4xl25毫米I90%水*/10%乙腈*~0%水/100%乙腈*在5分钟+2.5分钟内(1.5毫升/分钟)1195%水*/5%乙腈*~0%水*/1000/0乙腈*在40分钟内(0.8毫37升/分钟)*包含0.1%三氟乙酸使用下列缩写Rf在薄层层析法中物质经过的距离与从起点至洗脱前部的距离的比例Rt物质在HPLC中的滞留时间(分钟)M.p.熔点(温度)通用方法Q(N-Boc去保护作用II)在0。C下将15毫摩尔的三氟乙酸逐滴加至1毫摩尔的"N-Boc书f生物"在10毫升二氯曱烷中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。随后，将其倒进15毫升水冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，并用均为30毫升的乙酸乙酯萃取混合物3次。使用硫酸钠干燥有机相并蒸发。通过快速层析法(SiO2F60)从残余物获得标题化合物。通用方法R(N-Boc^f呆护作用)将1.15毫摩尔的二碳酸二-叔-丁基酯加至1毫摩尔的"胺"和1.2毫摩尔的三乙胺在12毫升二氯曱烷中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物14小时。随后，用20毫升二氯曱烷稀释，用10毫升0.2NHC1、10毫升饱和碳酸氢钠溶液和10毫升盐水连续地萃取有机相。使用；克酸钠干燥有机相和蒸发。利用快速层析法(Si〇2F60)从残余物获得标题化合物。通用方法S(甲烷磺酸酯硝化作用)将1.6毫摩尔的四丁基硝酸铵加至1毫摩尔的"曱烷磺酸酯，，在5毫升甲苯中的溶液中。在ll(TC下搅拌反应混合物18小时。随后，将其通过硅凝胶过滤(洗脱液EtOAc-庚烷1:1)并蒸发所得到的溶液。通用方法U(酰胺偶联).在室温下将5.0毫摩尔的三乙胺和1.0毫摩尔的三丙基膦酸酐[68957-94-8](在乙酸乙酯中的50%)加至1.0毫摩尔的"酸"和1.0毫摩尔的"胺"在20毫升二氯甲烷中的溶液中。搅拌反应混合物1-3小时，用二氯曱烷稀释并用1NHC1和盐水洗涤。使用硫酸钠干燥合并的有机层和蒸发。利用快速层析法(Si02F60)从残余物获得产生标题化合物。通用方法V:(内酯酰胺化作用)在40-55。C下搅拌1毫摩尔的"内酯"、"胺"(5-30当量)和1毫摩尔的2-羟基-吡啶的混合物2-72小时。用30毫升1M碳酸氢钠溶液处理反应混合物，并用叔-丁基曱基醚萃取(2X)。使用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤且蒸发滤液。利用快速层析法(SiO260F)从残余物获得标题化合物。通用方法W:(才各氏反应(Grignardreaction))将1毫摩尔的二丁基镁(在庚烷中的1M)在3.6毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0°C,并在0"C下用1毫摩尔丁基锂溶液(在己烷中的1.6M)逐滴处理。在0。C下搅拌混合物10分钟。在0。C下逐滴加入1毫摩尔的"芳基溴，，或"杂芳基溴"在1.4毫升四氲呋喃中的溶液。在0°C下搅拌反应混合物15分钟，冷却至-78。C,并在-78。C下逐滴加入1毫摩尔的2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在1.4毫升四氢呋喃中的〉容液。在-78。C下搅拌反应混合物1小时，并用lM氯化铵溶液淬灭反应。对其使用叔-丁基曱基醚(3x)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机相，使用硫酸钠干燥和蒸发。利用快速层析法(Si〇260F)从残余物获得标题化合物。通用方法X:(醇曱氧基乙酰化作用)在0。C下用2.6毫摩尔的吡啶、2.4毫摩尔的曱氧基乙酰基氯和0.1毫摩尔的4-二甲氨基吡啶连续处理1毫摩尔的"醇"在13.5毫升甲苯中的溶液。移去水浴，并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒进0.5MHC1中，随后分离掉有机相。再次用二乙基醚萃取(3x)水相-用盐水洗涤合并的有机相，使用硫酸钠干燥和蒸发。利用快速层析法(SiO260F)从残余物获得标题化合物。通用方法Y(氢化作用II)在室温下于600毫克的Pd/C10%(乾)存在下将1毫摩尔的"反应物"在25毫升乙醇和乙醇胺(1亳摩尔)中的溶液氢化2-5小时。对反应混合物进行澄清过滤，并用乙醇洗涤催化剂。蒸发滤液。用1M碳酸氢钠溶液处理残余物，并用叔-丁基甲基醚萃取(3x)-使用硫酸钠干燥合并的有机相和蒸发。利用快速层析法(SiO260F)从残余物获得标题化合物。通用方法Z(酯水解)用120毫摩尔的3MLiOH处理1毫摩尔的"酯"在3毫升四氢呋喃39中的溶液，并在室温下搅拌1小时。使用2MHC1将混合物调整至pH2，并用乙酸乙酯萃取(3X)。使用硫酸钠干燥有机相和蒸发。利用Rf值从残余物鉴定粗标题化合物。通用方法AA:(五氟苯基酯偶联)在氮氛围下于0。C将1毫摩尔的"五氟苯基酯"在3毫升N,N-二曱基曱酰胺中的溶液加至1毫摩尔的"醇，，或"胺"和1毫摩尔的三乙胺在15毫升N,N-二甲基曱酰胺中的溶液中并搅拌。在室温下搅拌反应混合物，直到根据薄层层析法反应完全。将其倒进pH3緩冲溶液中，使用1MHCl达到pHl,并用二氯甲烷萃取(2X)。使用硫酸钠干燥有机相和蒸发。利用快速层析法(SiO2F60)从残余物获得标题化合物。通用方法BB:(卣化物硝化作用)在微波器中于70'C下将1毫摩尔的"囟化物"和2.58毫摩尔的硝酸银在5亳升乙腈中的混合物加热20分钟后，经过hyflo将其过滤和蒸发所得溶液。利用快速层析法(SiO2F60)从残余物获得标题化合物。通用方法CC:(碳酸酯形成/氨基甲酸酯形成)在氮氛围下于O"C将1毫摩尔的"对-硝基苯基碳酸酯"在3毫升N,N-二甲基曱酰胺中的溶液加至1毫摩尔的"醇"或"胺"和1毫摩尔的三乙胺在15毫升N,N-二曱基曱酰胺中的溶液中，并搅拌。在室温下搅拌反应混合物直到根据薄层层析法反应完全。将其倒进pH3緩冲溶液中，使用lMHCl达到pHl,并用二氯甲烷萃取(2x)。使用硫酸钠干燥有机相和蒸发。利用快速层析法(SiO2F60)从残余物获得标题化合物。通用方法DD:(碳酸4-硝基苯基酯形成)在氮氛围下于室温将1毫摩尔的碳酸双(4-硝基苯基)酯[5070-13-3]和3毫摩尔的N,N-二甲氨基吡啶在15毫升二氯甲烷中加至1毫摩尔的"醇"的溶液，和搅拌反应混合物直到根据薄层层析法反应完全。将混合物倒进pH3緩冲溶液中，^使用lMHCl达到pHl,并用二氯甲》克萃取(2x)。使用硫酸钠干燥有机相和蒸发。利用快速层析法(Si02F60)从残余物获得标题化合物。实施例1(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-f4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙基)-苯甲基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基〗酰胺类似于方法Q,从[(lS,2S,4S)-2-羟基-l-((S)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-5-曱基-4-(2-硝氧基乙基-氨基曱酰基)己基]氨基曱酸叔-丁基酯开始，获得标题化合物，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)「n8,28,48)-2-羟基-1402-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基V苯曱基1-3-甲基丁基V5-曱基-4-(2-硝氧基乙基氨基曱酰基)己基l氨基曱酸叔-丁基酯类似于方法V,从{(18,38)-1-((28,48)-4-异丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-4-甲基-戊基}氨基曱酸叔-丁基酯[866030-35-5]和2-硝氧基乙基胺[646-02-6]开始，获得标题化合物，并利用Rf值进行鉴定。根据实施例1中所述方法，以类似的方式获得下列化合物4(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并n，41嗯嗪-6-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基-乙基)酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]鹏嗪-6-基曱基]-4-甲基戊基)-氨基甲酸3又-丁基酯开始。如下制备起始材料a)KlS，3SVl-(T2S,4SV4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基V3-「4-(3-甲氧基丙基V3，4-二氢-2H-苯并『l,41嗯嗪-6-基甲基M-甲基戊基1-氨基曱酸叔-丁基酯类似于方法R,从(3S，5S)-5-((lS,3S)-l-氨基-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[l,4]P恶嗪-6-基曱基]-4-曱基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮开始，获得标题化合物，并利用Rf值进行鉴定。b)(3S,5SV54nS，3S)-l-氨基-3-「4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氢-2H-苯并「l,41嗯嗪-6-基曱基l-4-曱基戊基V3-异丙基二氢呋喃-2-酉同类似于方法Y,从甲氧基乙酸(S)-2-[(S)-2-叠氮-2-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氢-211-苯并[1,4]嗯。秦-6-基]-3-甲基丁基酯开始，获得黄色油状的标题化合物。Rt=4.19(梯度1)。c)曱氧基乙酸(S)-2-「(SV2-叠氮-2-a2S,4SV4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)乙基1-1-「4"3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1,4181恶嗪-6-基1-3-甲基丁基酯类似于方法X，从(3S,5S)-5-((lS,3S)-l-叠氮-3-(羟基-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]囉嗪-6-基]曱基)-4-曱基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮开始，获得黄色油状的标题化合物。Rf=0.26(EtOAc:庚烷)；Rt:5.44(梯度I)。d)(3S,5S)-5-"lS,3S)-l-叠氮-34羟基-「4-G-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2!^-苯并「1,41嗯嗪-6-基1曱基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酉同类似于方法W,从6-溴-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]H恶。秦[865156-63-4]开始，获得浅褐色油状的标题化合物。Rt=5.20(梯度1)。7(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-r3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基〗酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯开始。如下制备起始材料a)KlS,3SVl-((2S,4SV4-异丙基-5-氣代四氪呋喃-2-基)-3-「3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基1-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯类似于实施例4a-d中所述方法，从5-溴-3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃c"制备标题化合物。10(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「1-(3-甲氣基丙基V3-甲基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基〗酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[l-(3陽甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯开始。如下制备起始材料a)KlS,3S)-l-(T2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-ri-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基l-4-甲基戊基l氨基曱酸叔-丁基酯类似于实施例4a-d中所述方法，从6-溴-l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-IH-卩引唑C)制备标题化合物。13〖2S,4S,5S，7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「1-(3-甲氣基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-曱基壬酸〖2-硝氧基乙基)酰胺4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯开始。如下制备起始材料a)KlS,3SVl-(T2S,4SV4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基V3-「l-(3-甲氧基丙基V3-甲基-lH-吲哚-6-基甲基l-4-曱基戊基l氨基甲酸叔-丁基酯类似于实施例4a-d中所述方法，从6-溴-l-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲咪(*)制备标题化合物。16〖2S,4S,5SJS)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-曱氣基-5-(4-甲氧基-丁基>比啶-3-基曱基1-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺从((lS，3S)-l-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基_5-(4-曱氧基丁基)p比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯开始如下制备起始材料a)fnS,3SVl-(T2S,4SV4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-f6-甲氧基-5-(4-曱氧基丁基>比啶-3-基曱基1-4-曱基戊基1氨基甲酸叔-丁基酯类似于实施例4a-d中所述方法，从5-溴-2-曱氧基-3-(4-曱氧基丁基)吡啶(*)制备标题化合物。19(2S,4S,5S、7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基V比啶-3-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基"比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯开始。如下制备起始材料a)KlS,3S)-l-(T2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基V3-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)口比啶-3-基曱基卜4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯类似于实施例4a-d中所述方法，从5-溴-2-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-吡啶C"制备标题化合物。22(25,45,55,78)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「3-(3-曱氣基丙基)-1-曱基-lH-吲哚-5-基甲基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)。比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯开始。43如下制备起始材料a)mS,3S)-l"aS,4SV4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基V3-「3-(3-甲氧基丙基Vl-曱基-lH-吲哚-5-基甲基l-4-曱基戊基l氨基曱酸叔-丁基酯类似于实施例4a-d中所述方法，从5-溴-3-(3-曱氧基丙基)-l-甲基-IHH哚("制备标题化合物。25(2S，4S，5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-r3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺从KlS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯开始。如下制备起始材料a)"lS,3S)-l-(T2S,4S〗-4-异丙基-5-氣代四氢呋喃-2-基)-3-f3-G-曱氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基甲基卜4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯类似于实施例4a-d中所述方法，从5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑(*)制备标题化合物。(*)上述"杂芳基溴类"的制备系描述于本文所执行的WO2005/090305的第20-39页。实施例2(2S,4S，5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-『4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙基)-苯曱基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基环己基)酰胺类似于方法Q,标题化合物是从[(lS,2S,4S)-2-鞋基-l-((S)-2-[4-曱氧基_3_(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-5-曱基-4-(4-硝氧基环己基氨基甲酰基)己基]氨基曱酸叔-丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)r(l5,28,48)-2-羟基-1"02-『4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基V苯曱基1-3-曱基丁基V5-曱基-4-(4-硝氧基环己基氨基曱酰基)己基卜氨基曱酸叔-丁基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯[866(B0-35-习和反式-4-硝氧基环己胺[137214-41-6]获得，并利用Rf值进行鉴定。根据实施例2中所述方法，以类似的方式获得下列化合物5(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并「1,41嗯溱-6-基甲基1-8-曱基壬酸(4-硝氧基环己基)酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]嗯嗪-6-基曱基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(实施例4a)开始8(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「3-(3-甲氧基丙基V苯并呋喃-5-基甲基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基环己基)酰胺从((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(实施例7a)开始11(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「1-(3-甲氧基丙基V3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-曱基壬酸(4-硝氧基环己基V酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(实施例10a)开始14(28,48,55,78)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「1-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲味-6-基曱基l-8-曱基壬酸(4-硝氧基环己基V酰胺从"lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[1-(3-曱氧基丙基)—3-曱基-lH-吲哚-6-基曱基]-4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(实施例13a)开始17(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-甲氧基-5-(4-甲氣基-丁基)口比啶-3-基甲基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基环己基)酰胺从((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱氧基丁基"比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(实施例16a)开始20(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-甲氧基-5-(3-甲氣基-丙氧基)吡啶-3-基甲基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基环己基)酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基-5-(3-甲氧基丙氧基"比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯(实施例19a)开始23(2S,4S,5S、7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-r3-r3-曱氣基丙基)-l-甲基-lH-吲哚-5-基曱基l-8-曱基壬酸(4-硝氧基环己基)-酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基甲基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(实施例22a)开始26(23,43,58,78)-5-氨基-4-轻基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-lH-吲唑-5-基曱基]-8-甲基壬酸(4-硝氧基环己基)-酰胺从((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基甲基]-4-甲基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(实施例25a)开始实施例3(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-苯曱基l-8-甲基壬酸ri-(2-硝氧基乙酰基)吡啶-4-基l酰胺类似于方法Q,标题化合物是从((lS,2S,4S)-2-羟基-l-((S)-2-[4-曱氧基_3_(3_曱氧基丙氧基)苯曱基]-3-曱基丁基}-5-甲基-4-[l-(2-硝氧基乙酰基)他啶-4-基氨基曱酰基]己基}氨基曱酸叔-丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)〖08，25,45)-2-羟基-1"02-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙基V苯曱基l-3-甲基丁基V5-曱基-4-H-(2-硝氧基乙酰基)p比啶-4-基氨基甲酰基V己基l氨基曱酸叔-丁基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-苯曱基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯[866030-35-5]和l-(4-氨基吡啶-l-基)-2-硝氧基乙酮获得，并利用Rf值进行鉴定。b)l-(4-氨基吡啶-l-基)-2-硝氧基乙酮类似于方法Q,标题化合物是从[l-(2-硝氧基乙酰基)吡啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)「1-(2-硝氧基乙酰基>比咬-4-基1氨基曱酸叔-丁基酯类似于方法U,标题化合物是从吡啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯和硝氧基乙酸[17711-53-4]获得，并利用Rf值进行鉴定。46根据实施例3中所述方法，以类似的方式获得下列化合物6(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氪-2H-苯并fl,41嗯嗪-6-基曱基l-8-甲基壬酸『l-(2-硝基-氧基乙酰基>比啶-4-基1酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]ff恶嗪-6-基甲基]-4-甲基戊基)-氨基曱酸#又-丁基酯开始(实施例4a)9(2S,4S，5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基甲基卜8-甲基壬酸「1-(2-硝氧基乙酰基>比啶-4-基1酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯开始(实施例7a)12(25,45,58,75)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「1-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-甲基壬酸「l-(2-硝氧基乙酰基)-吡啶-4-基l酰趁从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯开始(实施例10a)15(28,45,58,78)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-曱基壬酸「l-(2-硝氧基乙酰基V吡啶-4-基l酰从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯开始(实施例13a)18〖2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-曱氧基-5-(4-甲氧基-丁基)吡啶-3-基曱基l-8-曱基壬酸H-(2-硝氧基乙酰基)吡啶-4-基l酰趁从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱氧基丁基"比啶-3-基曱基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯开始(实施例16a)21(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基-丙氧基)吡啶-3-基曱基l-8-甲基壬酸「l-(2-硝氧基乙酰基)-吡啶-4-基l酰胺从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)他啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯开始(实施例19a)24〖2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-r3-(3-甲氧基丙基Vl-曱基-lH-吲哚-5-基曱基l-8-甲基壬酸n-(2-硝氧基乙酰基V吡啶-4-基l酰塗从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯开始(实施例22a)27〖2S,4S,5S、7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-r3-(3-甲氣基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基l-8-曱基.壬酸「l-〖2-硝氧基乙酰基)-吡啶-4-基l酰，从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-l"甲基-lH-吲唑-5-基甲基]-4-甲基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯开始(实施例25a)实施例28N-W2S,3S，5S)-3-氨基-2-羟基-5-『4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基l-6-甲基庚基V2-(4-硝氧基环己基)异丁酰胺类似于方法Q,标题化合物是从((lS,3S)-l-((S)-l-羟基-2-[2-曱基-2-(4-硝氧基环己基)丙酰氨基]乙基}-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)KlS,3S)-14(SVl-羟基-2-『2-甲基-2"4-硝氧基环己基V丙酰氨基l乙基}-3-「4-曱氧基-3-〖3-甲氧基丙氧基)苯甲基l-曱基戊基l氨基曱酸叔-丁基酯类似于方法U,标题化合物是从"lS,3S)-l-((S)-2-氨基-l-羟乙基)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-4-甲基-戊基}氨基曱酸叔-丁基酯[861901-ll-3]和反式-2-甲基-2-(4-硝氧基环己基)-丙酸获得，并利用Rf值进行鉴定。b)反式-2-曱基-2-(4-硝氧基环己基)丙酸类似于方法Z,标题化合物是从反式-2-曱基-2-(4-硝氧基环己基)丙酸曱基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)反式-2-甲基-2-(4-硝氧基环己基)丙酸甲基酯类似于方法S，标题化合物是从顺式-2-(4-曱烷磺酰氧基环己基)-2-曱基丙酸曱基酯[865156-96-3]获得，并利用Rf值进行鉴定。根据实施例28中所述方法，以类似的方式获得下列化合物30N-W2S,4S,5S)-4-氨基-5-羟基-2-异丙基-6-「2-甲基-2-「4-硝氧基-环己基l丙酰氨基l己基〗-2-D-曱氧基丙氧基)苯甲酰胺从((lS,3S)-l-((S)誦2-氨基-l陽羟乙基)-3-{[2-(3-曱氧基-丙氧基)苯甲酰氨基]甲基}-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯[861451-17-4]开始32(l-(5S，6S)-5-氨基-6-羟基-3,3-二曱基-7-r2-曱基-(4-硝氧基环己基)丙酰氨基l庚酰基VU丄4-四氢喹啉基-3-基)氨基曱酸曱基酯从[l-((5S,6S)-7-氨基-5-叔-丁氧羰氨基-6-羟基-3,3-二曱基庚酰基)-l,2,3,4-四氢会啉基-3-基]氨基甲酸甲基酯[861444-82-8]开始实施例29N-K2S,3S,5S)-3-氨基-2-羟基-5-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯曱基1-6-曱基庚基卜2-甲基-2-硝氧基丙酰胺类似于方法Q,标题化合物是从UlS，3S)-l-[(S)-l-羟基-2-(2-甲基-2-硝氧基丙酰氨基)乙基]-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯甲基]-4-甲基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a){(18,35)-1-「01-羟基-2"2-甲基-2-贿氧基丙酰氨基)乙基1-3-「4-甲氧基-3-G-甲氧基丙氧基)苯甲基1-4-曱基戊基〗氨基曱酸叔-丁基酯类似于方法U,标题化合物是从KlS，3S)-l-((S)-2-氨基-l-羟乙基)-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-4-甲基-戊基)氨基曱酸叔-丁基酯[861901-ll-3]和2-曱基-2-硝氧基丙酸[1617-35-2]获得，并利用Rf值进行鉴定。根据实施例29中所述方法，以类似的方式获得下列化合物31N-f(2S,4S,5S)-4-氨基-5-羟基-2-异丙基-6-(2-甲基-2-硝氧基-丙酰氨基)己基1-2-(4-曱氧基丁氧基)苯甲酰胺从((lS,3S)-l-((S)-2-氨基-l-羟乙基)-3-([2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰氨基]曱基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯[861451-17-4]开始33n-「(5S,6SV5-氨基-6-羟基-3,3-二甲基-7-(2-曱基-2-硝氧基-丙酰氨基)庚酰基l-l,2,3，4-四氪喹啉基-3-基}氨基甲酸曱基酯从[l-((5S,6S)-7-氨基-5-叔-丁氧羰氨基-6-羟基-3,3-二曱基庚酰基)-l，2，3,4-四氲喹啉基-3-基]氨基甲酸甲基酯[861444-82-8]开始实施例346-硝氧基己酸2-K2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「4-曱氧基_3_(3_曱氧基-丙氧基)苯曱基1_8-曱基壬酰氨基〗乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从6-硝氧基己酸2-{(2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-8-甲基壬酰氨基}乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)6-硝氧基己酸2-R2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基1-8-曱基壬酰氨基}乙基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基)-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯[866030-35-5]和6-硝氧基-己酸2-氨基乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)6-硝氧基己酸2-氨基乙基酯类似于方法Q，标题化合物是从6-硝氧基己酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)6-硝氧基己酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯类似于方法AA,标题化合物是从(2-羟乙基)氨基曱酸叔-丁基酯[26690-80-2]和6-硝氧基己酸五氟苯基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。d)6-硝氧基己酸五氟苯基酯类似于方法BB,标题化合物是从6-溴己酸五氟苯基酯[816464-83-2]获得,并利用Rf值进行鉴定。才艮据实施例34中所述方法，以类似的方式获得下列化合物434-〖(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯曱基1-8-曱基壬酰氨基}环己基酯1-硝氧基乙基酯从碳酸((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲50氧基_3-(3-曱氧基丙氧基)苯曱基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯和碳酸4-氨基环己基酯1-硝氧基乙基酯开始如下制备起始材料a)碳酸4-氨基环己基酯1-硝氧基乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从碳酸4-叔-丁氧羰基-氨基环己基酯l-硝氧基乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)碳酸4-叔-丁氧羰氨基环己基酯1-硝氧基乙基酯类似于方法CC,标题化合物是从(4-羟基-环己基)氨基曱酸叔-丁基酯[11130-06-2]和碳酸1-硝氧基乙基酯4-硝基苯基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)碳酸1-硝氧基乙基酯4-硝基苯基酯类似于方法BB,标题化合物是从碳酸1-氯乙基酯4-硝基苯基酯[101623-69-2]获得，并利用Rf值进行鉴定。474-硝氧基甲基苯曱酸2-(4-K2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7—「4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯曱基H甲基壬酰氨基p比啶-l—基V2-氧乙基酯'从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯曱基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯[866030-35-5]和4-硝氧基曱基苯曱酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯开始。如下制备起始材料a)4-硝氧基曱基苯曱酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基曱基苯甲酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)4-硝氧基甲基-苯曱酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基类似于方法AA，标题化合物是从[1-(2-羟乙酰基"比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和4-硝氧基曱基苯甲酸五氟苯基酯[874446-96-5]获得，并利用Rf值进行鉴定。实施例355-硝氧基-戊酸4-K2S,4S,5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-『4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并n,41嗯嗪-6-基曱基l-8-曱基壬酰氨基l环己基酯类似于方法Q,标题化合物是从5-硝氧基-戊酸4-{(2S,4S，5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-[1,4]嗯。泰-6-基甲基]-8-曱基壬酰氨基}环己基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)5-硝氧基戊酸4-K2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基_744_(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-211-苯并「1,41嗯嗪-6-基甲基1-8-甲基-壬酰氨基l环己基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢吹喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氲-2H-苯并[l,4]嗯嗪-6-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(实施例4a)和5-硝氧基戊酸4-氨基环己基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)5-硝氧基戊酸4-氨基环己基酯类似于方法Q,标题化合物是从5-硝氧基戊酸4-叔-丁氧羰氨基环己基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)5-硝氧基戊酸4-叔-丁氧羰氨基环己基酯类似于方法AA,标题化合物是从(4-羟环己基)氨基曱酸叔-丁基酯[11130-06-2]和5-硝氧基-戊酸五氟苯基酯[874446-94-3]获得，并利用Rf值进行鉴定。实施例364-硝氧基丁酸2-(44(25,45,55,75)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-『3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}吡啶-1-基)-2-氧乙基类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基丁酸2-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基甲基]-8-曱基壬酰氨基}吡啶-1-基)-2-氧乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)4-硝氧基丁酸2-(4-K2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基_7-「3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基1-8-曱基壬酰氨基付匕啶-1-基l-2-氧乙基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基S旨(实施例7a)和4-硝氧基丁酸2-(4-氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)4-硝氧基丁酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基丁酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)4-硝氧基丁酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基V2-氧乙基酯类似于方法AA,标题化合物是从[1-(2-鞋乙酰基)口比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和4-硝氧基丁酸五氟苯基酯[838878-70-9]获得，并利用Rf值进行鉴定。实施例37碳酸2-K2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-H-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-甲基壬酰氨基l乙基酯4-硝氧基丁基类似于方法Q，标题化合物是从碳酸2-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[1-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基]-8-曱基壬酰氨基}乙基酯4-硝氧基丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)碳酸2-K2S,4S，5S，7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-『1-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-1^吲唑-6-基曱基1-8-曱基壬酰氨基〗-乙基酯4_硝氧基丁基酯类似于方法V，标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[1-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基曱基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(实施例10a)和碳酸2-氨基乙基酯4-硝氧基丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)碳酸2-氨基乙基酯4-硝氧基丁基酯类似于方法Q,标题化合物是从碳酸2-叔-丁氧羰基-氨基乙基酯534-硝氧基丁基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)碳酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯4-硝氧基丁基酯类似于方法CC,标题化合物是从(2-羟乙基)氨基曱酸叔-丁基酯[26690-80-2]和碳酸4-硝氧基丁基酯4-硝基苯基酯[935472-60-9]获得，并利用Rf值进行鉴定。根据实施例37中所述方法，以类似的方式获得下列化合物44碳酸44(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「l-(3-甲氣基丙基V3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基V8-曱基壬酰氨基〗环己基酯l-硝氧基-乙基酯从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(实施例10a)和碳酸4-氨基环己基酯l-硝氧基乙基酯(实施例43a)开始。4824-硝氧基曱基苯曱酸-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「l-(3-甲氧基丙基V3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基l-8-曱基壬酰氨基l吡啶-l-基)-2-氧代-乙基酯从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(实施例10a)和4-硝氧基曱基苯甲酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯开始。如下制备起始材料a)4-硝氧基曱基苯甲酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基甲基苯曱酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)4-硝氧基曱基-苯曱酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基〗-2-氧乙基类似于方法AA，标题化合物是从[l-(2-羟乙酰基)口比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和4-硝氧基甲基苯甲酸五氟苯基酯[874446-96-5]获得，并利用Rf值进行鉴定。实施例38碳酸4-K2S，4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「l-(3-甲氣基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-曱基壬酰氨基y不己基酯3-硝氧基丙基酯类似于方法Q,标题化合物是从碳酸酯4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基甲基]-8-甲基壬酰氨基}环己基酯3-硝氧基丙基获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)碳酸44(2S，4S,5S7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-111-吲哚-6-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}-环己基酯3-硝氧基丙基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(实施例13a)和碳酸4-氨基环己基酯3-硝氧基丙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)碳酸4-氨基环己基酯3-硝氧基丙基酯类似于方法Q,标题化合物是从碳酸4-叔-丁氧羰氨基环己基酯3-硝氧基丙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)碳酸4-叔-丁氧羰氨基环己基酯3-硝氧基丙基酯类似于方法CC,标题化合物是从(4-鞋基-环己基)氨基甲酸叔-丁基酯[11130-06-2]和碳酸4-硝氧基丙基酯4-硝基苯基酯获得，并利用Rf值进行鉴定d)碳酸4-硝氧基丙基酯4-硝基苯基酯类似于方法DD,标题化合物是从3-硝氧基丙-l-醇[100502-66-7]获得，并利用Rf值进行鉴定。根据实施例38中所述方法，以类似的方式获得下列化合物45碳酸2-(4"(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「l-(3-甲氣基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-甲基壬酰氨基〗吡啶-l-基V2-氧乙基酯l-硝氧基乙基酯从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基)-3-[l-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基]-4-甲基戊基》氨基甲酸叔-丁基酯(实施例13a)和碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯1-硝氧基乙基酯开始。如下制备起始材料a)碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯1-硝氧基乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯l-硝氧基乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基V2-氧乙基酯1-硝氧基乙基类似于方法CC,标题化合物是从[l-(2-鞋乙酰基"比啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯[651056-64-3]和碳酸1-硝氧基乙基酯4-硝基苯基酯(实施例43c)获得，并利用Rf值进行鉴定。实施例39碳酸2-(4-"2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-甲氣基-5-(4-曱氧基-丁基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-〖2-硝氧基乙氧基)乙基酯类似于方法Q，标题化合物是从碳酸'2-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[6-曱氧基-5-(4-曱氧基丁基)-吡啶-3-基曱基]-8-甲基壬酰氨基}他啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基-乙氧基)乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)碳酸2-(4-W2S,4S,5S,7SV5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-746-曱氧基-5-(4-甲氧基丁基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基V吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱氧基丁基)-吡啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯(实施例16a)和碳酸2-(4-氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基类似于方法Q,标题化合物是从碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)-乙基酯类似于方法CC，标题化合物是从[l-(2-羟乙酰基)他啶-4-基]氨基曱56酸叔-丁基酯[651056-64-3]和碳酸2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯4-硝基苯基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。d)碳酸2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯4-硝基苯基酯类似于方法DD,标题化合物是从2-(2-硝氧基乙氧基)-乙醇获得，并利用Rf值进行鉴定。实施例404-硝氧基甲基苯甲酸2-(〖2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基_7_「6-曱氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基)乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基曱基苯甲酸2-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[6-曱氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-吡啶-3-基甲基]-8-甲基壬酰氨基}乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)4-硝氧基曱基苯曱酸2-((2S,4S,5S，7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基L乙基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-吡啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(实施例19a)和4-硝氧基曱基苯甲酸2-氨基乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)4-硝氧基曱基苯曱酸2-氨基乙基酯类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基曱基苯曱酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)4-硝氧基曱基苯曱酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯类似于方法AA，标题化合物是从(2-羟乙基)氨基甲酸叔-丁基酯[26690-80-2]和4-硝氧基甲基苯甲酸五氟苯基酯[874446-96-5]获得，并利用Rf值进行鉴定。根据实施例40中所述方法，以类似的方式获得下列化合物46碳酸4-K2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基-丙氧基>比啶-3-基甲基1-8-甲基壬酰氨基}环己基酯1-硝氧基乙基酯从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)吡啶-3-基曱基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(实施例19a)和碳酸4-氨基环己基酯l-硝氧基乙基酯开始(实施例43a)。实施例414-硝氧基甲基苯甲酸4-a2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基_7-|3_(3_曱氧基丙基)一1_曱基_111-吲哚-5-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}环己基酯类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基曱基苯曱酸4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-l-甲基-lH-吲哚-5-基曱基]-8-甲基壬酰氨基)环己基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)4-硝氧基曱基苯曱酸44(2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-「3-(3-甲氧基丙基)-1-曱基-111-吲哚-5-基曱基〗-8-曱基壬酰氨基^环己基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯(实施例22a)和4-硝氧基曱基苯甲酸4-氨基环己基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)4-硝氧基曱基苯曱酸4-氨基环己基酯类似于方法Q,标题化合物是从4-硝氧基甲基苯曱酸4-叔-丁氧羰氨基环己基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)4-硝氧基曱基苯甲酸4-叔-丁氧羰氨基环己基酯类似于方法AA,标题化合物是从(4-羟基-环己基)氨基曱酸叔-丁基酯[111300-06-2]和4-硝氧基曱基-苯曱酸五氟苯基酯[874446-96-5]获得，并利用Rf值进行鉴定。实施例42碳酸2-(4-U2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-r3-(3-甲氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基甲基l-8-曱基壬酰氨基H匕啶-l-基)-2-氧乙基3-硝氧基-苯基酯类似于方法Q,标题化合物是从碳酸2-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基]-8-曱基壬酰氨基^比啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基苯基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。如下制备起始材料a)碳酸2-(4-W2S,4S,5S,7S〗-5-叔-丁氧羰氨基-4-羟基-2-异丙基一7-「3-(3-甲氧基丙基)小曱基-lH-吲唑-5-基甲基H曱基壬酰氨基V吡啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基甲基苯基酯类似于方法V,标题化合物是从((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-异丙基-5-氧代四氲呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(实施例25&)和碳酸2-(4-氨基-他啶-1-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基苯基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。b)碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基甲基苯基酯类似于方法Q,标题化合物是从碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基苯基酯获得，并利用Rf值进行鉴定。c)碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基-苯基酯类似于方法CC,标题化合物是从[l-(2-羟乙酰基"比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和碳酸(3-硝氧基甲基苯基)酯4-硝基苯基酯[874447-03-7]获得，并利用Rf值进行鉴定。权利要求1.通式(I)的化合物其中R1是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2，3-二氢吲哚基、二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1，5]萘啶基、苯基、呔嗪基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基、四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基、四氢异喹啉基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基，其被1-4个酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氨基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰氨基、1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基、C1-8-烷氧氨基羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧氨基-羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧羰基、C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧羰基-氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧羰氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷羰基-氨基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷磺酰基氨基-C1-8-烷基、C1-8烷基脒基、C1-8-烷氨基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨羰氨基-C1-8烷基、C1-8-烷羰氨基、C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷羰氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷磺酰基、C1-8-烷磺酰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷磺酰基-C1-8-烷基、C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷基、任选的N-单-或N，N-二-C1-8-烷化氨基、芳基-C0-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷基、任选的N-单-或N，N-二-C1-8-烷化氨基甲酰基-C0-8-烷氧基、任选的N-单-或N，N-二-C1-8-烷化氨基甲酰基-C0-8-烷基、羧基-C1-8-烷氧基、羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、氰基、氰基-C1-8-烷氧基、氰基-C1-8-烷基、C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-8-烷基、C3-8-环烷羰氨基-C1-8-烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-C1-8-烷基、O，N-二甲基羟氨基-C1-8-烷基、卤素、卤代-C1-8-烷氧基、卤代-C1-8-烷基、杂环基-C0-8-烷氧基、杂环基-C0-8-烷基、杂环羰基、羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羟基-C1-8-烷基、O-甲基-肟基-C1-8-烷基、氧化物或氧代取代；R2和R3相互独立地是氢或C1-8-烷基或两个基团与它们所键合的碳原子共同成为C3-8-环烷基；R4是氢或C1-8-烷基；V是-Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-环烷基-、-环烷基-、-环烷基-Alk-、-Alk-杂环基-、-杂环基-、-杂环基-Alk-、-Alk-杂环基-C(O)-Alk-、或-杂环基-C(O)-Alk-；X是-NR4-C(O)-或-Alk-C(O)-NR4-，其中Alk指示C1-8-亚烷基；Y是键，-C(O)-或-C(O)-NR4-；Z0等于-Z1-U-，其中Z1是-O-C(O)-或-O-C(O)O-；U是具有下列含义的二价基团a)-C1-8-亚烷基，优选C1-8-亚烷基，任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卤素、羟基、-ONO2或T0，其中T0是-OC(O)-(C1-8-烷基)-ONO2或-O-(C1-8-烷基)-ONO2；-C3-8-亚环烷基，该环任选的被侧链T取代，其中T是C1-8-烷基；b)其中v是0至20的整数，v1是从1至20的整数；c)其中v是0至20的整数，v1是从1至20的整数；d)其中v1是如上述所定义的和v2是从0至2的整数；Z2＝-O-C(O)-或-C(O)-O-和R5是H或CH3；e)其中v1、v2、R5和Z2是如上述所定义的；U1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)v2-；f)其中v1和R5是如上述所定义的，R6是H或-C(O)CH3；g)其中Z3是-O-或-S-，v3是从1至6，优选从1至4的整数，R5是如上述所定义的；或h)其中v4是从0至10的整数；v5是从1至10的整数；2.根据权利要求l的化合物，其中R"是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并P恶唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氩-2H-苯并[l,4]嗯秦基、二氢-3H-苯并[l,4]P恶嗪基、二氲-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氢吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]嗯嗪基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5]萘啶基、苯基、呔。桊基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-p比咯并[2,3-c]p比咬基、1H-吡咯并[3,2-b]口比啶基、四氬壹啉基、四氲喹喔啉基、四氢咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氢咪唑并[l,5-a]p比啶基、四氲异p奎啉基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4个酰基-d—8-烷氧基-d—8-烷氧基、酰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、(N-酰基)-d-8-烷氧基-d—8-烷氨基、C^-烷酰基、d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-C!—8-烷酰基、d—8-烷氧基-d-8-烷氧基、Ci—8-烷氧基-d-s-烷氧基-C!-8-烷基、d-8-烷氧基-Cu-烷基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-d.8-烷基氨基曱酰基、C^-烷氧基-C!-8-烷羰基、d—8-烷氧基-d-8-烷羰氨基、l-d—8-烷氧基-d-8烷基杂环基、C!—8-烷氧氨基羰基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧氨基-羰基-d-8-烷基、Cw烷氧羰基、d—8-烷氧羰基-d-8-烷氧基、01-8-烷氧基-羰基-01-8-烷基、Ci-8-烷氧羰氨基-C^-烷氧基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷基、烷基、(N-d-8-烷基)-Ci—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧羰氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-Cu-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷羰氨基-Cu-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d.8-烷磺酰氨基-Cw烷基、C^-烷基脒基、d—8-烷氨基-d—8-烷氧基、二-Cu-烷氨基-C!—8-烷氧基、Cw-烷氨基-d—8-烷基、二-d—8-烷氨基-Cu-烷基、d-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、二-d—8-烷氨羰基-C!-8-烷氧基、d—8-烷氨羰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、二-d—8-烷氨羰基-Cu-烷基、C!—8-烷氨羰氨基-d-8-烷氧基、CL8-烷氨羰氨基-d.8-烷基、Cu-烷羰氨基、C!-8-烷羰氨基-d-8-烷氧基、Cu-烷羰氨基-d-s-烷基、Ci-8-烷羰氧基-d-8-烷氧基、d—s-烷羰氧基-d-8-烷基、d—8-烷磺酰基、d-8-烷磺酰基-d.8-烷氧基、d.8-烷磺酰基-d-8-烷基、d—8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-Co—8-烷氧基、芳基-Co-8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基甲酰基-Q)-8-烷氧基、任选的N-单-或N,N-二-d—8-烷化氨基甲酰基-C。.8-烷基、羧基-d—8-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-Cu-烷基、氰基、氰基-d—s-烷氧基、氰基-d—8-烷基、Cg-8-环烷基陽d-8画烷氧基、C3.8-环烷基函C!.8隱烷基、C3.8-环烷羰氨基画cl8-烷氧基、C3—8-环烷羰氨基-d—8-烷基、O,N-二甲基羟氨基-C!-s-烷基、卤素、卤代-Cw-烷氧基、卣代-d—8-烷基、杂环基-Co-8-烷氧基、杂环基-Co-8-烷基、杂环羰基、羟基-Cw烷氧基-d-8-烷氧基、羟基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、羟基-Q—8-烷基、0-曱基-肟基-d-8-烷基、氧化物或氧代取代；R2和R3相互独立地是氢或Cw-烷基或两个基团与它们所键合的碳原子共同成是(:3.8-环烷基；R"是氢或Cl8-烷基；V是-Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-亚环烷基-、-亚环烷基-、-亚环烷基-Alk-、-Alk-杂环基-、-杂环基-、-杂环基-Alk-、-Alk-杂环基-C(O)-Alk-、-杂环基-C(O)-Alk-;X是-NR4-C(0)-或-Alk-C(0)-NR4-,其中Alk代表Cw亚烷基；Y是键、-(:(0)-或-0;0)~^114-;及曰An疋0。3.根据权利要求l的化合物，其中R1是苯并咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氲-2H-苯并[l,4]嗯嗪基、la,7b-二氢-lH-环丙[c]色烯基、吲唑基、吲咮基、2,3-二氢-lH-吲咮基、苯基、吡啶基或1,la,2，7b-四氲环丙[c]色烯基；其被d-s-烷氧基、d-8-烷氧基-Cw烷氧基、Cu-烷氧基-C!-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、Cp8-烷氧羰基-氨基-d—8-烷基、d—8-烷基、(N-d.8-烷基)-d—8-烷羰氨基-C]—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-Cw烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、C^烷羰基-氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷羰氨基-Cw烷基、d-8-烷磺酰基-d-8-烷氧基、d—8-烷磺酰基-C！—8-烷基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、CL8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、Cs-8-环烷羰氨基-Cw烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-d—s-烷基、卣素、闺代-Cw-烷氧基、卣代-d—8-烷基或氧化物单-或多-取代。4.根据权利要求1的化合物，其具有下式其中R1、R2、R3、V、X、Y和Zo具有如权利要求第1项中的含义。4.5.根据权利要求1~4中任一项的化合物用于制备药物的用途。6.根据权利要求1~4中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于由人类肾素系统的活性以及由一氧化氮缺乏所引起或相关疾病状态的预防、延迟发展、或治疗。7.根据权利要求1~4中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于下列的预防、延迟发展或者治疗高血压、左心室肥厚、心衰竭、缺血性心脏病、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、血管痉挛性心绞痛或变异型心绞痛、中风、周围、心肌或脑缺血性疾病、心;f更塞、缺血再灌注损伤、雷诺氏症候群、血栓症、心律不整、血脂肪异常、动脉硬化、预防动脉血管手术后的狭窄、周围动脉闭塞性疾病、勃起障碍、I型和II型糖尿病、糖尿病并发症、肾病、一见网膜病、神经变性病、肺动脉高血压、消化系统疾病、消化道疾病、门脉高压症和肝硬化。8.根据权利要求1~4中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于其状态可通过抑制肾素系统和通过补给一氧化氮而改良的疾病状态的预防、延迟发展或治疗。9.药物制剂，其包含根据权利要求1~4项中任一项的化合物和常见添加剂。10.制剂或试剂盒形式的药物组合，其单独的成分是由a)根据权利要求i~4中任一项的化合物，及b)至少一种药物形式构成，其中所述药物形式的活性剂具有降血压、肌肉收缩、抗糖尿病、降血脂或抗氧化作用。全文摘要本发明涉及通式(I)的新型被取代氨基醇的硝酸酯衍生物，其中R¹、R²、R³、V、X、Y和Z₀具有在说明中更详细解释的含有，涉及它们的制备方法，涉及这些化合物在心血管疾病特别是在高血压及伴随高血压的血管和器官损伤中作为治疗剂的用途。文档编号C07C233/00GK101522610SQ200780033692公开日2009年9月2日申请日期2007年9月11日优先权日2006年9月12日发明者C·马蒂,N·约特兰德,P·赫罗尔德,R·马申请人:斯皮德尔实验股份公司