双芳基脲类衍生物的制作方法

专利名称：双芳基脲类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及双芳基脲类衍生物、作为药物的双芳基脲类衍生物、作为raf-激酶抑制剂的双芳基脲类衍生物、双芳基脲类衍生物用于生产药物的用途、生产含有所述双芳基脲类衍生物的药用组合物的方法、通过所述方法制备得到的药用组合和治疗方法，所述治疗方法包括给予所述药用组合物。
蛋白磷酸化是细胞功能调节的基本过程。蛋白激酶和磷酸酯酶两者的协同作用控制着磷酸化的水平，从而控制着特定靶蛋白的活性。蛋白磷酸化在信号转换中是起重要作用的因素之一，其中细胞外信号通过蛋白磷酸化和脱磷酸化作用的级联而放大和增殖，例如，在p21ras/raf通路中。
人们已经发现p21ras基因是Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)鼠肉瘤病毒的致癌基因。在人类中，细胞ras基因(c-ras)的特征突变与许多类型的癌症有关。在培养物中，已经证明了这些使Ras构成活性的突变等位基因能够转化细胞，例如在鼠细胞系NIH 3T3中。
p21ras致癌基因是导致人实体瘤发生和发展的重要因素，在30％的所有人类癌症中会产生变异(Bolton等，(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。致癌的Ras突变已经在下列癌症中被证实，例如，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、肾肿瘤、皮肤肿瘤和血液肿瘤(Ddjei等在(2001)，J.Natl.Cancer Inst.93(14)，1062-74；Midgley，R.S.和Kerr，D.J.(2002)Critical Rev.Onc/hematol 44，109-120；Downward，J.(2003)，Nature reviews 3，11-22)。在其正常、未变异形式时，ras蛋白在几乎所有组织中都是信号传导级联的重要元素，上述级联是由生长因子受体控制的(Avruch等在(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。
在生物化学方面，ras是鸟嘌呤核苷结合蛋白，在GTP-结合的活性态和GDP-结合的静止态之间的循环由ras内源性GTP酶和其他调节蛋白的活性严格控制。ras基因产物与三磷酸鸟嘌呤(GTP)和二磷酸鸟嘌呤(GDP)结合，并将GTP水解为GDP。正是Ras的GTP-结合态具有活性。在癌细胞的ras变异中，内源性GTP酶的活性降低，因此，蛋白质向下游效应器如ras激酶传递构成性生长信号。这就导致携带这些变异的细胞出现癌性生长(Magnuson等在(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。Ras原致癌基因需要功能完整的c-raf1原致癌基因以便于转导由高级真核细胞的受体和非受体酪氨酸激酶所启动的生长和分化信号。
c-raf-1原致癌基因的激活必须要活化的Ras的参与，Ras激活Raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所经过的生化步骤现在已经非常明确。已经证明的是通过向raf激酶给予去活抗体从而抑制raf激酶信号通路，或者通过显性失活的raf激酶或显性失活的MEK(raf激酶的底物)的共同表达，使得活性ras的效能受到抑制，导致向正常表型生长的转化的细胞出现逆转，参见Daum等在(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等在(1994)JBiol.Chem.，269，30105-8，Kolch等在(1991)Nature，349，426-28)以及Weinstein-Oppenheimer等在Pharm.&Therap.(2000)，88，229-279中的综述。
同样，无论体外还是体内，raf激酶的抑制(通过寡脱氧核苷酸)都与多种类型的人肿瘤生长的抑制有关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75；geiger等在(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等在(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；McPhillips等在(2001)，Br.J.Cancer 85(11)1753-8)。
Raf丝氨酸-和苏氨酸-特异性蛋白激酶为胞质酶，它能够刺激多种细胞系中的细胞生长(Rapp，U.R.等在(1988)在致癌基因手册(The oncogenehandbook)中有描述，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(ed.)ElsevierScience Publishers；The Netherlands，第213-253页；Rapp，U.R.等在(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53173-184；Rapp，U.R.等(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(eds)，Berlin，Springer-Verlag 166129-139)。
已经定性了三种同功酶
c-Raf(也称为Raf-1，c-raf-1或c-raf1)(Bonner，T.I.等(1986)NucleicAcids Res.141009-1015)，A-Raf(Beck，T.W.等(1987)Nucleic Acids Res.15595-609)和B-Raf(Qkawa，S.等在(1998)Mol. Cell.Biol.82651-2654；Sithanandam，G等在(1990)Oncogene1775)。这些酶在不同的组织中表达不同。Raf-1在被测定的所有的器官和所有的细胞系中都可以被表达，A-和B-Raf在泌尿生殖和脑组织中可以分别被表达(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5345-351)。
Raf为原致癌基因当以特定改变的形式表达时，它们可以使得细胞恶变。通过除去或干扰蛋白质N-末端负调节域，导致致癌活性的基因改变能够产生构成性活性蛋白激酶(Heidecker，G.等(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等在(1987)在致癌基因和癌症(Oncogenes andcancer)中，S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(ed).Japan Scientific Press，Tokyo)。向采用大肠杆菌(Escherichia coli)表达载体制备的具有致癌活性但非野生型形式的Raf-蛋白的NIH 3T3细胞微量注射，导致形态转化并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等在(1987)，在致癌基因和癌症(Oncogenes and cancer)中；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(ed.)Japan Scientific Press，Tokyo；Smith，M.R.等(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。在大范围的人类癌症中已经鉴别出了B-Raf的活化的突变体，例如，在结肠癌、卵巢癌、黑色素瘤和肉瘤中(Davies，H.等(2002)，Nature 417 949-945.公开于6月9日，2002年，10.1038/nature00766)。优势变异(preponderant mutation)为在激酶活性区域(V599E)中的单一拟磷取代(phosphomimetic substitution)，导致构成性激酶活性和NIH3T3细胞的转化。
所以，活化的Raf-1为细胞生长的细胞内活化剂。Raf-1蛋白丝氨酸激酶为有丝分裂原信号传导的备选下游效应器，因为Raf致癌基因克制了由于细胞ras活性阻碍而导致的生长抑制，上述活性阻碍可能是由于细胞变异(ras回复突变型细胞)或者是由于抗-ras抗体的微量注射所致(Rapp，U.R.，et al.(1988)在致癌基因手册中有描述，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(ed.)，Elsevier Science Publishers；The Netherlands，第213-253页；Smith，M.R.等在(1986)Nature(London)320540-543)。
对于多数膜结合致癌基因的转化以及对于血清中含有的有丝分裂原的生长刺激，均需要c-Raf功能(Smith，M.R.等(1986)Nature(London)320540-543)。有丝分裂原通过磷酸化调节Raf-1蛋白丝氨酸激酶活性(Morrison，D.K.等在(1989)Cell 58648-657)，它也能够影响亚细胞的分布(Olah，Z.等.(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等(1988)ColdSpring Harbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。Raf-1激活生长因子包括血小板衍生的生长因子(PDGF)(Morrison，D.K.等在(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等在(1990)EMBO J.93649-3657)、胰岛素(Blackshear，P.J.等在(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生长因子(EGF)(Morrison，R.K.等在(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白介素2(Turner，B.C.等在(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白介素3以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等在(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
当进行细胞有丝分裂原处理时，瞬时激活的Raf-1蛋白丝氨酸激酶向核周边区域和核心易位(Olah，Z.等在(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等在(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53173-184)。含有活化的Raf的细胞在其基因表达模式上有所改变(Heidecker，g.等在(1989)，多级致癌作用中的基因和信号传导，N.Colburn(ed.)，Marcel Dekker，Inc.，New York，第339-374页)，并且在瞬时转染分析中，Raf致癌基因能够激活Ap-I/PEA3-依赖型启动子的转录(Jamal，S.等在(1990)Science344463-466；Kaibuchi，K.等在(1989)J.Biol.Chem.26420855-20858；Wasylyk，C.等在(1989)Mol.Cell.Biol.92247-2250)。
至少有两个独立的通过细胞外有丝分裂原的Raf-1激活通路一个包括蛋白激酶C(KC)，第两个由蛋白酪氨酸激酶启动(Blackshear，P.J.等在(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.等(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.等在(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.等在(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.等在(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)。在以上两种情况中，激活均包括了Raf-1蛋白质的磷酸化。Raf-1磷酸化可以是由自磷酸化放大的激酶级联的结果，或者也可以是完全由自磷酸化导致的，上述自磷酸化是由推定的活化配体与Raf-1调节域结合而启动的，类似于二酰甘油对PKC的活化(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
血管生成过程是在已存在的脉管系统中新血管(一般是指毛细血管)的生成。血管生成包括(i)内皮细胞的活化；(ii)血管通透性增加；(iii)随后的基底膜溶解和血浆成分外渗(extravisation)导致临时性的纤维蛋白凝胶细胞外基质形成；(iv)内皮细胞的增殖和转移；(v)转移的内皮细胞重组以形成功能性毛细血管；(vi)毛细血管襻形成；并且(vii)基底膜沉积，血管周边细胞向新形成的血管募集。
在胚胎发育到成熟的过程中，组织生长期间正常的血管生成被激活，然后在成熟期间，处于相对静止的状态。
在伤口愈合期间和女性生殖循环的某些阶段，正常的血管生成也被激活。不当的或病理性的血管生成与某些疾病状态有关，包括各种视网膜疾病、局部缺血性疾病、动脉粥样硬化、慢性炎症、风湿性关节炎和癌症。疾病状态中血管生成的作用一直在被讨论中，例如，Fan等在Trends inPharmacol Sci.1654 66中，Shawver等在1997年2月的DOT Vol.2，No.2中，Folkmann在1995年的Nature Medicine 127-31中。
在癌症中，实体瘤的生长已经被证明是血管生成依赖性的(参见Folkmann，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6.)。因此，广泛采用的策略是针对前-血管生成通路，以便于为这些巨大而尚未满足的医学需要提供新的治疗方法。
Raf参与了血管生成过程。内皮生长因子(如血管内皮生长因子VEGF或碱性成纤维细胞生长因子bFGF)通过Ras/Raf/Mek/Erk激酶级联激活受体酪氨酸激酶(如VEGFR-2)和信号，并保护内皮细胞免于凋亡(Alavi等在(2003)，Science 301，94-96；Hood，J.D.等在(2002)，Science 296，2404；Mikula，M.等在(2001)，EMBO J.20，1952；Hauser，M.等在(2001)，EMBO J.20，1940；Wojnowski等在(1997)，Nature Genet.16，293)。VEGF激活VEGFR-2在信号转导通路中是一个关键步骤，它能够启动肿瘤血管生成。VEGF表达对于肿瘤细胞而言是构成性的，也能够响应某些刺激而向上调节。一种此类刺激为组织缺氧，其中VEGF表达在肿瘤和有关的宿主组织中均被向上调节。通过与细胞外VEGF结合位点结合，VEGF配体能够激活VEGFR-2。这就导致VEGFRs的受体产生二聚合并且使得位于VEGFR-2的细胞外激酶域的酪氨酸残基发生自磷酸化。激酶域自ATP向酪氨酸残基转移一个磷酸根，从而为VEGFR-2的信号蛋白下游提供结合位点，最终导致血管生成的启动(McMahon，G.，The Oncologist，Vol.5，No.90001，3-10，April 2000)。
对B-raf基因靶向破坏的小鼠在成长过程中死于血管缺损(Wojnowski，L.等1997，Nature genetics 16，第293-296页)。这些小鼠在血管系统的形成和血管生成中有缺损，例如，血管增大，分化的内皮细胞凋亡增加。
对于信号转导通路的鉴定和与其它信号通路的相互作用的检测，许多科学家已经建立了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型(如Khwaja等在EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(如White等在Oncogene，2001，20，7064-7072)。对于信号转导级联的特定步骤的检测，可以使用干扰化合物(interfering compound)用于信号调节(如Stephens等在Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者任何本申请所列出的临床疾病中，本发明化合物也可以用作检测激酶依赖性信号转导的试剂。
对于本领域每一个技术人员而言，激酶活性的测定是一项众所周知的技术。采用底物的激酶活性测定的常规实验体系，例如，组蛋白(如Alessi等在FEBS Lett.1996，399，3，第333-8页)或髓磷酯碱性蛋白在文献中都有详细的描述(如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，第14535页)。
对于激酶抑制剂的鉴定，各种分析体系都是可以使用的(参见，例如Walters等在Nature Drug Discovery 2003，2；第259-266页)。例如，在亲近闪烁检测(如Sorg等在J.of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或快速板测定中，可以测定作为底物的蛋白质或肽与γATP的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，检测不到信号或者测定到的放射性信号衰减。另外，均相时间分辨荧光共振能量传递(homogeneous time-resolvedfluorescence resonance energy transfer)(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也用于分析方法中(例如Sills等在J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它基于非放射活性的ELISA分析方法采用特异性磷酸-抗体(AB)。磷酸-AB只与磷酸化的底物结合。该结合采用与抗体共轭的二级过氧化物酶可以进行检测，例如，通过化学发光测定(如Ross等在Biochem.J.，2002，366，977-981)。
本发明提供的化合物通常称为双芳基脲类衍生物，包括芳基和/或杂芳基衍生物，优选为激酶抑制剂，更优选为raf激酶的抑制剂。因为该酶为p21ras下游效应器，优选的抑制剂在药用组合物中可用于人用或兽用，其中raf激酶通路抑制剂可用于，如，治疗由raf激酶介导的肿瘤和/或癌性细胞的生长。更特别的是，优选的化合物用于治疗人或动物的实体癌，例如，鼠癌(murine cancer)，因为这些癌症的发展依赖于ras蛋白信号转导级联，所以对于中断该级联(即抑制raf激酶)的治疗较为敏感。因此，式I化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗raf激酶通路所介导的疾病，特别是癌症，优选为实体癌，例如，癌症(如，肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(如骨髓白血病)或腺瘤(如绒毛结肠腺瘤)、病理性血管生成和转移性细胞迁移。另外，所述化合物优选用于治疗补体活性依赖型慢性炎症(Niculescu等在(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷性病毒)介导的免疫缺陷(Popik等在(1998)J Virol，726406-6413)和感染性疾病，流感病毒A(Pleschka，S.等(2001)，Nat.Cell.Biol，3(3)301-5)和幽门螺杆菌感染(Wessler，S.等(2002)，FASEB J.，16(3)417-9)。
因此，本发明的主题为式I的双芳基脲类衍生物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物，式I化合物为
其中Ar1、Ar2分别独立选自含有6-14个碳原子和乙烯型不饱和的芳烃类或者含有3-10个碳原子和一或两个独立选自N、O及S杂原子的芳杂环基，E、G、M、Q和U分别独立选自碳原子和氮原子，前提是一个或多个E、G、M、Q和U为碳原子并且X与碳原子相连，R7独立选自下列基团Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12，其中R5、R6在上述每一个取代基中分别独立选自H和A；R8、R9和R10独立选自下列基团H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR15)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12独立选自下列基团H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet，或者在NR11R12中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环，该杂环可任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子；所述杂环可任选被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，R13、R14独立选自下列基团H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A选自下列基团烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和的杂环基，优选选自下列基团烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4分别独立选自含有5-12个、优选5-10个碳原子的芳烃基，可任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，Het为饱和、不饱和或芳香杂环基，优选含有1-3个杂原子，更优选含有1-2个杂原子，所述杂原子优选选自N、O和S，更优选选自N和O；所述杂环基任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16独立选自下列基团H、A和(CH2)mAr6，其中
Ar6为5-或6-元芳烃，任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、n和m分别独立选自0、1、2、3、4或5，X代表键或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q选自下列基团O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i分别独立选自0、1、2、3、4、5或6，并且j为1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21独立选自R13、R14所给出的定义，且R22独立选自R11、R12所给出的定义，g为1、2或3，优选1或2，p、r分别独立选自0、1、2、3、4或5，q为0、1、2、3或4，优选0、1或2，u为0、1、2或3，优选0、1或2，并且Hal独立选自F、Cl、Br和I。
本文所用术语“有效量”是指可以使研究者或临床医生正在研究的组织、系统、动物或人类产生响应的药物或药用成分的量。另外，术语“治疗有效量”是指与没有接受此剂量的相应的患者相比，产生下列效果的量改进治疗、康复、预防或改善疾病、不适或副作用，或者降低疾病或不适的发病速度。该术语的范围也包括能够有效提高正常生理功能的量。
本文所用术语“烷基”优选指含有1-12个碳原子的直链或支链烃类，并任选被选自下列基团的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟烷基，多重取代也是可以的。本文所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基等。
本文所用术语“C1-C6烷基”优选指含有至少一个最多6个碳原子的如上所定义的烷基。本发明中所使用的支链或直链“C1-C6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基和异戊基。
本文所用术语“亚烷基”优选指含有1-10个碳原子的直链或支链二价烃基，任选被选自下列基团的取代基所取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、氨基磺酰基(任选被烷基所取代)、硝基、氰基、卤素和低级全氟烷基，多重取代也是可以的。本文所用“亚烷基”包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。
本文所用术语“C1-C6亚烷基”优选指含有至少1个最多6个碳原子的如上所定义的亚烷基。本发明所使用的“C1-C6亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基和正亚丙基。
本文所用术语“卤素”或“″hal”优选指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所用术语“C1-C6卤代烷基”优选指含有至少1个最多6个碳原子且被至少一个卤素所取代的如上所定义的烷基，卤素如上所定义。本发明所使用的支链或直链“C1-C6卤代烷基”的实例包括但不限于独立被一个或多个卤素(如氟、氯、溴和碘)所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
本文所用术语“环烷基”或“C3-C7环烷基”优选指含有3-7个碳原子的非芳香烃环，任选包括C1-C6烷基连接基并通过它连接。C1-C6烷基如上所定义。“C3-C7环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文所用术语“环烷基”优选也包括饱和的杂环基团，优选选自如上所定义的环烷基，其中一个或两个碳原子被选自O、N和S的杂原子所替代，并任选被一个或多个取代基所取代，上述取代基优选选自烷基、＝O、＝S和取代的或未取代的亚氨基基团。
本文所用术语“C3-C7亚环烷基”优选指含有3-7个碳原子的非芳香脂环族二价烃基，任选被选自下列基团的取代基所取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基所取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基，多重取代也是可以的。本文所用“亚环烷基”的实例包括但不限于环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等。
本文所用术语“杂环的”或术语“杂环基”优选指具有一个或多个不饱和度的3-12元杂环，含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子，并任选被选自下列基团的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基所取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟烷基，多重取代也是可以的。此环可任选与一个或多个其它“杂环的”环或环烷基环稠合。“杂环的”部分的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩等。
本文所用术语“亚杂环基”优选指具有一个或多个不饱和度的3-12元杂环二基，含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子，并任选被选自下列基团的取代基所取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基所取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、多重取代也是可以的。此环可任选与一个或多个苯环或者与一个或多个其它“杂环的”环或环烷基环稠合。“亚杂环基”的实例包括但不限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二氧六环-2，3-二基、1，3-二氧六环-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基等。
本文所用术语“芳基”优选指任选取代的苯环或者指任选取代的与一个或多个任选取代的苯环稠合的苯环体系，从而形成，如，蒽、菲或萘环体系。任选的取代基的实例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基所取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟烷基、杂芳基或芳基，多重取代也是可以的。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基以及它们的取代的衍生物。
本文所用术语“亚芳基”优选指苯环二基或者指与一个或多个任选取代的苯环稠合的苯环体系，且任选被选自下列基团的取代基所取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基所取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基和芳基，多重取代也是可以的。“亚芳基”的实例包括但不限于苯-1，4-二基、奈1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
本文所用术语“芳烷基”优选指通过C1-C6烷基连接基所连接的如上所定义的芳基或杂芳基，其中C1-C6烷基如上所定义。“芳烷基”的实例包括但不限于苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-异唑基甲基、5-甲基-3-异唑基甲基和2-咪唑基乙基。
本文所用术语“杂芳基”优选指单环5-7元芳环，或者指稠合的双环芳环体系，所述双环含有两个此类5-7元单环芳环。这些杂芳环含有一个或多个氮、硫和/或氧杂原子，同时N-氧化物和硫氧化物和二氧化物也是可以允许采用的杂原子取代基，并任选被最多三个选自下列的基团所取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基所取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟烷基、杂芳基或芳基，多重取代也是可以的。本文所用“杂芳基”的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、pyridazyl、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及其取代的形式。
本文所用术语“亚杂芳基”优选指5-7元芳环二基，或者指多元杂芳环二基，含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，同时N-氧化物和硫单氧化物和二氧化物也是可以允许采用的杂芳取代基，并任选被选自下列基团的取代基所取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、任选被烷基所取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基或芳基，多重取代也是可以的。对于多元芳环体系二基，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。本文所用“亚杂芳基”的实例为呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文所用术语“烷氧基”优选指基团RaO-，其中Ra为如上所定义的烷基，术语“C1-C6烷氧基”优选指烷基部分含有至少1个最多6个碳原子的如上所定义的烷氧基。本发明所使用的C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
本文所用术语“卤代烷氧基”优选指基团RaO-，其中Ra为如上所定义的卤代烷基，术语“C1-C6卤代烷氧基”优选指其中卤代烷基部分含有至少1个最多6个碳原子的如上所定义的卤代烷氧基。本发明所使用的C1-C6卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个卤素基团取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基，例如，三氟甲氧基。
本文所用术语“芳烷氧基”优选指RCRBO-基团，其中RB为烷基，RC为芳基，均为如上所定义。
本文所用术语“芳氧基”优选指RCO-基团，其中RC为如上所定义的芳基。
本文所用术语“烷硫基”优选指RAS-基团，其中RA为如上所定义的烷基，且术语“C1-C6烷硫基”优选指如上所定义的烷硫基，其中烷基部分含有至少1个最多6个碳原子。
本文所用术语“卤代烷硫基”优选指RDS-基团，其中RD为如上所定义的卤代烷基，且术语“C1-C6卤代烷硫基”优选指如上所定义的卤代烷硫基，其中烷基部分含有至少1个最多6个碳原子。
本文所用术语“烷基亚磺酰基”优选指RAS(O)-基团，其中RA为如上所定义的烷基，且术语“C1-C6烷基亚磺酰基”优选指如上所定义的烷基亚磺酰基，其中烷基部分含有至少1个最多6个碳原子。
本文所用术语“烷基磺酰基”优选指RASO2-基团，其中RA为如上所定义的烷基，且术语“C1-C6烷基磺酰基”优选指如上所定义的烷基磺酰基，其中烷基部分含有至少1个最多6个碳原子。
本文所用术语“氧代”优选指基团＝O。
本文所用术语“巯基”优选指选基团-SH。
本文所用术语“羧基”优选指基团-COOH。
本文所用术语“氰基”优选指基团-CN。
本文所用术语“氰基烷基”优选指基团-RBCN，其中RB为如上所定义的烷基。本发明所使用的“氰基烷基”的实例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基异丙基。
本文所用术语“氨基磺酰基”优选指基团-SO2NH2。
本文所用术语“氨基甲酰基”优选指基团-C(O)NH2。
本文所用术语“硫基”代表基团-S-。
本文所用术语“亚磺酰基”代表基团-S(O)-。
本文所用术语“磺酰基”代表基团-S(O)2-或-SO2-。
本文所用术语“酰基”优选指基团RFC(O)-，其中RF为如上所定义的烷基、环烷基或杂环基。
本文所用术语“芳酰基”优选指基团RCC(O)-，其中RC为如上所定义的芳基。
本文所用术语“杂芳酰基”优选指基团REC(O)-，其中RE为如上所定义的杂芳基。
本文所用术语“烷氧基羰基”优选指基团RAOC(O)-，其中RA为如上所定义的烷基。
本文所用术语“酰氧基”优选指基团RFC(O)O-，其中RF为如上所定义的烷基、环烷基或杂环基。
本文所用术语“芳酰基氧基”优选指基团RCC(O)O-，其中RC为如上所定义的芳基。
本文所用术语“杂芳酰基氧基”优选指基团REC(O)O-，其中RE为如上所定义的杂芳基。
本文所用术语“羰基”或“羰基部分”优选指基团C＝O。
本文所用术语“硫代羰基”或“硫代羰基部分”优选指基团C＝S。
本文所用术语“氨基”、“氨基基团”或“氨基部分”优选指基团NRGRG′，其中RG和RG′分别独立优选为选自下列基团氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RG和RG′均为氢，则NRGRG′也可称为“未取代的氨基部分”或“未取代的氨基基团”。如果RG和/或RG′不为氢，则NRGRG′也被称为“取代的氨基部分”或“取代的氨基基团”。
本文所用术语“亚氨基”或“亚氨基部分”优选指基团C＝NRG，其中RG优选选自下列基团氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RG为氢，则C＝NRG也可被称为“未取代的亚氨基部分”。如果RG为非氢基团，则C＝NRG也可被称为“取代的亚氨基部分”。
本文所用术语“乙烯-1，1-二基”优选指基团C＝CRKRL，其中RK和RL分别独立优选为选自下列基团氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、硝基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RK和RL两者均为氢，则C＝CRKRL也可称为“未取代的乙烯-1，1-二基”。如果RK和RL之一或两者同时均为非氢基团，则C＝CRKRL也可称为“取代的乙烯-1，1-二基”。
如同本领域中常规，本文所用“基团”、“基”及其复数形式通常具有相同的寓意。
本文所用术语“任选”是指随后所述事件可能发生，也可能不发生，包括可能发生的事件和不发生的事件两种情况。
本文所用术语“生理功能衍生物”优选指本发明的任何药学上可接受的衍生物，例如，酯或酰胺，当给予哺乳动物时，它们能够提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢产物。此类衍生物是本领域技术人员所熟知的，无需进一步实验验证，可以参考教科书Burger′s Medicinal ChemistryAnd Drug Discovery，第5版，第1章Principles and Practice，在此引入其内容作为参考，其中述及生理功能衍生物。
本文所用术语“溶剂化物”优选指由溶质(本发明中的式I化合物或其盐或其生理功能衍生物)和溶剂形成的各种化学计量的复合物。用于本发明的此类溶剂不会影响溶质的生理活性。适当的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所使用的溶剂为药学上可接受的溶剂。适当的药学上可接受的溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最优选的溶剂为水。
本文所用术语“取代的”优选指采用指定的取代基进行的取代，除非另外说明，多重取代是可以的。
本文所述的某些化合物可能含有一个或多个手性原子，或者可能存在两个或多个立体异构体，它们通常为对映异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物包括立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，以及纯化的立体异构体，特别是纯化的对映异构体，或者包括富含立体异构体的混合物，特别是富含对映异构体的混合物。本发明范围内也包括由上述式I化合物所代表的化合物的单一的异构体及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明也包括由上述结构所代表的化合物的单一异构体与其中一个或多个手性中心逆转形成的异构体的混合物。同时，可以理解的是，式I化合物的所有的互变异构体和互变异构体的混合物都包含在式I及其相应的优选的结构式和亚式的化合物范围内。
得到的外消旋物可以通过众所周知的物理的或化学的方法拆分为异构体。优选通过与光学活性的拆分试剂反应，自外消旋物形成非对映异构体。适当的拆分试剂的实例为光学活性的酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。通过采用填充有光学活性的拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的色谱柱也可以方便地进行对映异构体的拆分；适当的洗脱液的实例为己烷/异丙醇/乙腈混合物。
通过标准纯化过程，例如，色谱法或分步结晶法，可以进行非对映异构体的拆分。
当然采用已经是光学活性的起始物质，通过上述方法，也可能得到式I的光学活性化合物。
除非另有说明，可以理解的是，当述及式I化合物时优选包括式I’和I”化合物。除非另有说明，可以理解的是，当述及式I、I’和I”化合物时优选包括其相应的亚式的化合物，例如，亚式I.1到I.20，优选式Ia到Iz和Iaa到Iuu的化合物。也可以理解的是下列实施方案，包括用途和组合物，尽管是采用式I进行论述，也优选适用于式I’、I”和亚式I.1到I.20，并优选式Ia到Iz和Iaa到Iuu。
更较优选下述式I化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Ar1、Ar2分别独立选自含有6-10个(优选6个)碳原子和乙烯型不饱和的芳香烃类或者含有3-8个(优选4-6个)碳原子和一或两个杂原子的芳香杂环基，上述杂原子独立选自N、O和S，优选选自N和O。
R7独立选自下列基团Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12，其中R5、R6在上述结构中分别独立选自H和A，且n和/或k独立为0、1、2、3或4，优选1、2、3或4，更优选为2或3；R8、R9和R10独立选自下列基团H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，其中n和/或k独立为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，更优选为0或2；X代表键或者为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q选自下列基团O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR18-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中
h、i分别独立选自0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3，且j为1、2、3、4、5或6，优选1、2、3或4，g为1或2，优选1，p为1、2或3，优选1或2，且r为0、1、2或3，优选0、1或2。
本发明的主题特别为其中一个或多个取代基或基团(优选大部分取代基或基团)具有指明为优选、更优选、更较优选或最优选意义的式I化合物。
在式I化合物中，E、G、M、Q和U与E和U所连接的碳原子一起构成二价6-元芳环或含氮杂芳环。优选E、G、M、Q和U中的一个或多个，更优选E、G、M、Q和U中的两个或多个，最优选E、G、M、Q和U中的三个或多个为碳原子。最优选，E、G、M、Q和U中的全部或之一不为氮原子。最优选，E、G、M、Q和U与E和U与所连接的碳原子一起构成二价6-元芳环或含氮杂芳环，选自下列基团苯基、吡啶基和嘧啶，其中X优选与碳原子相连。取代基R9优选与碳原子相连。
更优选的式I化合物为下式I’化合物 其中E、G、M、Q和U分别独立选自碳原子和氮原子，前提是，6元环中的E、G、M、Q和U中的一个或多个为碳原子，另外的前提是X和优选的取代基(R7)g和(R8)p分别与碳原子相连。更优选，在含有E、G、M、Q和U的6-元环中，一次或多次被R7所取代，U为CR7，其中R7如前/后文所定义。因此，最优选的式I化合物和式I’化合物为式I”化合物， 其中每一个R7基团独立选自上下文所给出的定义。
在式I化合物中，术语烷基优选指无支链或有支链烷基，优选含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(优选1、2、3、4、5或6，更优选1、2、3或4，最优选1或2)个碳原子的无支链烷基或含有3、4、5、6、7、8、9或10(优选3、4、5或6，更优选3或4)个碳原子的有支链烷基。上述烷基任选被取代，优选被一个或多个卤素所取代(如至多为全卤代烷基)，被一个或多个羟基或被一个或多个氨基所取代，所有的氨基均可任选被烷基所取代。如果烷基被卤素所取代，则根据烷基的碳原子的数目，它通常含有1、2、3、4或5个卤素原子。例如，甲基可以含有1、2或3个卤素原子，乙基(含有2个碳原子的烷基)可以含有1、2、3、4或5个卤素原子。如果烷基被羟基所取代，则它通常含有一个或两个(优选一个)羟基。如果羟基被烷基取代，则烷基取代基优选含有1-4个碳原子，并优选为未取代的或者被卤素所取代，更优选为未取代的。如果烷基被氨基所取代，则它通常含有一个或两个(优选一个)氨基。如果氨基被烷基所取代，则烷基取代基优选含有1-4个碳原子，并优选为未取代的或者被卤素所取代，更优选为未取代的。根据式I化合物，烷基优选为选自下列基团甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、异丙基、叔-丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，更优选的基团为2-丁基、正戊基、新-戊基、异戊基、己基和正癸基，更较优选为甲基、乙基、三氟甲基、异丙基和叔-丁基。
在式I化合物中，链烯基优选为选自下列基团烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲-丁烯基，更较优选为4-戊烯基、异戊烯基和5-己烯基。
在式I化合物中，亚烷基优选为非支链，更优选为亚甲基或亚乙基，更较优选为亚丙基或亚丁基。
在式I化合物中，亚烷基环烷基优选具有5-10个碳原子，并优选为亚甲基环丙基、亚甲基环丁基，更较优选为亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，另外还可以为亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。
在式I化合物中，术语“烷氧基”优选包括式O-烷基基团，其中烷基为如上所定义的烷基。更优选，烷氧基选自下列基团甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基及其卤代(特别是全卤代)衍生物。优选的全卤代衍生物选自下列基团O-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式I化合物中，术语“烷氧基烷基”优选包括式CuH2u+1-O-(CH2)v的支链和非支链基团，更优选为其非支链基团，其中u和v分别独立选自1-6。最优选为u＝1且v为1-4。
在式I化合物中，术语“烷氧基烷基”包括如上所定义的烷氧基烷基，其中一个或多个氢原子被卤素所取代，例如全卤代烷氧基烷基。
在式I化合物中，环烷基优选具有3-7个碳原子，并优选为环丙基或环丁基，更优选为环戊基或环己基，更较优选为环庚基，特别优选环戊基。此处所用术语“环烷基”也优选包括饱和的杂环基团，其中一个或两个碳原子被选自O、NH、NA和S的杂原子所取代，其中A如上下文所取代。如上所定义的环烷基可任选被取代，取代基优选选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和卤素。
在式I化合物中，Ar3-Ar6优选分别独立选自苯基、萘基和联苯基，它们可任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15。
在式I化合物中，Het优选为任选取代的杂环基，更优选为任选取代的饱和杂环基。在取代的饱和杂环基中，取代基优选选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和卤素。更较优选，Het选自下列基团1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-(4-(2-羟基乙基))-哌嗪基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、噌啉基、异噌啉基、2-吡啶基(pyridazyl)、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。更优选，如上所定义的Het任选被一个或多个优选选自下列基团的取代基所取代A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和卤素。更优选，Het为未取代的或者被＝O取代一次或两次。
在式I化合物中，饱和的杂环基优选为取代的或未取代的饱和杂环基，更优选未取代的饱和杂环基，优选选自上面Het定义中所给出的饱和基团。更优选，如上所定义的饱和的杂环基任选被一个或多个优选选自下列基团的取代基所取代A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和卤素。更优选，饱和的杂环基为未取代的或者被＝O取代一次或两次。
在式I化合物中，含有6-14个碳原子和乙烯型不饱和的芳香烃类或者含有3-10个碳原子和一或两个独立选自N、O和S的杂原子的芳香杂环基优选选自本文中芳基、杂芳基和/或Het所给出的定义。杂芳基更优选为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、pyridazyl、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基，更较优选为吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和/或咪唑基。芳基更优选为任选取代的苯环或与一个或多个任选取代的苯环稠合的任选取代的苯环体系，从而形成，例如，蒽、菲或萘体系。更优选，芳基选自下列基团苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基。
在式I化合物中，Ar1优选选自下列基团苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基，更优选选自苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基和唑基。最优选，Ar1为苯基或吡啶基。
在式I化合物中，Ar2优选选自下列基团苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基，更优选选自苯基、吡啶基和嘧啶基，且最优选选自苯基和吡啶基。
特别优选的双芳基脲类衍生物如上下文所述，其中R7独立选自下列基团Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，并更优选选自OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kOR13和NR11(CR5R6)kOR13，其中n和k分别独立选自1、2、3或4。
如果R5和/或R6为A，则在上述每一个基团中，A优选分别独立选自下列基团烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和的杂环基，更优选选自下列基团烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，最优选烷基。
优选，在一个基团中h和i的和超过0。
优选，在一个基团中n和k的和超过0。
在R7中，n和/或k优选不为0。
在R7中，(CR5R6)n和/或(CR5R6)k优选为线性或支链烷基，优选线性或支链C1-C4烷基，如前/后所述可任选被取代，优选为未取代的。
本发明的另一个优选的方面涉及如下定义的式I化合物，其中R8、R9和/或R10中n为0，特别是在R10中。
本发明的另一个优选的方面涉及如下定义的式I化合物，其中在基团R7中，n为1、2或3，并最优选为2。
本发明的再一个优选的方面涉及如下定义的式I化合物，其中X代表桥连基团，选自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i。
本发明优选涉及式I化合物，其中至少所述基团中之一具有上面所给出的优选的意义。
化合物的某些更优选的基团可以通过下列亚式I.1)到I.20)表达，它相应于式I并且其中没有详细表述的基团如式I中所定义，但其中I.1)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基；I.2)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，且p为1、2或3；I.3)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，p为1、2或3，且R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；I.4)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；
I.5)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1；I.6)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，且u为0；I.7)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，
p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，最优选O和S；I.8)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；
I.9)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基、优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，且最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，且最优选(CH2)nCONR11R12；I.10)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，
p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1；I.11)Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基、噌啉基、异噌啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更较优选苯基或吡啶基，p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，且最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.12) p为1、2或3，R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且
X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，且最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.13)R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n为0或1，u为0，且q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，且最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.14)R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中u为0，且q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.15)R8选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，且最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，且最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.16)q为0或1，且X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.17)X选自下列基团O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2，最优选O和S，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，且优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，其中n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.18)Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，最优选为苯基或吡啶基；且R10选自下列基团含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.19)R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，n为0、1或2，优选0或1，且r为0、1或2，优选0或1；I.20)R10选自下列基团H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12，最优选(CH2)nCONR11R12，且r为0、1或2，优选0或1。
本发明的一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中p为1、2或3且R8独立选自下列基团甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、SO2CF3、甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、全氟叔-丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙酰基(COCH3)、丙酰基(COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)。如果p为2或3，所有的取代基可以是相同的也可以是不同的。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中X选自下列基团S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2和CH2O。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中X选自S、CH2。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中X为O。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Y选自下列基团C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2。
本发明的还一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Y选自下列基团O、S和NR21。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Y选自O和S。
本发明的还一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Y为O。
本发明的一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2为吡啶基。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中r为0或1。如果r为1，则R10优选为(CH2)nCONR11R12，且最优选为(CH2)nCONR11R12，其中n为0。在该实施方案中，R11优选选自H和A基团，更优选选自H和烷基，且R12优选选自H和A基团，更优选选自H和烷基。最优选的R10基团为氨基甲酰基，更优选为烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，更较优选为甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基，且最优选为甲基氨基甲酰基(-CONHCH3)。当Ar2为吡啶基时，该实施方案为最优选。当Ar2为吡啶基时，R10优选与吡啶基的氮原子在邻位相连，也就是说，在吡啶基的2-和/或6-位。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1为苯基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中R7独立选自下列基团Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，更优选选自OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、，更较优选O(CH2)kR13、NR11(CH2)kR13、O(CH2)kOR13、NR11(CH2)kOR13、O(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)kNR11R12。在该实施方案中，k优选为1、2或3。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中R7包括基团NR11R12，其中R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环，该杂环任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选被一个和多个选自下列基团的取代基所取代A、R13、＝O、＝S和＝N-R14。在该实施方案中，杂环优选选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷，最优选选自1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-(4-(2-羟基乙基))-哌嗪基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和/或氧代吗啉、氧代哌嗪、氧代哌啶和氧代吡咯烷。更优选，氧代杂环选自2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-4-基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基、2-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基胺、4-(2-羟基乙基)-2-氧代-哌嗪-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-5-基和/或3-氧代-哌啶-1-基、3-氧代-哌啶-4-基、1-甲基-3-氧代-哌啶-4-基、3-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基胺、4-(2-羟基乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基、2-氧代-吗啉-4-基、3-氧代-吡咯烷-1-基、4-氧代-吡咯烷-3-基。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中R7包括末端基团R11、R12、R13或R14，优选基团R13，它选自环烷基和Het，更优选选自环烷基和饱和的杂环基，最优选选自饱和的杂环基。在该实施方案中，饱和的杂环优选选自2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-2-基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、2-(4-甲基)-哌嗪基、3-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-2-基胺、4-甲基哌嗪-3-基胺、2-(4-(2-羟基乙基))-哌嗪基、3-(4-(2-羟基乙基))-哌嗪基、3-吗啉基、2-吗啉基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基，最优选选自 和/或 本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它选自下列基团(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R11、R12和R13如上所定义，且n也如上所定义，优选n为1、2或3并最优选为1或2，k如上所定义，优选k为1-4，且更优选为1、2或3。在该实施方案中，R11、R12和R13更优选分别独立选自H、甲基和乙基。在该实施方案中，一个或两个R7取代基及优选一个R7取代基最优选选自下列基团NHCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2C(CH3)NH2、OCH2C(CH3)NH2、NHC(CH3)CH2NH2、OC(CH3)CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2和N(CH3)CH2CH2OCH3。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它选自O(CR5R6)kAr3-NR11R12。在该实施方案中，k优选为0、1或2，更优选为0或1。在该实施方案中，R5和/或R6优选为H或A，更优选为H。在该实施方案中，Ar3优选为取代的或未取代的苯基，更优选为未取代的苯基。在该实施方案中，R11和/或R12优选选自H、A和C(O)A，更优选选自H和C(O)A，其中A优选为C1-C6-烷基。在该实施方案中，O(CR5R6)kAr3-NR11R12优选为O-苯基-NH-C(O)A，其中A优选选自C1-C6-烷基，更优选为CH3或CF3。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它包括(CR5R6)n和/或(CR5R6)k基团，其中一个或多个，优选一个R5R6代表氧代。在该实施方案中，(CR5R6)n和/或(CR5R6)k基团优选选自C(O)、CR5R6-C(O)、CR5R6-CR5R6-C(O)、C(O)-CR5R6和C(O)-CR5R6-CR5R6，其中R5R6优选不代表氧代-基团，更优选独立选自H和A，更较优选为H。在该实施方案中，(CR5R6)n和/或(CR5R6)k基团优选选自C(O)、CH2-C(O)、CH2-CH2-C(O)、C(O)-CH2和C(O)-CH2CH2，更优选选自C(O)、CH2-C(O)和CH2-CH2-C(O)。
与式I化合物及优选的一个或多个亚式I.1)到I.20)化合物相关的本发明的另一个优选的实例为，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它选自C(O)NR11R12、CR5R6-C(O)-NR11R12和CR5R6-CR5R6-C(O)-NR11R12，其中R5R6优选不代表氧代-基团，更优选独立选自H和A，更较优选为H。在该实施方案中，NR11和/或R12优选独立选自H、A CH2)mAr3和(CH2)mHet，更优选选自H和CH2)mAr3，优选为H和CH2)mAr3，其中m优选为0或1，和/或其中Ar3为取代的或未取代的苯基。在该实施方案中，R7优选选自C(O)-NH2、CH2-C(O)-NH2、C(O)-NH-苯基和CH2-C(O)-NH-苯基。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式1化合物，优选一个或多个亚式1.1)到1.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它选自(CR5R6)kNR11R12，其中R11和R12中的一个或多个(优选一个)选自C(O)A、C(O)(CH2)mAr3和C(O)(CH2)mHet。在该实施方案中，NR11R12优选选自NH-C(O)A、NH-C(O)(CH2)mAr3和NH-C(O)(CH2)mHet。在该实施方案中，m优选为0、1或2，更优选为0。在该实施方案中，A优选选自取代的或未取代的(优选未取代的)C1-C6-烷基。Het优选选自取代的或未取代的吡啶基。Ar3优选选自取代的或未取代的苯基。在该实施方案中，R7优选选自NH-C(O)-A、CH2-NH-C(O)-A、CH2-CH2-NH-C(O)-A、NH-C(O)-Ar3、CH2-NH-C(O)-Ar3、CH2-CH2-NH-C(O)-Ar3、NH-C(O)-Ar3、CH2-NH-C(O)-Ar3、CH2-CH2-NH-C(O)-Ar3、NH-C(O)-Het、CH2-NH-C(O)-Het、CH2-CH2-NH-C(O)-Het，最优选选自CH2-NH-C(O)-CH3、CH2-CH2-NH-C(O)-CH3、NH-C(O)-C5H5N、CH2-NH-C(O)-C5H5N和CH2-CH2-NH-C(O)-C5H5N。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它选自(CR5R6)kNR11R12，其中R11和R12中的一个或多个(优选一个)选自S(O)uA。在该实施方案中，u优选为0或2，更优选2。在该实施方案中，A优选为取代的或未取代的C1-C6-烷基。在该实施方案中，k优选为0、1、2或3，优选1、2或3。更优选，(CR5R6)kNR11R12选自(CR5R6)NR11SO2A、(CR5R6)2NR11SO2A、(CR5R6)3NR11SO2A。更优选，(CR5R6)kNR11R12选自(CH2)NR11SO2A、(CH2)2NR11SO2A和(CH2)3NR11SO2A，更较优选选自(CH2)NHSO2A、(CH2)2NHSO2A和(CH2)3NHSO2A。在该实施方案中最优选，(CR5R6)kNR11R12选自(CH2)NHSO2CH3、(CH2)2NHSO2CH3和(CH2)3NHSO2CH3。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它选自SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13和SO2(CR5R6)kNR11R12。在该实施方案中，R13优选选自H和A，最优选选自H和取代的或未取代的C1-C6-烷基。在该实施方案中，k优选为0、1、2或3，更优选为0、1或2，最优选为0或2。在该实施方案中，R5和/或R6优选为H或A，更优选为H。在该实施方案中，R11和/或R12优选选自H和A。更优选在SO2R13中，R13选自取代的或未取代的C1-C6-烷基。更较优选，SO2R13选自SO2CH3、SO2CHal3，最优选选自SO2CH3SO2CF3。更优选在SO2(CR5R6)kOR13中，R13选自H和取代的或未取代的C1-C6-烷基。更较优选，SO2(CR5R6)kOR13选自SO2(CR5R6)kOH、SO2(CR5R6)kOCH3和SO2(CR5R6)kOCF3，最优选选自SO2OH、SO2(CH2)OH和SO2(CH2)2OH。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7取代基，它选自式-SO2-CR8＝CR8-的二价基，其中两个价键与Ar1上两个相邻的位置相连。在该实施方案中，R8优选独立选自R8、R9和R10所给出的意义，最优选独立选自H、A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA，更优选选自H、A、Hal和CN。在该实施方案中，R7-Ar1优选选自 它任选另外被一个或多个R8基所取代。在该实施方案中，(R8)p-Ar1-(R7)g更优选选自 并最优选选自 其中R8和q如上所定义。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中q为0，也就是说，与脲部分相连的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基团是未取代的。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中q为1，也就是说，与脲部分相连的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基团是被一个取代基所取代的，优选如上所定义的取代基，更优选选自烷基和hal，最优选选自CH3、CH2CH3和hal。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中(R8)p-Ar1选自下列基团3-乙酰基-苯基、4-乙酰基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-二-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、邻-甲苯基(2-甲基-苯基)、间-甲苯基(3-甲基-苯基)、对-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔-丁基-苯基和5-叔-丁基-异唑-3-基。另外优选的式I化合物及优选的一个或多个亚式I.1)到I.20)化合物如下定义，其中(R8)p-Ar1选自上述基团，包括一个或两个(优选一个)R7取代基，最优选一个或两个(优选一个)前面所述的优选、更优选或最优选的R7取代基。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中基团(R8)p-Ar1-(R7)g选自下列结构式a)

和/或e) 和/或上述结构的基团，它包括一个或两个(优选一个)另外的取代基，独立选自R7和/或R8所给出的意义。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中基团(R8)p-Ar1-(R7)g选自下列结构式f)


和/或上述结构的基团，它包括一个或两个(优选一个)另外的取代基，独立选自R7和/或R8所给出的意义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式A-NH-CO-NH-B化合物，其中A选自如上所定义的(R8)p-Ar1-(R7)g的意义，B选自下列结构式 本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中(R8)p-Ar1如上所定义，但包括一个或多个另外的基团，优选一个另外的基团。另外的基团优选选自R7所给出的定义，更优选选自下列基团O(CH2)kR13、NR11(CH2)kR13、O(CH2)kOR13、NR11(CH2)kOR13、O(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)kNR11R12、O(CH2)nO(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、O(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)nNR12(CH2)kNR11R12、O(CH2)nO(CH2)kOR11、NR11(CH2)nO(CH2)kOR12、O(CH2)nNR11(CH2)kOR12和NR12(CH2)nNR11(CH2)kOR12，更较优选O(CH2)kR13、NR11(CH2)kR13、O(CH2)kOR13、NR11(CH2)kOR13、O(CH2)kNR11R12、NR11(CH2)kNR11R12。在该实施方案中，n优选为1或2。在该实施方案中，k优选为1或2，更优选为2。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中基团Ar2-(R10)r选自下列结构式的基团 和/或上述结构的基团，它包括一个或两个(优选一个)另外的取代基，独立选自R10所给出的意义。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中X与直接与脲部分连接的包含E、G、M、Q和U基团的6-元芳族基团的对-(p-)或间-(m-)位连接。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2为吡啶基，且其中所述吡啶基在相对于吡啶基的氮原子的3-或4-位上与X相连，优选在4-位相连。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个上下文所定义的R8取代基；和一个或两个(优选一个)R7取代基，它选自下列基团NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2、OCH2CH2NHCH3和/或式aa)aa) 和/或bb)bb)
和/或cc)cc) 和/或Ar2包括一个或多个R10取代基，并且其中一个或两个(优选一个)R10取代基独立选自本文中R7所给出的定义。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7基团，它选自下列基团如上所给出的式aa)和/或式bb)和/或式cc)。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7基团，它选自下列基团式aa)。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个(优选一个)R7基团，它选自下列基团式bb)。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个R8基团和一个或多个(优选一个)R7基团，它选自下列基团式cc)。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar1包括一个或多个R8基团，并且其中一个或两个(优选一个)R8基团选自下列基团SO2CH3，SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3，SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2和4-吗啉-4-磺酰基。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2包括一个或多个R10取代基，其中其中一个或两个(优选一个)R10选自取代的或未取代的氨基甲酰基。取代的氨基甲酰基优选选自CONHR23或CONR23R24，更优选CONHR23，其中R23和R24独立选自R8所给出的定义，更优选选自烷基(优选甲基、乙基、丙基和丁基)、(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上所定义。在该实施方案中，n优选不为0，更优选为1-3，最优选为1或2。优选的R23的实例选自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2包括一个或多个R10取代基，并且其中一个或两个(优选一个)R10选自取代的氨基甲酰基。该取代的氨基甲酰基优选选自CONHR23，其中R23优选为未取代的C1-C4-烷基，最优选为甲基。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中Ar2包括一个或多个R10取代基，并且其中一个或两个(优选一个)R10选自取代的氨基甲酰基。该取代的氨基甲酰基优选选自CONHR23，其中R23选自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上所定义。在该实施方案中，n优选不为0，更优选为1-3，最优选为1或2。优选的R23的实例选自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明的再一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物，其中-Ar2-(R10)选自下式 其中R10、R23和R24如前面和后面所定义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中R7不包括OH、NH和/或NH2基团。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中R8不包括OH、NH和/或NH2基团。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中R9不包括OH、NH和/或NH2基团。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中Ar1和/或与脲基相连的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基团(优选Ar1和/或与脲基相连的苯基)在脲基的邻位不包括OH基团。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中Ar1和/或与脲基相连的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基团(优选Ar1和/或与脲基相连的苯基)在脲基的邻位不包括-NHSO2-基团。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中Ar1和/或与脲基相连的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基团(优选Ar1和/或与脲基相连的苯基)在脲基的邻位不包括-NHSO2-基团。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中Ar1和/或与脲基相连的含有E、G、M、Q和U的6-元芳族基团(优选Ar1和/或与脲基相连的苯基)在脲基的邻位不包括具有电离氢且pKa小于等于10的基团。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，其中直接与脲基相连的芳族基团在脲基的邻位不包括选自下列的基团OH、包括-NHSO2-基团的取代基以及包括具有电离氢且pKa小于等于10的基团的取代基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选其亚式的化合物，更优选的一个或多个亚式I.1)到I.20)和/或Ia到Iz及Iaa到Iuu的化合物，其中前面和后面所述实施方案中的一个或多个特征结合出现在一个化合物中。
因此，本发明的主题优选为基于下式Ia和Ib中的一个或两个的式I化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物， 其中Ar1、R7、R8、p、g、Y、X、R9、q、Ar2、R10和r如上下文所定义，优选在亚式I.1)到I.20)和/或其相关实施方案中的定义。
因此，本发明的主题特别优选为基于下式Ic和Id中的一个或两个的式I化合物，及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中R7、g、R8、p、Y、X、R9和q如上下文所定义，R10为H或如上下文所定义，优选在亚式I.1)到I.20)和/或其相关实施方案中的定义；和/或基于式Ie到Iw中的一个或多个的式I化合物，及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物，


其中R7、R8、R11、R12、R13、Y、X、R9、p和q如上下文所定义，R10为H或如上下文所定义，优选在亚式I.1)到I.20)和/或其相关实施方案中的定义，A和D为CR5R6。
因此，本发明的主题特别优选为基于下式Ix、Iy、Iz以及Iaa到Iuu中的一个或多个的式I化合物，及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物，


其中R7、R8、R11、R12、R13、Y、X、R9、p和q如上下文所定义，R10为H或如上下文所定义，优选在亚式I.1)到I.20)和/或其相关实施方案中的定义，A和D为CR5R6。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物及Ia到Iw、Ix到Iz和/或Iaa到Iuu的化合物，其中R10为取代的氨基甲酰基CONHR23或CONR23R24，优选CONHR23，其中R23和R24独立选自R8所给出的定义，更优选选自CH3和(CH2)nNR11R12，其中R11、R12和n如上所定义。在该实施方案中，n优选不为0，更优选为1-3，最优选为1或2。优选的R23的实例选自下列基团CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式I化合物，优选一个或多个亚式I.1)到I.20)的化合物及Ii和In的化合物，其中R13为(CH2)mHet，其中Het优选为饱和的杂环基，且其中m优选为0、1或2。
本发明的另一个优选的实施方案涉及亚式Ij到Im和Ip到Iw的化合物，其中A和D独立选自CH2和C(CH3)2。
可以理解的是，当在一个或多个式I及其相应的亚式中含有一个基团(如R8、R9、R10或R14或R23)时，在每一种情况下所述基团都可以独立选自各自基团所给出的定义。例如，R11和R12定义为独立选自下列基团H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet。而(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以是(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R12＝A和R12＝H)以及(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H和R12＝A)或(CH2)nNA(CH2)mNH(CH2mHet(如果R11＝A，R12＝H和R12＝(CH2)mHet)。因此，如果式I化合物包含一个R8、R9和R10取代基，那么此类R8、R9和R10可以全部是(CH2)nCOOR13，其中所有的R13取代基可以是相同的(例如CH2Hal，其中Hal为Cl；则所有的R8、R9和R10取代基都是相同的)或者是不同的(例如CH2Hal，其中在R8中Hal为Cl；在R9中Hal为F；在R10中Hal为Br；则所有的R8、R9和R10取代基都是不同的)；或者例如R8为(CH2)nCOOR13、R9为NO2且R10为(CH2)nSR11，其中R11和R13可以是相同的(例如两者可以均为H或两者均为A，A为甲基)或者是不同的(例如R11可以是H，R13可以是A，A为甲基)。
除非另有说明，否则当提到式I化合物时，也包括其相应的亚式，特别是亚式I.1)到I.20)以及Ia到Iw、Ix到Iz和/或Iaa到Iuu。
本发明的主题特别优选为那些式I化合物及其优选的相应的亚式，其中至少一个在所述式中提及的基团具有上下文中所给出的优选或更优选的定义。
本发明最优选的化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物
4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝483.95；Rt＝2.08) 4-(4-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝537.92；Rt＝2.21) 4-(4-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝503.48；Rt＝2.09)
4-(4-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝551.95；Rt＝2.25) 4-(4-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝580.00；Rt＝2.29)
4-(4-{3-[氯-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.99.Rt＝2.26) 4-(4-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝577.99；Rt＝2.27) 4-(4-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝563.96；Rt＝2.29) 4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝523.90；Rt＝2.21) 4-(4-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝469-93；Rt＝2.03) 4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝489.45；Rt＝2.11)；
4-(4-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.00；Rt＝2.24)； 4-(3-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝580.00；Rt＝2.29)； 4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝497.98；Rt＝2.93a)；
4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝526.03；Rt＝2.97a)； 4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝540.02；Rt＝2.93a)；
4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝524.02；Rt＝2.99a)； 4-(3-{3-[氯-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.99；Rt＝2.27)； 4-(4-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝543.54；Rt＝3.01a)； 4-(4-{3-[(2-吗啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝559.54；Rt＝2.98a)； 4-(4-{3-[(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝545.56；Rt＝2.99a)；
4-(4-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.12)； 4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝539.03；Rt＝2.04)； 4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝509.99；Rt＝2.14)；
4-(4-{3-[(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝558.56；Rt＝2.11)； 4-(4-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.17)；
4-(4-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.14)； 4-(3-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.27)； 4-(4-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.13)； 4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝523.90；Rt＝2.23)；
4-(3-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝503.48；Rt＝2.14)； 4-(4-{3-[(2-异丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝531.48；Rt＝2.14)； 4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝483.95；Rt＝2.11)；
4-(3-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝531.53；Rt＝2.26)； 4-(3-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝551.95；Rt＝2.25)； 4-(3-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝593.00；Rt＝2.2)；
4-(3-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝563.96；Rt＝2.31)； 4-(3-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝469.93；Rt＝2.07)； 4-(3-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.15)；
4-(3-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝497.98；Rt＝2.11)； 4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝524.02；Rt＝2.21)；
4-(3-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝543.54；Rt＝2.2)； 4-(3-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.2)； 4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝509.99；Rt＝2.17)；
4-(3-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝517.51；Rt＝2.17)； 4-(3-{3-[(2-异丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝531.53；Rt＝2.21)； 4-(3-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝529.52；Rt＝2.22)；
4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(MW＝489.45；Rt＝2.15)；另外最优选的本发明化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物 4-(4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
另外最优选的本发明化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物，
1-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
4-(4-{3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲 4-(4-{3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-(4-{3-[2-氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-(4-{3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-(4-{3-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
另外优选的本发明化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物
N-[4-(5-氯-2-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-苯基]-乙酰胺 4-(4-{3-[2-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-(乙酰氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-(2-乙酰氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺酰胺 4-{4-[3-(5-氨基甲酰基-4-氯-2-氟-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-氨基甲酰基甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-{4-[3-(2-甲氧基-5-苯基氨基甲酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
另外最优选的本发明化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物， 4-(2-氯-4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 4-(2-氯-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
4-[2-(4-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
另外最优选的本发明化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物 4-(4-{3-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-[4-(3-{2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-脲基)-苯氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-{4-[3-(2-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺本发明另外最优选的化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物
4-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(1，1-二氧代-1H-116-苯并[b]噻吩-6-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
4-{4-[3-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯磺酸本发明另外最优选的化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物 4-{4-[3-(2-叔-丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲本发明最优选的化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物
4-{4-[3-(4-甲氧基-联苯-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-{4-[3-(5-环己基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-(4-{3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 4-甲氧基-3-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯本发明最优选的化合物为下列化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，更优选其盐和/或溶剂化物，特别优选其生理上可接受的盐和/或溶剂化物 4-{4-[3-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺 1-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 4-{4-[3-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺本文所用的定义化合物、特别是本发明化合物的命名规则通常是根据IUPAC组织关于化合物、特别是有机化合物的命名规则进行的。
另一方面，本发明涉及生产式I化合物的方法，其特征在于a)将式II化合物， 其中
L1和L2可以分别代表离去基团，或者一起代表离去基团，且Y如上下文所定义，与b)式III化合物 其中L3和L4分别独立选自H或金属离子，且其中R7、R8、g、p和Ar1如上下文所定义，和c)式IV化合物反应， 其中L5和L6分别独立选自H和金属离子，且E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文所定义，并任选d)通过与酸反应分离和/或处理得到的式I化合物，从而得到其盐。
式I化合物及用于其制备的起始物质可以通过众所周知的方法进行制备，即采用文献中所述的方法(例如在标准专著中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，具体而言，在已知的和适用于所述反应的反应条件下进行。也可以采用众所周知方法的变通方法，但此处不再赘述。
如果需要，起始物质也可以在原位形成而无需将其自反应混合物中分离出来，但必须将其立即进一步转化为式I化合物。另外，可以逐步完成反应。
根据本文所述的制备方法，可以以最有利的方式制备或生产本发明的化合物。
如本文所述的可用于制备式I化合物的反应的特征为胺的羰基化反应，或者为胺与二氧化碳、二硫化碳或其衍生物或类似物的反应。
根据本发明的方法的一个方面，在式II化合物中，L1和L2优选分别独立选自适当的离去基团。用于此类反应的适当的离去基团L1和L2是本领域已知的，例如在上面文献中所述。更优选，L1和L2独立选自卤素、OR25和O-SO2-R25。基团R25优选选自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基，优选取代的烷基和取代的芳基。此处优选的烷基为C1-C4-烷基。此处优选的芳基为苯基。取代的烷基的适当的取代基优选选自带负电的和/或吸电子基团。取代的烷基的带负电的和/或吸电子基团的实例包括但不限于卤素(优选Cl和/或F)、氰基和硝基。取代的芳基的适当的取代基优选选自烷基基团(优选C1-C4烷基)和带负电的和/或吸电子基团。取代的芳基的带负电的和/或吸电子基团的实例包括但不限于卤素(优选Cl和/或F)、氰基和硝基。如果R25为未取代的烷基，它优选为甲基。如果R25为取代的烷基，它优选为CF3或CCl3。如果R25为未取代的芳基，它优选为苯基。如果R25为取代的芳基，它优选选自对-甲苯基-(即对-Me-C6H4)和对-硝基-苯基(即对-O2N-C6H4)。
更较优选，离去基团OR25选自对-甲苯磺酰基-(即对-Me-C6H4-SO3-)、对-硝基-酚酸根-(即对-O2N-C6H4-O-)和三氟甲磺酸根-(即F3C-SO3-)。
优选，式II化合物(其中L1和L2分别独立选自适当的离去基团)选自式IIa、IIb和IIc化合物 和 其中Y、Hal和OR25如上下文所定义。
根据本发明的方法的另一个方面，在式II化合物中，L1和L2一起代表离去基团。在此方面，L1和L2一起优选代表作为离去基团的Y，其中离去基团Y如上下文所定义，并更优选为O或S。
根据本发明的方法的此一方面，式II化合物为式II’化合物，Y＝C＝YII’
其中每一个Y独立选自上下文所给出的定义，优选选自O和S。
根据本发明的方法的此一方面，式II化合物优选选自式IId、式IIe和式IIf化合物，O＝C＝O，S＝C＝S和O＝C＝Slldlle llf更优选为式IId和式IIe化合物。在此方面，式IIa化合物为最优选的。
在式II化合物中，Y优选选自O和S，更优选为O。如果需要其中Y不为O的式II化合物，最好能选择其中Y为O的本发明的式II化合物进行反应，并根据本领域中已知的方法，如Houben-Weyl的“有机化学方法”，将式I化合物中相应的C＝O基团(即C＝Y基团，其中Y为O)修饰或转化为C＝NR21、C＝C(R22)-NO2、C＝C(R22)-CN或C＝C(CN)2基团。
根据本发明的制备方法，式II化合物更较优选为式IIg化合物， 其中R25如上下文所定义，最优选为式IIh化合物， 在式IV化合物中，L1、L2和/或L3优选为H或能够激活其相连的氨基的基团，如金属离子。适当的金属离子优选选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。最优选的金属离子为碱金属离子，特别是Li、Na、K。在多价金属离子的情况下，金属离子和式IV化合物形成复合物，含有一个或多个式IV化合物和一个或多个金属离子，根据化学计量法和/或电荷中性法则，其中式IV化合物与金属离子之间的比例基于金属离子的化合价而定。优选L1、L2和L3中至少一个为氢，更优选L1、L2和L3中至少两个为氢，更较优选L1、L2和L3全部为氢。
详细来讲，式II、式III和式IV化合物的反应是在下列条件下进行的有或无优选的惰性溶剂存在下，温度范围在约-20℃到约200℃之间，优选在-10℃到150℃之间，最优选在0℃或室温(25℃)到120℃之间。在许多情况下，最好在给定温度范围的低限将式III的一种化合物与式IV的一种化合物混合，温度优选在-20℃到75℃之间，更优选在0℃到60℃之间，最优选在10℃到40℃之间，例如在约室温下，然后将反应混合物加热到给定温度范围的高限，温度优选为在65℃到180℃之间，更优选在75℃到150℃之间，最优选在80℃到120℃之间，例如约80℃、约90℃或约100℃。当式II化合物为式II’化合物时，按此方法进行是有利的。如果式II化合物不是式II’化合物，则反应可以有规律的进行而无需持续加热到较高的温度。例如，它可以优选温度在-10℃到60℃之间进行，更优选在-5℃到40℃之间，更较优选为约0℃或约室温。如果式II化合物选自式IIa、IIb、IIc化合物并优选为式IIg或IIh化合物时，则该给定的温度范围为最优选的。
本发明用于制备的方法优选在酸结合试剂(例如一个或多个碱)存在下进行。如果化合物选自式IIa-IIc化合物时，这是特别优选的方法，如果化合物选自式IIg或IIh时甚至更好。
适当的酸结合试剂是本领域中已知的。优选的酸结合试剂为无机碱，更优选为有机碱。无机碱的实例为碱或碱土金属氢氧化物、碱或碱土金属碳酸盐、碱或碱土金属碳酸氢盐或弱酸和碱金属或碱土金属的其它盐，优选为钾、钠、钙或铯的盐。有机碱的实例为三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二氮杂双环十一烯(DBU)、二甲基苯胺、吡啶或噌啉。如果采用有机碱，通常最好采用沸点较反应过程中最高反应温度还要高的碱。最优选的有机碱为吡啶和DIPEA。在许多情况下，最好采用两种不同的有机碱，特别是采用吡啶和DIPEA。
反应时间通常在几分钟到几天之间，根据不同化合物的反应活性和不同的反应条件而定。适当的反应时间由本领域已知的方法而容易确定，例如采用反应监测的方法。根据上面所给定的反应温度，适当的反应时间通常在10分钟到36小时之间，优选30分钟到24小时，最优选在45分钟到18小时，例如约1小时、约2小时、约4小时、约6小时或约18小时。
优选，式III化合物与式IV化合物的反应在适当的溶剂存在下进行，优选溶剂在各种反应条件下为惰性的。适当的溶剂的实例为烃类(如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯)、氯代烃类(例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔-丁醇)、醚类(例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环)、乙二醇醚类(如乙二醇单甲基醚或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚))、酮类(如丙酮或丁酮)、酰胺类(如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))、腈类(如乙腈)、亚砜类(如二甲基亚砜(DMSO))、硝基化合物(如硝基甲烷或硝基苯)、酯类(如乙酸乙酯)或所述溶剂的混合物。通常优选极性溶剂。适当的极性溶剂的实例为氯代烃类、醇类、乙二醇醚类、腈类、酰胺类和亚砜类或其混合物。更优选氯代烃类(最优选二氯甲烷)和酰胺类(最优选DMF)。
通常而言，式III和/或式IV化合物为新化合物。在任何情况下，它们都可以根据本领域中已知的方法进行制备。
根据本领域中已知的方法可以得到式III化合物。在较好的方法中，它们可以通过下列一个或多个反应步骤容易地获得自下列合成流程可以容易地获得式III化合物使式(A)的衍生物 其中Hal为Cl、Br或F并优选为F，且其中g、R8、p和Ar1如上下文所定义，与式(B)化合物反应，(B)L7-R7其中R7如上下文所定义，且如果L7与R7上的氧原子连接或与R7上的氮原子结合，则L7优选选自H或金属离子，或者如果L7与R7上的碳原子连接，则选自碳原子活化基团，产生式(C)化合物。
用于此类反应的适当的碳原子活化基团为本领域中所已知。适当的金属离子优选选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。优选的金属离子为碱金属离子，最优选为Li、Na和/或K。更较优选的L7为H。
因此，优选的用于本发明制备方法的式(B)化合物为包含羟基、伯氨基或仲氨基基团的化合物。最优选包含HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基团的式(B)化合物，特别是包含末端HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基团的化合物，其中R11和R12如上下文所定义。
此类反应通常称为芳族取代反应。用于式(A)化合物与式(B)化合物反应的适当的反应条件在本领域中是已知的。
式(B)化合物优选选自HHet、HOHet、HN(R11)Het、O(CR5R6)kHet、HN(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、HO(CR5R6)kNR11R12、HNR11(CR5R6)kNR11R12、HO(CR5R6)kR13、HNR11(CR5R6)kR13、HO(CR5R6)kOR13、HNR11(CR5R6)kOR13、HO(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、HNR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、HO(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、HNR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、HO(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、HNR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、HO(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和HNR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12及其金属盐。
如果式(B)化合物含有多于一个羟基、伯氨或仲氨基团(除含有L7的羟基或氨基基团外)，最好采用式(B)化合物的衍生物进行反应，其中另外的羟基、伯氨或仲氨基团被所谓的保护基团分别保护，即羟基保护基团或氨基保护基团。因此，如果式I化合物携有R7基团，该基团包含一个或多个为H的R11、R12、R13和R14，那么最好采用式(B)化合物，其中这些H-原子被适当的保护基团所取代。
适当的保护基团在本领域中是已知的。例如，伯氨基团最好被保护为邻苯二甲酰亚胺，仲氨基团最好用BOC-保护基团保护。用于制备式(B)化合物的被保护的衍生物的适当的方法和反应条件，以及用于自得到的相应的保护的产物中脱除此保护基团的方法和反应条件都是本领域中已知的。
然后，通过本领域中已知的方法可以将式(C)化合物转化为式III化合物。
然后，通过硝化反应，可以容易地将式(C)化合物转化为式(D)化合物
用于硝化反应的适当的方法和反应条件在本领域中是已知的。通过使式(C)化合物与硝酸或浓硫酸和硝酸钾的混合物反应，可以容易地得到式(D)化合物。如果使用浓硫酸和硝酸钾的混合物，最好在较低的温度在进行反应，例如在-20℃到+50℃之间，优选在-10℃到室温之间，更优选在-5℃到0℃之间。
然后，优选通过还原反应或氢化反应(优选氢化反应)，使式(D)化合物转化为式III化合物，其中L3和L4为氢。将NO2-基团氢化为NH2-基团的方法和反应条件在本领域中是已知的。通常而言，最好在氢气环境下并在适当的催化剂(如Pd/C或Raney-镍，优选Raney-镍)存在下进行该氢化反应。通常而言，此类氢化反应在适当的溶剂中进行。用于氢化反应的适当的溶剂在本领域中是已知的。适当的溶剂为，例如，醇类(优选甲醇和乙醇)和醚类(优选THF)及其混合物。任选的溶剂为THF/甲醇的混合物，优选约为等量混和。通常而言，该氢化反应在约常压下或略高一些的压力下进行，例如在常压到3bar压力(约300kPa)之间。该氢化反应通常在-20℃到150℃之间的温度范围内进行，优选0℃到50℃之间。采用，例如，本文所述的方法和反应条件，可以将所得到的其中L3和L4为氢的式III化合物任选分离和/或纯化，然后任选转化为其中L3和L4不为氢的式III化合物式V和/或式VI的某些起始物质是已知的，优选选自商业购得。如果它们是未知的，可以通过众所周知的方法进行制备。
通常而言，式IV化合物可以根据本领域中已知的方法获得。
如果式IV化合物为式IVa化合物， 它可以通过下述方法容易地获得，使式VIIa化合物
其中R9和q如上下文所定义，与式VIII化合物反应，L8-X-Ar2-(R10)rVIII其中L8为H或金属离子，优选的金属离子选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子，更优选的金属离子为碱金属离子，其中最优选为Li、Na和K，L8更较优选为H；且Ar2、R10、r和X如上下文所定义，优选其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上下文所定义，i为0且Q选自下列基团O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上下文所定义；任选分离反应产物，并通过、优选通过将式IX的NO2-基团氢化为NH2-基团，将所得为式IX的反应产物 转化为式IVa化合物。将所述NO2-基团氢化为NH2-基团的方法和反应条件在本领域中是已知的。通常而言，最好在氢气环境下并在适当的催化剂(优选钯催化剂，如Pd/C)存在下进行上述氢化反应。通常而言，此类氢化反应在适当的溶剂中进行。用于氢化反应的适当的溶剂在本领域中是已知的。适当的溶剂为，例如，醇类(优选甲醇和乙醇)和醚类(优选THF)及其混合物。通常而言，该氢化反应在约常压下或略高一些的压力下进行，例如在常压到3bar压力(约300kPa)之间。该氢化反应通常在-20℃到150℃之间的温度范围内进行，优选0℃到50℃之间。
Ar2优选为吡啶基。因此式VIII化合物优选选自式VIIIa和式VIIIb，
其中L8、X、R10和r如上所定义，并最优选为式VIIIc和VIIId， 其中R10和r如上所定义，或者为碱金属盐(优选为其钠盐或钾盐)。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，桥连基团X优选为O、S、OCH2和OCH2CH2，最优选为O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8优选为H或选自Na、K和Cs，并最优选为H。
通常而言，该反应可以很好的生产式IVaa化合物， 其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文所定义。
为了获得式IVaa化合物，可以合理的应用选自式VIIa化合物的式VII化合物， 并根据上下文所述进行反应。
因此，通过自式VIIa化合物和式VIIIa化合物起始，使反应优选产生式IVaaa化合物，
其中R9、q、X、R10和r如上下文所定义。
因此，通过自式VIIa化合物和式VIIIb化合物起始，使反应优选产生式IVaab化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文所定义。
因此，通过自式VIIa化合物和式VIIIc化合物起始，使反应优选产生式IVaac化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定义。
因此，通过自式VIIa化合物和式VIIId化合物起始，使反应优选产生式IVaad化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定义。
式VII和/或式VIII的某些起始物质是已知的，优选选自商业购得。如果它们是未知的，可以通过众所周知的方法进行制备。
式VII和VIII化合物之间的反应优选在0℃到250℃之间的温度范围内进行，更优选在室温到200℃之间进行，例如在约120℃、约150℃或约180℃。反应时间根据不同的反应物和不同的反应温度而定，当通常在30分钟到36小时之间，优选3小时到24小时，更优选8小时到20小时，例如约10小时、约16小时或约18小时。
该反应可以在无溶剂存在下进行，也可以优选在溶剂存在下进行，优选在各反应条件下为惰性的溶剂。用于进行反应的适当的溶剂在本领域中是已知的。适当的溶剂的实例为高沸点脂肪族烃类、高沸点芳香烃类(例如甲苯、二甲苯)、高沸点氯代烃类(如三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷)、高沸点醚类(乙二醇和丙二醇)、乙二醇醚类(乙二醇单甲基醚或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚))、酰胺类(如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))、亚砜类(如二甲基亚砜(DMSO))或所述溶剂的混合物。优选酰胺，最优选二甲基甲酰胺(DMF)。
优选，反应在碱存在下进行。适当的碱在本领域中是已知的。优选的碱为有机碱，最优选为无机碱。无机碱的实例为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或弱酸和碱金属和碱土金属的其它盐，优选为钾、钠、钙或铯的盐。优选的无机碱为K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，最优选为K2CO3。有机碱的实例为三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或噌啉。如果采用有机碱，通常最好采用沸点较反应过程中最高反应温度还要高的碱。
可选择的是，如果IV化合物为IVb化合物， 那么它可以容易地通过下述方法获得，如通过使式VIIb化合物， 其中R9和q如上下文所定义，且其中L9独立选自L1所给出的定义。优选L9为卤素。更优选L9选自Cl、Br和I。最优选L9为Cl，与式VIIIb化合物反应，L10-X-Ar2-(R10)rVIIIb其中L10为H或金属离子，优选金属离子，更优选选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子的金属离子，最优选碱金属离子，其中最优选为Li、Na和K；且Ar2、R10、r和X如上下文所定义，优选其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上下文所定义；任选分离反应产物，并优选通过将式IX的NO2-基团氢化为NH2-基团，将所得为式IXb的反应产物 转化为式IVa化合物。将所述NO2-基团氢化为NH2-基团的方法和反应条件在本领域中是已知的。通常而言，最好在氢气环境下并在适当的催化剂(优选钯催化剂，如Pd/C)存在下进行上述氢化反应。通常而言，此类氢化反应在适当的溶剂中进行。用于氢化反应的适当的溶剂在本领域中是已知的。适当的溶剂为，例如，醇类(优选甲醇和乙醇)、醚类(优选THF)及其混合物。通常而言，该氢化反应在约常压下或略高一些的压力下进行，例如在常压到3bar压力(约300kPa)之间。该氢化反应通常在-20℃到150℃之间的温度范围内进行，优选0℃到50℃之间。
Ar2优选为吡啶基。因此，式VIIIb优选选自式VIIIe和VIIIf化合物， 其中L10、X、R10和r如上所定义，最优选选自式VIIIg和VIIIh化合物， 其中R10和r如上所定义，且其中M为碱金属离子，最优选为钠或钾或其相应的醇。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，桥连基团X优选为O、S、OCH2和OCH2CH2，最优选为O。
通常而言，该可选择的反应用于生产式IVbb化合物比较好， 其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文所定义。
为了获得式IVbb化合物，可以使用选自式VIIbb化合物的式VIIb化合物， 其中hal如上下文所定义，并最优选为Cl，如上下文所述进行该可选择的反应。
因此，通过自式VIIbb化合物和式VIIe化合物起始，可使反应优选产生式IVbbe化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文所定义。
因此，通过自式VIIbb化合物和式VIIIf化合物起始，可使反应优选产生式IVbbf化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上下文所定义。
因此，通过自式VIIbb化合物和式VIIIg化合物起始，可使反应优选产生式IVbbg化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定义。
因此，通过自式VIIbb化合物和式VIIIh化合物起始，可使反应优选产生式IVbbh化合物， 其中R9、q、R10和r如上下文所定义。
式VIIb和/或式VIIIb的某些起始物质为已知的，并优选购自商业。如果它们是未知的，可以通过众所周知的方法进行制备。
式VIIb和VIIIb化合物之间的反应优选在0℃到250℃之间的温度范围内进行，更优选在50℃到220℃之间进行，例如在约90℃、约120℃、约160℃、约180℃或200℃。反应时间应根据不同的反应物和不同的反应温度而定，但通常在10分钟到24小时之间，优选30分钟到12小时，更优选1小时到6小时，例如约1.5小时、约3小时、约4小时或约5小时。
该反应可以在无溶剂存在下进行，也可以在溶剂存在下进行，优选在各反应条件下为惰性的溶剂。用于进行反应的适当的惰性溶剂在本领域中是已知的。适当的溶剂的实例为高沸点脂肪族烃类、高沸点芳香烃类(例如甲苯、二甲苯)、高沸点氯代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷)、醚类(如乙醚、叔丁基甲醚、乙二醇和丙二醇)、乙二醇醚类(乙二醇单甲基醚或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚))、腈类(如乙腈)、酰胺类(如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))、亚砜类(如二甲基亚砜(DMSO))或所述溶剂的混合物。
优选反应在催化剂存在下进行。适当的催化剂在本领域中是已知的。优选为催化活性金属，最优选为铜。
优选，通过将含有式VIIb的一种化合物和式VIIIb的一种化合物的反应混合物加热到适当的反应温度进行反应，优选加热到给定温度范围的上限，更优选选自150℃到200℃之间，例如于约180℃，优选在适当的催化剂存在下进行反应，最优选在铜存在下。在此温度下的反应时间优选上述时间，并最优选在1-5小时之间，例如约3小时。优选，然后将反应混合物冷却至给定温度的低限，更优选冷却至50℃到150℃之间，例如约90℃。然后，优选加入适当的溶剂(优选叔-丁基甲基醚)，并优选将反应混合物于大约相同温度下保持一段时间，优选30分钟到2小时，更优选约1小时。
如果化合物IV为式IVc化合物， 它可以容易地以较好的方法获得，例如通过使式XI化合物 其中L9为H或金属离子，优选的金属离子选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子，最优选为碱金属离子，尤其是其中的Li、Na和Ka，L9更较优选为H；且R9、q和X如上下文所定义，优选其中的X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上下文所定义，i为0，且Q选自O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上下文所定义；与式XII化合物反应， 其中hal独立选自Cl、Br和I，R10基团为相同的和不同的，且具有如上下文所给出的定义，优选两者具有相同的意义，指数r是相同或不同的，优选是相同的，任选分离反应产物，并优选通过氢化反应将式XIII化合物的NO2-基团转化为NH2-基团，从而将所得式XIII反应产物 转化为式IVc化合物，例如如上面式IX化合物中所述。
在化合物IVc、XII和XIII中，每一种情况下r都优选为相同的，更优选均为0。
在式IVc、XI和XIII中，桥连基团X优选为O、S、OCH2和OCH2CH2，最优选为O。
在式XI中，L9优选为H和选自Na和K，最优选为H。
在式XI和XII化合物之间的反应优选在0℃到250℃之间进行，更优选在室温到200℃之间进行，例如约120℃、约150℃和约180℃。反应时间根据不同的反应物和不同的反应温度而定，但通常在30分钟到24小时之间，优选1小时到12小时，例如约2小时、约3小时或约6小时。反应可以在有或无溶剂存在下进行，优选的溶剂在各反应条件下为惰性溶剂。用于进行反应的适当的惰性溶剂在本领域中是已知的。
式XI和/或XII的某些起始物质为已知的，优选购自商业。如果它们是未知的，可以通过众所周知的方法制备。
独立于上述所选择的反应流程，在许多情况下，向一个或多个上述化合物中引入R7、R8、R9和/或R10基团是可能的或甚至是切实可行的，或者，如果化合物已经含有一个或多个R7、R8、R9和/或R10基团，也可以向所述化合物中引入另外的R7、R8、R9和/或R10基团。通过本领域中已知的方法可以容易地完成另外的基团的引入，优选通过芳族取代的方法进行，例如亲核芳族取代或亲电子芳族取代。例如，在含有Ar1的化合物中(Ar1含有一个或多个卤素，并优选氟取代基)，一个或多个卤素/氟取代基可以容易地被羟基、硫代和/或氨基取代的烃类取代，优选选自HO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)kR13、HO(CH2)kOR11、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13、HNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)kOR11、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR12和HNR11(CH2)nS(O)uR13及其金属盐，其中R11、R12和R13如上所定义，且n如上所定义，优选n为0、1或2并最优选为0，k为1-4并优选为1或2，u优选为2。更较优选，羟基、硫代和/或氨基取代的烃类选自NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5和下式化合物 或其盐，优选其金属盐。
另外，在许多情况下，将一个或多个R7、R8、R9和/或R10基团修饰或衍生为与其原来不相同的R7、R8、R9和/或R10基团是可能的也是切实可行的。例如，CH3-基团可以被氧化为醛基团或羧酸基团，含硫原子的基团(如S-烷基或S-芳基基团)可以分别被氧化为SO2-烷基或SO2-芳基基团，羧酸基团可以被衍生为羧酸酯或羧酸酰胺，且羧酸酯或羧酸酰胺可以水解为相应的羧酸基团。进行此类修饰或衍生的方法在本领域中是已知的，例如在Houben-Weyl的“有机化学方法”中所描述的。
本文中所述每一个反应步骤可任选紧接着一个或多个处理步骤和/或分离步骤。适当的此类步骤在本领域中是已知的，例如在标准专著中，(如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。此类步骤的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分步结晶、萃取步骤、洗涤步骤、加热步骤、过滤步骤、色谱法、HPLC色谱以及干燥步骤，特别是真空干燥和/或升温干燥。
采用酸，例如通过等当量的碱和酸优选在惰性溶剂(如乙醇)中，然后通过蒸发，可以将式I的碱转化为相应的酸加成盐。用于此反应的适当的酸优选那些能够产生生理上可接受的盐的酸。所以，可以采用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，另外也可以采用有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对-甲苯磺酸、羟乙酸、扑酸、氯代苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸盐、萘单-磺酸和萘二-磺酸或月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式I化合物。另一方面，通过采用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)，式I化合物可以被转化为其相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为其相应的铵盐。此外，适当的盐可以是取代的铵盐，例如，二甲基、二乙基和二异丙基铵盐，单乙醇-铵盐、二乙醇-铵盐和二异丙醇铵盐，环己基-和二环己基铵盐，二苄基亚乙基二铵盐，另外，例如，与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
另一方面，如果需要，采用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)，可以将式I的游离碱自其盐中释放出来。
本发明涉及作为药物的式I化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
本发明也涉及作为激酶抑制剂的式I化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
另外，本发明涉及式I化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物的用途，通过非化学的方法，将其制备为药用组合物和/或药用制剂。在此情况下，本发明的一个或多个化合物与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅料一起可以制备为适当的剂型，如果需要，还可以与一个或多个其它的活性成分联合应用。
本发明另外涉及本发明的一个或多个化合物的用途，所述化合物选自游离碱形式的式I化合物、式I化合物的溶剂化物、式I化合物的盐，所述用途为用于生产药用组合物和/或药用制剂，特别是通过非化学的方法生产。通常而言，用于生产药用组合物和/或药用制剂的非化学方法包括采用本领域已知的适当的物理方法的操作步骤，将本发明一个或多个化合物转化为适用于给予需要此类治疗的患者的剂型。通常，将本发明的一个或多个化合物转化为此类剂型的方法包括加入一个或多个化合物，该化合物选自载体、赋形剂、添加剂和非本发明化合物的另外的药用活性成分。适当的操作步骤包括但不限于合并、粉碎、混和、制粒、溶解、分散、匀质化、成形和/或压制各种活性和非活性成分。就此方面来说，活性成分优选至少一种本发明化合物和一种或多种具有适当药用性质的非本发明化合物的另外的化合物，优选本文中公开的那些非本发明化合物的药用活性成分。
用于制备药用组合物和/或药用制剂的方法优选包括一个或多个操作步骤，所述步骤选自合并、粉碎、混和、制粒、溶解、分散、匀质化和压制。一个或多个操作步骤优选应用于待制备本发明优选的药用组合物和/或药用制剂的一个或多个成分。更优选，所述操作步骤应用于两个或多个待制备药用组合物和/或药用制剂的成分，所述成分包括一个或多个本发明化合物，另外包括一个或多个优选选自非本发明化合物的活性成分的化合物、赋形剂、辅料、添加剂和载体。用于实施所述操作步骤的物理方法在本领域中是已知的，例如第五版Ullmann′s Encyclopedia of IndustrialChemistry中所述。
优选，一个或多个本发明化合物与至少一种选自赋形剂、辅料、添加剂和载体的化合物(特别是固体、液体和/或半液体)一起制备成适当的剂型，如果需要，也可以与一种或多种另外的活性成分联合应用。
适当的剂型包括但不限于片剂、胶囊、半固体制剂、栓剂、气雾剂，它们可以根据本领域中已知的方法生产，例如下述方法片剂将活性成分和辅料一起混和，将所述混合物压制成片剂(直接压片)，可任选在压制前将部分混合物制粒。
胶囊将活性成分和辅料一起混和以获得可流动的粉末，可任选将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开口的胶囊中，然后将胶囊封帽。
半固体制剂(软膏、凝胶、霜剂)将活性成分溶解/分散到水性或脂肪性载体中；随后将水相/脂肪相与各自的补充量的脂肪相水相混和，匀质化(只在霜剂时使用)。
栓剂(直肠用和阴道用)将活性成分溶解/分散到通过加热液化的载体物质中(直肠用载体物质通常为蜡；阴道用载体通常为凝胶成分的加热的溶液)，将所述混合物浇铸成为栓剂形式，冷却并自栓模中得到栓剂。
气雾剂将活性成分溶解/分散到抛射剂中，将所述混合物装到喷雾瓶中。
因此，本发明涉及药用组合物和/或药用制剂，它含有至少一种式I化合物和/或其生理上可接受的盐和/或溶剂化物之一。
优选，本发明的药用组合物和/或药用制剂含有治疗有效量的一个或多个本发明化合物。所述一个或多个本发明化合物的治疗有效量是技术人员所熟知的，或者可以通过本领域中已知的标准方法容易地确定。例如，通过与其它为有效的raf-激酶抑制剂的化合物相似的方法，将本发明化合物给药于患者，特别是采用与WO 00/42012(Bayer)中所述的化合物相似的方法。通常而言，治疗有效的剂量范围在每单位剂量0.0005mg到1000mg之间，优选在0.005mg到500mg之间，最优选在0.5到100mg之间。日剂量优选多于0.001mg，更优选多于0.01mg，更较优选多于0.1mg，最优选多于1.0mg，例如多于2.0mg，多于5mg，多于10mg，多于20mg，多于50mg或多于100mg，并优选少于1500mg，更优少于750mg，更较优选少于500mg，例如少于400mg，少于250mg，少于150mg，少于100mg，少于50mg或少于10mg。
然而，每一个个体患者的特定剂量取决于多种因素，例如所应用的化合物的效果、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食种类、给药的时间和途径、排泄速度、给药的种类和给药的剂型、药物的联合应用和治疗所涉及的特定疾病的严重程度。个体患者的特定的治疗有效剂量可以通过常规实验容易地确定，例如，由参与建议或治疗的医生或临床医师确定。
然而，每一个患者的特定剂量取决于多种因素，例如所应用的化合物的效果、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食种类、给药的时间和途径、排泄速度、药物的联合应用和待治疗的特定疾病的严重程度。优选胃肠外给药。最优选口服给药。
这些组合物和/或制剂可以用作人用或兽用药物。适当的赋形剂为有机或无机物质，它们适用于肠道给药(如口服)、胃肠外给药或局部给药，并不会与新化合物反应，例如，水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物类(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。特别适用于口服给药的适当的剂型的实例为，优选，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒、糖浆、果汁或滴剂。其它特别适用于肠道给药的适当的剂型的实例为栓剂，特别适用于胃肠外给药的剂型为溶液剂(优选油溶液或水溶液)，更优选混悬液、乳液或植入剂，适用于局部给药的剂型为软膏、霜剂或散剂。新化合物也可以是冻干的，所得冻干物用作，如，制备注射剂。所述组合物和/或制剂可以是灭菌的和/或包含辅料，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物、染料和调味剂和/或一个或多个另外的活性成分，如一种或多种维生素。
对于作为吸入气雾剂的给药，可以采用其中活性成分溶于或悬浮于抛射气体或抛射气体混合物(如CO2或氯代氟代烃类)的气雾剂。此处活性成分最好采用微粉化的形式，其中可以含有一种或多种另外的生理上可接受的溶剂，例如乙醇。可以在常规吸入器的帮助下将吸入溶液给药。
式I化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物可以用于对抗一种或多种疾病，例如过敏性疾病、银屑病和其它皮肤病(特别是黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如，例如风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病、糖尿病或溃疡性结肠炎)。
通常而言，本发明物质优选以相应于化合物洛利普兰的每剂量单位1-500mg的剂量给药，更优选每剂量单位为5-100mg之间。日剂量优选为每kg体重约0.02-10mg之间。然而，每一个患者的特定剂量取决于多种因素，例如所应用的化合物的效果、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食种类、给药的时间和途径、排泄速度、药物的联合应用和待治疗的特定疾病的严重程度。优选口服给药。
权利要求1所要求的式I化合物和/或其生理上可接受的盐也可以用于由血管生成所维持或增殖的病理过程，尤其是肿瘤、再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑退化性疾病或风湿性关节炎。
技术人员可以理解的是剂量水平可以根据特定化合物、症状的严重程度和患者对副作用的敏感性而进行调整。某些特定化合物较其它化合物更有效。本领域技术人员可以根据各种方法很容易确定给定化合物的优选剂量。优选的方法是测定给定化合物的生理功效。
对于在本文方法中的用途而言，目标化合物可以与非本发明化合物的药学活性成分一起制成制剂，特别是其它抗转移、抗肿瘤或抗血管生成的药物。其中血管生成抑制化合物包括血管生长抑素(angiostatin)、enclostatin、胶原蛋白α的羧基末端肽(XV)等。其中细胞毒素和细胞抑制剂包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、DTIC、5-FU、羟基脲(hydrea)、异环磷酰胺(ifosfamicle)、甲氨喋呤、光辉霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、氮芥、硫酸长春碱、长春新碱、长春碱、VP-16、卡铂、氟达拉滨、吉西他滨、伊达比星、依立替康、克拉屈滨、长春瑞宾、泰素、泰索帝(taxotere)、托泊替康等。
在体内异种移植肿瘤模型种中已经证明本发明化合物具有抗增殖作用。本发明化合物给药于患有高增殖性疾病的患者，如，抑制肿瘤生长，减少与高增殖疾病有关的炎症，抑制移植排斥或由于组织修复导致的神经损伤等。本发明化合物用于预防或治疗的目的。本文所用术语“治疗”用于既指预防疾病也指治疗已经存在的病症。增殖的预防通过在疾病明显发展之前就给予本发明化合物来完成，如，预防肿瘤的再生长，预防转移生长，减轻与心脏手术有关的再狭窄等。可选择的是，通过稳定或改善患者的临床症状，本发明化合物可以治疗正在进行中的疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳动物种属，如灵长类动物，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、犬、猫等。动物模型可用于实验研究，为人类疾病的治疗提供模型。
通过体外实验可以测定特定细胞对目标化合物治疗的敏感性。通常将细胞与不同浓度的本发明化合物一起培养一段时间，应足以使得活性成分能够诱导细胞死亡或抑制转移，培养时间通常在约一小时到一周之间。对于体外实验，可以采用活检样本的细胞培养。然后，计数治疗后剩余的活细胞。
剂量将根据所使用的特定化合物、特定的疾病、患者的状况等而改变。通常治疗剂量将足以显著降低目标组织中不良细胞的数量，同时维持患者的生存。治疗通常持续到充分降低，如，至少约50％的细胞数量，并可以持续到基本上在体内检测不到不良细胞。
本发明化合物优选给药于人类或非人类动物，更优选给药于哺乳动物，最优选人类。
该化合物也可以用于蛋白激酶介导的信号通路的特定抑制。蛋白激酶参与了信号通路，这对于对细胞外信号和细胞周期检测点(cell cyclecheckpoints)有响应的细胞活性来说是非常重要的。特定蛋白激酶的抑制提供了干扰这些信号通路的方法，例如，阻断细胞外信号的作用，自细胞循环位点释放细胞等。蛋白激酶活性的缺陷与各种病理或临床症状有关，其中存在蛋白激酶介导的信号的缺陷。此类症状包括那些与细胞循环调节缺陷或对细胞外信号响应缺陷有关的症状，例如，免疫疾病，自身免疫和免疫缺陷疾病；高增殖性疾病，包括银屑病、关节炎、炎症、子宫内膜异位、瘢痕、癌症等。本发明化合物在抑制纯化的激酶蛋白(优选raf激酶)方面有活性，例如，在化合物存在下，特定底物的磷酸化降低。本发明化合物也可以用作研究信号转导或任何本申请所述的临床疾病的试剂。
有许多与细胞增殖调节异常有关的疾病。所述疾病包括但不限于下列疾病。本发明化合物用于治疗各种疾病，其中平滑肌细胞和/或炎症细胞向血管内膜层增殖和/或转移，导致血流通过血管时受到限制，例如，新内膜闭塞性损伤(neointimal occlusive lesions)。其中闭塞性血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后移植冠状动脉疾病(graft coronary vascular disease aftertransplantation)、静脉移植狭窄(veingraft stenosis)、周边吻合修复移植狭窄(peri-anastomatic prothetic graft stenosis)、血管成形术或支架置入后狭窄等。
其中有高增殖和组织重建或修复或生殖组织的疾病，如子宫、睾丸和卵巢癌，子宫内膜异位，子宫颈鳞状和腺状上皮癌等，通过给予本发明化合物后，细胞数量减少。神经细胞的生长和增殖也受到关注。
肿瘤细胞特征在于不受控制的生长、向周边组织侵袭，并向远处转移。生长和扩散不仅需要增殖的能力也需要下调细胞死亡(编程性细胞死亡)并激活血管生成以产生肿瘤新血管系统。
治疗涉及的肿瘤包括癌，如结肠癌、十二指肠癌、前列腺癌、乳癌、黑色素瘤癌、导管癌(ductal)、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、发育不良口腔粘膜癌、息肉病、侵入性口腔癌、非小细胞肺癌、过渡性和鳞状细胞泌尿器癌等；神经性恶变，例如neuroplastoma、神经胶质瘤等；血液性恶变，例如，儿童急性白血病、非-霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、恶性皮肤T-细胞、霉菌病、非-MF皮肤T-细胞-淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、T-细胞富集皮肤淋巴增殖、大疱性类天疱疮、盘状红斑狼疮、扁平苔藓等。
神经组织肿瘤是特别关注的，例如，神经角质瘤、神经瘤等。特别关注的癌症包括乳癌，它是最主要的腺癌亚型。在位导管癌是非浸润性乳癌中最主要的类型。在DCIS中，恶性细胞还没有通过导管壁转移到乳房的脂肪组织中。渗透(或浸润)导管癌(IDC)已经通过导管壁转移并浸润到乳房的脂肪组织。渗透(或浸润)小叶癌(ILC)与IDC相似，所以它们能够转移到身体其它部位。约10％到15％的浸润性乳癌为浸润性小叶癌。
也需关注非小细胞肺癌。非细胞肺癌(NSCLC)包括三种常规肺癌亚型。表皮状癌(也称为鳞状细胞癌)通常在较大的支气管之一中开始并生长相对缓慢。这些肿瘤的大小可以在非常小到相当大的范围。腺癌在靠近肺的外表面开始生长，并且在大小和生长速度两方面均不相同。有些缓慢生长的腺癌被称为小泡状细胞癌。大细胞癌在肺表面附近开始，快速生长，当确诊时通常已经生长的相当大了。其它不太常见形式的肺癌为类癌瘤、圆柱瘤、粘液性表皮样瘤和恶性间皮瘤。
黑色素瘤是黑素细胞的恶性肿瘤。尽管大多数黑色素瘤产生于皮肤，它们也可以产生于粘膜表面或其它神经管嵴细胞迁移所到之处。黑色素瘤主要在成人中发病，多于一半的病例产生于外观正常的皮肤区域。临床和组织学因素以及损伤的解剖位置影响预后。黑色素瘤的厚度和/或水平、有丝分裂指数、肿瘤浸润淋巴细胞以及主要位置的溃疡或出血也影响预后。临床阶段基于肿瘤是否向局部淋巴结或远端位置扩散而定。对于临床上限定在主要位置的疾病，黑色素瘤局部浸润的厚度和深度越严重，则淋巴结转移的机会越高，预后越差。黑色素瘤可以通过局部扩散(通过淋巴腺)和/或血液途径向远端扩散。任何器官都可能被转移到，而肺和肝是常见部位。
其它需关注的高增殖性疾病涉及表皮高增殖、组织、重建和修复。例如，银屑病慢性皮炎与增殖性表皮角化细胞及浸润性单核细胞有关，包括CD4+记忆T细胞、嗜中性粒细胞和巨嗜细胞。
免疫细胞的增殖与多种自身免疫和淋巴增殖疾病有关。所述疾病包括多发性硬化症、风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病。有证据表明编程性细胞死亡的异常在系统性红斑狼疮(SLE)的发病机理中起到了一定的作用。其它淋巴增殖限定了淋巴细胞编程性细胞死亡的遗传疾病，包括自身免疫淋巴增殖综合征以及某些白血病和淋巴瘤。对环境和食物成分过敏的症状以及炎性肠道疾病也可以通过本发明化合物加以改善。
令人惊奇的是，已经发现本发明的双芳基脲类衍生物能够与信号通路相互作用，特别是本文所述的信号通路，优选raf-激酶信号通路。本发明优选的双芳基脲类衍生物具有非常好的生物学活性，这可以根据本领域已知的方法容易地进行判断，例如通过基于酶的分析。适当的分析在本领域中是已知的，例如，自本文所引用的文献及文献中引用的参考，或者可以根据与其相似的方法进行和/或完成。在此类基于酶的分析中，本发明的双芳基脲类衍生物发挥了作用，优选调节作用并最优选抑制作用，这通常可以通过在适当范围内的IC50值加以证明，优选在微克分子范围，更优选在纳克分子范围内。
通常而言，根据本发明，如果它们对一个或多个激酶(优选对一个或多个raf-激酶)具有作用或活性，并且测定的IC50值在100μmol或更低的范围内，优选10μmol或更低，更优选在3μmol或更低的范围内，更较优选1μmol或更低，最优选在纳克分子范围内，则本发明化合物被认为是适当的激酶调节剂，特别是适当的激酶抑制剂。本发明最优选的用途为如上下文所定义的激酶抑制剂，并对一个或多个raf激酶具有活性(用IC50值表示)，优选包括A-raf、B-raf和c-rafl或包含A-raf、B-raf和c-rafl，更优选包括c-rafl或包含c-rafl，IC50值的范围为小于0.5μmol，优选其范围小于0.1μmol。在许多情况下，IC50值在给定范围内的低限是最好的，在某些情况下，非常期望IC50值尽可能小，或者IC50值尽可能小，但通常位于上述给定的高限和低限之间，在0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol，或者甚至高于0.1μmol的IC50值都足以表明其具有期望的药用活性。然而，测定的活性可能会随各个实验系统或所选用的分析方法而有所改变。
或者，本发明化合物的生物活性可以容易地在体外分析中进行测定，如体外增殖分析或体外生长分析。适当的体外分析在本领域中是已知的，例如自本文所引用的文献和文献中的参考，或者可以如后所述进行，或者可以采用与其相似的方法进行和/或完成。
作为体外生长分析的实例，含有变异K-ras基因的人类肿瘤细胞系，例如HCT116、DLD-1或MiaPaCa，可用于标准增殖分析，例如，在塑料上的贴壁依赖性生长或在软琼脂上的非贴壁依赖性生长。人类肿瘤细胞系可购自商业，如购自ATCC(Rockville MD)，也可以根据本领域中已知的方法培养，例如在含有10％热灭活的胎牛血清和200mM谷氨酰胺的RPMI中培养。细胞培养介质、胎牛血清和添加剂可以购自商业，例如购自Invitrogen/Gibco/BRL(Karlsruhe，Germany)和/或QRH Biosciences(Lenexa，KS)。对于贴壁依赖性生长的标准增殖分析，将3×103细胞接种到96孔组织培养板中，并使之，例如，于37℃在5％CO2的培养器中贴壁过夜。将化合物用介质稀释为浓度系列，并加到96孔细胞培养物中。使细胞生长，例如，1-5天，通常在生长周期的约一半时间时喂饲新鲜的含有化合物的介质，例如，如果使细胞生长5天，在第3天时喂饲。通过本领域中已知的方法监测增殖，如通过测定代谢活性，例如采用标准XTT比色分析(Boehringer Mannheim)；通过标准ELISA板读数仪于OD 490/560处测定；通过测定掺入到DNA中的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷与1μCu3H-胸腺嘧啶脱氧核苷一起培养8小时，采用细胞捕集器将细胞捕获到玻璃纤维垫上，通过液体闪烁计数测定3H-胸腺嘧啶脱氧核苷的掺入；或通过采用染色技术(结晶紫染色)。其它适当的细胞分析系统在本领域中也是已知的。
或者，对于非贴壁依赖性细胞生长，可以将细胞以1×103到3×103置于0.4％Seaplaque琼脂糖的RPMI完全培养基中，在，例如，24孔组织培养板中平铺只含有0.64％琼脂的RPMI完全培养基的底层。将完全培养基和稀释系列的化合物加到各个孔中并于，例如，37℃在5％CO2的培养器中培养足够的时间，例如10-14天，优选重复喂饲含有化合物的新鲜培养基，通常每3-4天喂饲一次。可以监测菌落形成和总细胞数，根据本领域已知的方法可以对平均菌落大小和菌落数量进行定量，例如采用图像俘获技术和图像分析软件，如Image Pro Plus或media Cybernetics。
如本文所讨论，这些信号通路与各种疾病是相关的。因此，通过作用于一个或多个信号通路，双芳基脲类衍生物用于预防和/或治疗与所述信号通路有关的疾病。
本发明化合物优选为激酶调节剂，更优选为激酶抑制剂。根据本发明，激酶包括但不限于一个或多个Raf-激酶、一个或多个Tie-激酶、一个或多个VEGFR-激酶、一个或多个PDGFR-激酶、p38-激酶和/或SAPK2α。
就Raf-激酶而言优选包括或含有A-Raf、B-Raf和c-Raf1。
就Tie-激酶而言优选包括或含有Tie-2激酶。
就VEGFR-激酶而言优选包括或含有VEGFR-2激酶。
本发明化合物更优选为调节剂，最优选为激酶抑制剂，优选的激酶选自丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶。
根据本发明，受体酪氨酸激酶优选选自Tie-激酶、VEGFR-激酶、PDGFR-激酶、SAPK-激酶和p38-激酶。
根据本发明，丝氨酸/苏氨酸激酶优选选自raf-激酶。
因此，本发明化合物优选为调节剂，更优选为一个或多个激酶的抑制剂，所述激酶选自A-Raf、B-Raf、c-Raf1、Tie-1、Tie-2，Tie-3、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、p38-激酶和Ltk-激酶。
由于本发明化合物的激酶调节或抑制性质，本发明化合物优选与一个或多个信号通路相互作用，信号通路优选为细胞信号通路，优选下调或抑制所述信号通路。此类信号通路的实例包括但不限于raf-激酶通路、Tie-激酶通路、VEGFR-激酶通路、PDGFR-激酶通路、p38-激酶通路、SAPK2α通路和/或Ras-通路。
raf-激酶通路的调节在各种癌症和非癌性疾病(优选癌症疾病)中起到重要作用，所述疾病如皮肤肿瘤、血液肿瘤、肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、头癌、食道癌、淋巴瘤、卵巢癌、子宫癌和/或前列腺癌。raf-激酶通路的调节在各种类型的癌症中起到甚至更重要作用，所述癌症具有raf-激酶依赖性信号通路的构成活性，例如黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、脑癌、胰腺癌、乳癌、妇科癌症、卵巢癌、甲状腺癌、慢性白血病和急性白血病、膀胱癌、肝癌和/或肾癌。raf-激酶通路的调节在感染性疾病中也起到了重要的作用，优选的感染性疾病如上下文所述，特别是在幽门螺杆菌感染中，如消化器官溃疡性疾病中的幽门螺杆菌感染。
如上下文所述的一个或多个信号通路，特别是VEGFR-激酶通路在血管生成中起到重要作用。因此，由于本发明化合物的激酶调节或抑制作用，本发明化合物适用于预防和/或治疗由血管生成所引起、介导和/或增殖的病理过程或疾病，例如，通过诱导产生抗血管生成作用。由血管生成所引起、介导和/或增殖的病理过程或疾病包括但不限于肿瘤(特别是实体瘤)、关节炎(特别是风湿性(heumatic)或类风湿性关节炎)、糖尿病性视网膜疾病、银屑病、再狭窄、纤维化疾病、小球膜细胞增殖性疾病、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、器官移植排斥反应、肾小球病、代谢性疾病、炎症和神经变性疾病，特别是实体瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病和银屑病。
p38-信号通路的调节在各种癌症中起到重要作用，在各种非癌性疾病中同样起重要作用，如纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、脉管病、心血管疾病、炎症、肾病和/或血管生成，特别是非癌性疾病如风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘和/或炎性肠道疾病。
PDGF-信号通路的调节在各种癌症中起到重要作用，在各种非癌性疾病中同样起重要作用，如风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘和/或炎性肠道疾病，特别是非癌性疾病如纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、脉管病、心血管疾病、炎症、肾病和/或血管生成。
因此，本发明的主题是作为本文所述信号通路促进剂或抑制剂(优选抑制剂)的本发明的双芳基脲类衍生物。本发明优选的主题是作为raf-激酶通路促进剂或抑制剂(优选抑制剂)的本发明的双芳基脲类衍生物。因此，本发明更优选的主题是作为raf-激酶促进剂或抑制剂(优选抑制剂)的本发明的双芳基脲类衍生物。本发明更较优选的主题是作为一个或多个选自A-raf、B-raf和c-raf1的raf-激酶的促进剂或抑制剂(优选抑制剂)的本发明的双芳基脲类衍生物。本发明最优选的主题是作为c-raf1促进剂或抑制剂(优选抑制剂)的本发明的双芳基脲类衍生物。
因而，本发明的主题为作为药物的本发明的双芳基脲类衍生物。本发明的主题为作为药物活性成分的本发明的双芳基脲类衍生物。本发明的另外的主题为作为药物的本发明的一个或多个双芳基脲类衍生物的用途。本发明的另外的主题为本发明的一个或多个双芳基脲类衍生物在治疗和/或预防疾病中的用途，所述疾病优选为本文所述疾病，更优选由本文所讨论的信号通路所引起、介导和/或增殖的疾病，更较优选由raf-激酶所引起、介导和/或增殖的疾病，特别是由选自A-raf、B-raf和c-raf1的raf-激酶所引起、介导和/或增殖的疾病。通常而言，本文所讨论的疾病分为两类，高增殖性和非高增殖性疾病。在本文中，银屑病(psioarsis)、关节炎、炎症、子宫内膜异位、瘢痕、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病被认为是非癌性疾病，其中关节炎、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病通常被认为是非增殖性疾病。在本文中，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、乳癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被认为是癌性疾病，通常它们全部被认为是高增殖性疾病。癌细胞生长，特别是由raf-激酶介导的癌细胞生长是本发明的所要治疗的疾病。因此，本发明的主题为作为药物和/或药物活性成分治疗和/或预防所述疾病的本发明的双芳基脲类衍生物和本发明双芳基脲类衍生物的用途，用于生产治疗和/或预防所述疾病的药物，以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括给予需要此类治疗的患者一个或多个本发明的双芳基脲类衍生物。因此，本发明的主题为作为药物和/或药物活性成分治疗和/或预防所述疾病的本发明的双芳基脲类衍生物和本发明双芳基脲类衍生物的用途，用于生产治疗和/或预防所述疾病的药物，以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括给予需要此类治疗的患者一个或多个本发明的双芳基脲类衍生物。
因而，本发明的主题为含有一个或多个本发明双芳基脲类衍生物的药用组合物。本发明的主题优选为含有一个或多个本发明双芳基脲类衍生物和一个或多个另外化合物(非本发明化合物)的药用组合物，所述另外化合物优选选自生理上可接受的赋形剂、辅料、添加剂、载体和非本发明化合物的药学活性成分。
因此，本发明主题为生产药用组合物的方法，其中包含一个或多个本发明双芳基脲类衍生物和一个或多个其它化合物(非本发明化合物)，其它化合物优选选自载体、赋形剂、辅料、添加剂和非本发明化合物的药学活性成分。
所以，本发明化合物在治疗高增殖性疾病中的用途也是本发明的主题。
所以，本发明化合物用于生产治疗高增殖性疾病的药物的用途也是本发明的主题在上下文中，所有的温度都以℃给出。在下面的实施例中，“传统处理”是指采用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机相，如果需要，采用水和饱和的NaCl溶液洗涤，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物经硅胶色谱纯化、经制备性HPLC和/或经结晶法纯化。
本发明涉及式I的双芳基脲类衍生物、式I化合物作为raf-激酶抑制剂的用途、式I化合物用于生产药用组合物的用途以及治疗方法，该方法包括将所述药用组合物给予患者。
实施例i)吡啶单元的合成 1)在氮气环境下，将750ml的亚硫酰氯加热到45℃，并滴加23ml的DMF。随后分次加入250g(2.031mol)的吡啶-2-甲酸，将反应混合物于45℃再搅拌15分钟，于80℃搅拌24小时。蒸发所得黄色的悬浮液，残留物与甲苯共沸数次。油性残留物溶于180ml甲苯中，将溶液冷却至0℃，并滴加110ml甲醇。将悬浮液再搅拌1小时，用抽滤滤出沉淀的固体并用甲苯洗涤。所得粗品产物自丙酮中重结晶数次，在真空干燥箱中干燥。
收率140g(33％)1，浅色结晶。
2)将40g(0.673mol)的1与32g(0.336mol)的氯化镁和2l的THF于室温下搅拌。5分钟后，用20分钟滴加1.36l(2.369mol)的甲胺。将悬浮液于室温下再搅拌16小时。向反应混合物中加入1.3l的水和680ml的1N HCl溶液，用乙酸乙酯(3×1l)萃取混合物。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品产物溶于300ml的乙酸乙酯，用200ml的1N HCl溶液萃取。用25％NH4OH溶液将水相调节到pH9，并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率93g(81％)2，褐色油状物。
3a)将50g(0.293mol)的2和32.6g(0.293mol)的4-氨基苯酚溶于DMSO，缓慢加入29.3g(0.733mol)的氢氧化钠。然后将溶液于100℃加热过夜。再加入另外的29.3g(0.733mol)氢氧化钠，再将反应混合物于100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入冰水，用乙醚萃取混合物数次。硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发。
收率36g(51％)3a，褐色油状物。
3b)将2.8g(16.41mmol)的2和4.6g(32.83mmol)的3-硝基苯酚于150℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和2N NaOH溶液处理。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物置于硅胶上并经柱色谱纯化(流动相正庚烷/乙酸乙酯)。
收率2.88g(62％)，浅黄色结晶。
在室温下于THF/甲醇中，将所获得的相应的产物用H2/Raney-Ni氢化。将反应混合物经Seitz滤器过滤，甲醇洗涤。浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率29g(92％)3b，褐色油状物。
4-(4-吡啶基氧基)-苯胺 a)将195g(1.4mol)4-硝基苯酚和445.2g(1.4mol)联吡啶混和并缓慢加热至150℃。于150℃搅拌3小时后，将仍旧热的反应混合物倒入5l冰/水中。用盐酸将反应混合物酸化，水相用3l甲基叔丁基醚洗涤2次。用浓氢氧化钠溶液将水相碱化(pH12)，并用3l甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有机相用1l水洗涤4次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物自乙醚/石油醚中结晶，将结晶真空干燥。
收率75g(25％)，褐色结晶。
b)于室温下，在甲醇中，将如此获得的硝基化合物用Pd/C氢化。将反应混合物过滤并蒸发滤液。残留物溶于乙醚∶石油醚＝2∶1，抽滤，石油醚洗涤并真空干燥。
收率50.94g(76％)24，褐色结晶。
3-(4-吡啶基氧基)-苯胺
a)将200g(1.44mol)3-硝基苯酚和457.93g(1.44mol)联吡啶混和并加热至150℃。于150℃搅拌3小时后，将仍旧热的反应混合物倒入5l冰/水中。用盐酸将反应混合物酸化，水相用3l甲基叔丁基醚洗涤2次。用浓氢氧化钠溶液将水相碱化(pH12)，并用3l甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有机相用1l水洗涤4次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物溶于2l乙醚中，用20g活性炭处理，搅拌1小时并过滤。将滤液浓缩至200ml，在冰浴中，通过加入500ml石油醚使产物结晶。分离结晶并真空干燥。
收率131g(42％)，浅褐色结晶。
b)于室温下甲醇中，将如此获得的硝基化合物用Pd/C氢化。将反应混合物过滤并蒸发滤液。残留物溶于乙醚，抽滤，乙醚洗涤并真空干燥。
收率98.08g(87％)25，浅褐色结晶。
ii)苯胺类的合成 将3ml(21mmol)4-氟-3-硝基三氟甲苯溶于二甲基甲酰胺(DMF)，用4.4g(25mmol)N-Boc-N-甲基氨基乙醇和20.7g(63mmol)碳酸铯处理，于55℃搅拌过夜。将反应混合物抽滤，蒸发滤液。残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤多次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
收率6.9g(90％)，褐色油状物，放置结晶。
于室温下在THF/甲醇-1/1中，将获得的相应硝基化合物用H2/Raney-Ni氢化1小时。过滤移除结晶，将滤液蒸发至干。结晶残留物溶于石油醚并抽滤。
收率4.66g(72％)5a，浅灰色结晶。
将5mmol 4-氟-3-硝基三氟甲苯、5-7.5mmol取代的2-氨基乙醇(R(CH2)2OH)和11.5-12.5mmol碳酸铯溶于DMF，并于室温下或50-80℃搅拌直到全部转化完成。根据所选择的反应路线，采用下列不同方法处理反应混合物变通方法A将反应混合物过滤，残留物经乙酸乙酯洗涤。滤液经乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经柱色谱纯化(硅胶，流动相DCM/MeOH 0-5％，45分钟洗脱)。
变通方法B将反应混合物抽滤，少量DMF洗涤。蒸发滤液。油性残留物溶于100ml水并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥并蒸发。残留物经柱色谱纯化(硅胶，流动相DCM/MeOH 0-5％，45分钟洗脱)。
变通方法C将反应混合物抽滤，少量DMF洗涤。蒸发滤液。将所有的残留物溶于100ml水并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥并蒸发。
取代基、反应条件和收率4bR＝(CH2)2N(CH2)4；50℃，过夜，处理方法A，71％，黄色油状物4cR＝(CH2)2N(CH3)2；室温，过夜，处理方法A，85％，黄色油状物4dR＝(CH2)2N(C2H5)2；70℃，2h，处理方法A，90％，黄色油状物4eR＝(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2；50℃，过夜，处理方法B，74％，红-褐色油状物4fR＝(CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2；50℃，过夜，处理方法A，84％，黄色油状物4gR＝(CH2)2NBocCH(CH3)2；80℃，4h，处理方法C，65％，黄色油状物4hR＝CH2C(CH3)2NBoc；50℃，2.5h，处理方法B，78％，黄色结晶 根据通用处理方法生产化合物4b-4h4i80℃，5h，处理方法A，62％，黄色油状物 根据通用处理方法生产化合物4b-4h。
4j50℃，3h，处理方法C，92％，黄色油状物 于室温下，在THF中用H2和Pd/C(5％)或者在THF/甲醇-1/1中用H2和Raney-Ni(5％)将如此获得的硝基化合物4b-j氢化，直到全部转化完成。过滤移除结晶，并将滤液蒸发至干。
取代基、方法条件和收率5bR＝(CH2)2N(CH2)4；Pd/C，18h，99.5％，黄色油状物，放置结晶5cR＝(CH2)2N(CH3)2；Pd/C，23h，98％，黄色结晶5dR＝(CH2)2N(C2H5)2；Pd/C，21h，77％，褐色油状物5eR＝(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2；Pd/C，21h，99％，浅褐色固体5fR＝(CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2；Raney-Ni，21h，92％，褐色油状物5gR＝(CH2)2NBocCH(CH3)2；Pd/C，16h，98％，褐色油状物5hR＝CH2C(CH3)2NBoc；Pd/C，42h，99％，浅褐色结晶5i自4i，Raney-Ni，23h，95％，灰色固体5j自4j，Pd/C，18h，97％，无色油状物 将0.67ml(4.6mmol)4-氟-3-硝基三氟甲苯溶于DMF，用1.08g(5.6mmol)N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺和3.82g(11.6mmol)碳酸铯处理，于50℃搅拌5.5小时。将反应混合物抽滤，将滤液蒸发至干。残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤几次。硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。
收率1.15g(61％)4k，黄色固体于室温下，在THF/甲醇-1/1中将1.1g(2.7mmol)的获得的相应硝基化合物用H2/Raney-Ni氢化。过滤移除结晶，将滤液蒸发至干。将结晶残留物溶于甲醇并抽滤。
收率1.04g(93％)5k，黄色固体 将55g(380mmol)2-氯-4-氟甲苯溶于500ml浓硫酸，在冰浴中冷却至-5至0℃。1小时内，向溶液中分次加入50.6g(500mmol)硝酸钾。将反应混合物温热至室温过夜，然后倒入冰中。黄色悬浮液每次用1l叔-丁基-甲基醚萃取，共3次，合并的有机相用NaHCO3溶液洗涤至中性。有机相与硫酸钠和10g活性炭一起搅拌，过滤，并将滤液蒸发至干。
收率60g(81％)6，黄色油状物，置于冰箱中结晶。
将8g(42.2mmol)2-氯-4-氟-5-硝基甲苯溶于DMF，用8.07g(42.2mmol)N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺和27.5g(84.4mmol)碳酸铯处理，于80℃搅拌5.5小时。将反应混合物冷却至室温，抽滤并用DMF洗涤。将滤液蒸发至干。残留物溶于乙酸乙酯，水洗涤3次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物溶于乙醚/MTB-乙醚(1∶1)中，抽滤，乙酸乙酯/MTB-乙醚(1∶1)洗涤，真空干燥。
收率3.65g(24％)，浅黄色固体于室温下，在THF/甲醇-1/1中将3.65g(10.1mmol)的获得的相应硝基化合物用H2/Raney-Ni氢化。过滤除去结晶，滤液蒸发至干。
收率3.09g(92％)7a，浅灰色固体搅拌下将0.7g(2.05mmol)7a悬浮于30ml乙醇中，用114μl(2.36mmol)水合肼处理，然后将反应混合物加热至回流2天。抽滤除去形成的沉淀，乙醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残留物溶于乙酸乙酯中，并用1N HCl溶液萃取2次。将合并的水相用2N NaOH溶液碱化，乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率0.42g(95％)，浅褐色油状物于室温下，通过搅拌将得到的相应0.34g(1.58mmol)胺溶于3.5ml二氧六环、1.7ml 1N NaOH和1.7ml水中。将溶液冷却至0℃，并于此温度下用379mg(1.74mmol)二碳酸二叔-丁酯的1ml二氧六环溶液缓慢处理。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌18小时并蒸发。残留物溶于20ml乙酸乙酯，每次用15ml水洗涤，共两次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率0.47g(99％)8a，浅褐色固体 将0.55g(2.81mmol)2-氯-4-氟-5-硝基甲苯溶于DMF中，用0.59g(3.38mmol)N-Boc-N-甲基氨基乙醇和2.11g(6.47mmol)碳酸铯处理，并于50℃搅拌过夜。将反应混合物抽滤，滤液蒸发。残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤几次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。
收率0.94g(97％)7b，褐色油状物于室温下，在THF中将所得到的硝基化合物用H2/Raney-Ni氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。
收率0.83g(96％)8b，褐色油状物
将5mmol 2-氯-4-氟-5-硝基甲苯、5-7.5mmol取代的2-氨基乙醇(R(CH2)2OH)和11.5-12.5mmol碳酸铯溶于DMF，于室温下或50-80℃搅拌直到全部转化完成。根据所选择的反应路线，将反应混合物采用下列变通的方法处理变通方法A将反应化合物过滤，残留物溶于乙酸乙酯。滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经柱色谱纯化(硅胶，流动相DCM/MeOH 0-5％，45分钟洗脱)。
变通方法B将反应混合物抽滤，并用少量DMF洗涤。蒸发滤液。油状残留物溶于100水中，乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥并蒸发。残留物经柱色谱纯化(硅胶，流动相DCM/MeOH 0-5％，45分钟洗脱)。
变通方法C将反应混合物抽滤，并用少量DMF洗涤。蒸发滤液。油状残留物溶于100水中，乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥并蒸发。
取代基、反应条件和收率7cR＝(CH2)2N(CH2)4；50℃，过夜，处理方法C，87％，红-褐色固体7dR＝(CH2)2N(CH3)2；50℃，过夜，处理方法C，93％，褐色油状物7eR＝(CH2)2N(C2H5)2；50℃，过夜，处理方法B，72％，黄色油状物7fR＝(CH2)2N(CH2)2O(CH2)2；50℃，过夜，处理方法B，71％，褐色结晶7gR＝(CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2；50℃，过夜，处理方法C，90％，褐色油状物
根据通用处理方法生产化合物7c-7g。
7h50℃，过夜，处理方法C，99％，褐色油状物 于室温下，在THF中将所得到的硝基化合物7c-h用H2/Raney-Ni氢化，直到全部转化完成。过滤除去催化剂，将滤液蒸发至干。结晶残留物溶于石油醚，抽滤。
取代基、反应条件和收率8cR＝N(CH2)4；23h，95％，褐色结晶8dR＝N(CH3)2；17h，79％，褐色结晶8eR＝N(C2H5)2；18.5h，99％，褐色油状物8fR＝N(CH2)2O(CH2)2；23h，80％，黄色固体8gR＝N(CH2)2NBoc(CH2)2；17h，99％，褐色结晶8h自7h，45h，99％，褐色油状物 将46g(227mmol)2-氯-4-氟-三氟甲苯溶于460ml浓硫酸中，在冰浴中冷却至-5至0℃。1小时之内，向溶液中分多次加入27.55g(272.5mmol)硝酸钾。30分钟后，将反应混合物温热至室温，搅拌22小时。将反应混合物倾到冰上，乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和的NaHCO3溶液洗涤1次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物放置结晶过夜。结晶溶于少量的石油醚，抽滤并真空干燥。
收率48.8g(88％)10，浅黄色结晶将10mmol 5-氯-4-氟-3-硝基三氟甲苯和12-20mmol取代的2-氨基乙醇(R(CH2)2OH)和23-25mmol碳酸铯一起溶于DMF，搅拌直到全部反应完成。根据反应流程，反应混合物采用下列变通的方法处理变通方法A将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤残留物。滤液用二氯甲烷稀释，水洗涤3次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经柱色谱纯化(120g硅胶，流动相DCM/MeOH 0-5％，45分钟洗脱)。将所得分离的产物再溶于二氯甲烷，用1N NaOH洗涤1次，水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
变通方法B将反应混合物抽滤，DMF洗涤。滤液蒸发。油状残留物溶于40ml水中，乙酸乙酯萃取4次。合并的有机相用1N NaOH和水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
变通方法C将反应混合物抽滤，DMF洗涤。滤液蒸发。油状残留物溶于100ml水中，乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将所得浅褐色固体溶于二氯甲烷，并浓缩滤液。
变通方法D将反应混合物抽滤，滤液用乙酸乙酯稀释，用水萃取2次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。油状残留物溶于二氯甲烷，1NNaOH洗涤1次，然后水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
变通方法E将反应混合物抽滤，滤液蒸发。油状残留物溶于二氯甲烷。抽滤得到固体，二氯甲烷洗涤。滤液用1N NaOH洗涤1次，水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
取代基、反应条件和收率11aR＝N(CH3)2；室温，3h，处理方法A，54％，黄色油状物，放置结晶
11bR＝N(C2H5)2；50℃，2h，处理方法B，67％，浅褐色油状物11cR＝N(CH2)4；50℃，1h，处理方法C，62％，黄色固体11dR＝N(CH2)2O(CH2)2；50℃，1h，处理方法C，62％，黄色固体11eR＝N(CH2)2NBoc(CH2)2；室温，15h，处理方法D，92％，褐色油状物11fR＝N(CH3)Boc；50℃，2.5h，处理方法E，93％，黄色油状物于室温下或70℃，将10mmol的硝基化合物11a-f在乙醇中与40-50mmol氯化锡(II)二水合物一起搅拌直到全部转化完成。将反应混合物用NaHCO3溶液碱化。通过硅藻土抽滤得到形成的沉淀，用乙醇和乙酸乙酯洗涤沉淀。滤液用旋转蒸发仪浓缩直到得到水相，用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
取代基、反应条件和收率12aR＝N(CH3)2；70℃，3h，84％，黄色油状物，放置结晶12bR＝N(C2H5)2；70℃，1.5h，75％，浅褐色油状物12cR＝N(CH2)4；70℃，1h，58％，褐色油状物12dR＝N(CH2)2O(CH2)2；70℃，1.5h，56％，浅褐色油状物12eR＝N(CH2)2NBoc(CH2)2；室温，1.5h，41％，褐色油状物12fR＝N(CH3)Boc；室温，1.5h，53％，褐色油状物 将8g(32.85mmol)5-氯-4-氟-3-硝基三氟甲苯溶于DMF，用9.68g(50.64mmol)N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺和34.37g(105.5mmol)碳酸铯处理，于80℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，抽滤并用DMF洗涤。将滤液蒸发至干。残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤3次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至其体积的约30％。将形成的沉淀经抽滤回收，乙酸乙酯和乙醚洗涤并真空干燥。母液蒸发，固体残留物溶于乙酸乙酯/乙醚(8∶2)，抽滤，乙醚洗涤并真空干燥。
经色谱可以自母液中得到另外的产物(150g硅胶，流动相二氯甲烷/MeOH-98/2)。
收率10.73g(77％)，浅黄色固体将150mg(0.36mmol)的硝基化合物和404mg(1.79mmol)氯化锡(II)-二水合物的THF溶液于室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液碱化。经硅藻土抽滤获得形成的沉淀，乙醇和乙酸乙酯洗涤。旋转蒸发仪浓缩滤液直到得到水相，乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相用盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率109mg(79％)13，浅黄色固体搅拌下将17.7g(39.56mmol)13悬浮于30ml乙醇，用4.81ml(98.91mmol)水合肼处理，然后将反应混合物回流15小时。形成的沉淀经抽滤回收，乙醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残留物溶于乙酸乙酯，用1N HCl溶液萃取2次。合并的水相用2N NaOH溶液碱化，乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤2次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率9.4g(93％)，褐色油状物于室温下，通过搅拌将据此得到的8.69g(34.1mmol)胺溶于50ml二氧六环、40ml 1N NaOH和40ml水中。将该溶液冷却至0℃，并于此温度下用8.16g(36.8mmol)二碳酸二叔-丁酯的30ml二氧六环溶液缓慢处理。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌1小时。抽滤获得形成的沉淀，用水洗涤，溶于乙酸乙酯，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率10.6g(87％)14，褐色油状物
将6.5g(26.69mmol)5-氯-4-氟-3-硝基三氟甲苯、6.45g(32.03mmol)N-Boc-1-哌啶醇和21.75g(66.72mmol)碳酸铯溶于DMF，于50℃搅拌过夜。将反应混合物抽滤并用少量DMF洗涤。滤液浓缩。油状残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。如此得到的粗品产物经柱色谱纯化(700g硅胶，流动相乙酸乙酯/石油醚-1/1)。
收率3.9g(34％)，黄色油状物将3.9g(9.18mmol)硝基化合物和10.36g(45.91mmol)氯化锡(II)-二水合物的乙醇液于室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液碱化。形成的沉淀经硅藻土抽滤回收，用乙醇和乙酸乙酯洗涤。滤液用旋转蒸发仪浓缩直到获得水相，用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相用盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率3.6g(97.5％)15，褐色固体脲类的合成 将200μmol的苯胺5a-k、8a-h、12a-f、14和15与220μmol p-硝基苯基氯代甲酸酯一起溶于二氯甲烷中，于室温下用220μmol吡啶处理并搅拌20-35分钟。反应完成后，加入200μmol 3和400μmol DIPEA，将反应混合物于室温下搅拌直到全部转化完成(30分钟-17小时)。反应混合物用二氯甲烷稀释，并用1N NaOH(2次)、水(1次)和盐水(1次)依次萃取，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。据此得到的粗品产物经下列不同的方法纯化
变通方法A残留物经柱色谱纯化(12g硅胶，流动相DCM/MeOH3％，45-55分钟洗脱)。
变通方法B油状残留物在加有少量二氯甲烷和甲醇的乙酸乙酯中结晶，抽滤分离并干燥。
起始物质、反应条件和收率16a自5a，17h，处理方法A，87％，黄色油状物16b自5b，1h，处理方法A，56％，无色结晶16c自5c，1h，处理方法A，55％，无色结晶16d自5d，1h，处理方法A，63％，无色结晶16e自5e，1h，处理方法A，67％，无色结晶16f自5f，1h，处理方法A，47％，无色结晶16g自5g，30分钟，处理方法A，72％，浅黄色结晶16h自5h，45分钟，处理方法A，95％，黄色油状物16i自5i，2h，处理方法A，77％，黄色油状物16j自5j，过夜，处理方法A，76％，无色结晶16k自5k，45分钟，处理方法B，59％，无色结晶17a自8a，1h，处理方法A，96％，黄色油状物17b自8b，17h，处理方法A，67.5％，黄色油状物17c自8c，1h，处理方法A，52％，无色结晶17d自8d，1h，处理方法A，55.5％，无色结晶17e自8e，1h，处理方法A，54％，无色结晶17f自8f，1h，处理方法A，73％，无色结晶17g自8g，2h，处理方法A，71％，无色结晶17h自8h，2h，处理方法A，54.5％，无色油状物18a自12a，30分钟，处理方法A，73％，无色结晶18b自12b，30分钟，处理方法A，62％，无色结晶18c自12c，1h，处理方法A，49％，黄色结晶18d自12d，30分钟，处理方法A，71％，无色结晶18e自12e，1h，处理方法A，66％，浅褐色固体
18f自12f，1h，处理方法A，65％，黄色油状物18g自14，1h，处理方法A，75％，黄色油状物18h自15，1h，处理方法A，65.5％，黄色油状物保护基团的除去a)BOC-保护基团于室温下，将16a、16f、16g、16h、16i、16j、17a、17b、17g、17h、18e、18f、18g、18h用二氯甲烷/三氟乙酸-1/1处理并搅拌10分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用饱和的NaHCO3溶液2次、水2次洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物溶于乙酸乙酯，冷冻并冻干过夜。
起始物质和收率19a自16a，86％，黄色固体19b自16f，88％，黄色固体19c自16g，99％，无色固体19d自16h，94％，无色固体19e自16i，77.5％，黄色固体19f自16j，95％，黄色固体19h自17a，79％，黄色固体19i自17b，94％，黄色固体19j自17g，90％，无色固体19k自17h，78％，无色固体19l自18e，92.5％，黄色固体19m自18f，92％，黄色固体19n自18g，乙酸乙酯萃取，99％，黄色固体19o自18h，79％，黄色固体b)邻苯二甲酰亚胺-保护基团将16k和水合肼(1.2equ.)的乙醇液加热至回流1小时。将反应混合物冷却，形成的沉淀经抽滤分离，冷乙醇洗涤。滤液蒸发至干，残留物溶于乙酸乙酯，形成的沉淀经抽滤分离，乙酸乙酯洗涤，滤液蒸发至干。
收率85％，17g，无色结晶
分别将200μmol苯胺5a、5b、5c、5g、5h、5i、5j、5k、8a、8b、8c、8d、8h、12a、12b、12c、12d、12e、12f、14、15与200-220μmol p-硝基苯基氯代甲酸酯一起溶于二氯甲烷，于室温下用220μmol吡啶处理并搅拌20-35分钟。反应结束后，加入200μmol 3a和400μmol DIPEA，将反应混合物于室温下搅拌直到全部转化完成。反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用水1次、1N NaOH 2次、水1次、盐水1次萃取，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。据此所得粗品产物经下列不同方法纯化变通方法A残留物经柱色谱纯化(12g硅胶，流动相DCM/丙酮10％)。
变通方法B残留物经柱色谱纯化(12g硅胶，流动相DCM/MeOH3％)。
变通方法C残留物自甲醇中重结晶，抽滤，少量甲醇洗涤并干燥。变通方法D残留物经柱色谱纯化(12g硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯-7/3)。
变通方法E残留物自乙酸乙酯中重结晶，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤并干燥。
变通方法F残留物自乙酸乙酯/石油醚中重结晶，抽滤，石油醚洗涤并干燥。
变通方法G残留物自二氯甲烷/石油醚中重结晶，抽滤，少量石油醚洗涤并干燥。
变通方法H结晶残留物溶于乙醚/石油醚-1/4，抽滤。通过结晶自母液中得到另外的产物。
起始物质、反应条件和收率20a自5a，过夜，处理方法A，41％，无色固体20b自5b，过夜，处理方法B，31％，无色结晶20c自5c，过夜，处理方法B，41.5％，无色结晶
20g自5g，过夜，处理方法C，64.5％，无色结晶20h自5h，过夜，处理方法D，93％，无色结晶20i自5i，过夜，处理方法E，75％，无色结晶20j自5j，过夜，处理方法B，76％，无色结晶20k自5k，过夜，处理方法E，82％，无色结晶21a自8a，过夜，处理方法F，61％，浅褐色固体21b自8b，过夜，处理方法A，34％，橙色-褐色固体21c自8c，过夜，处理方法B，32％，无色结晶21d自8d，过夜，处理方法B，42％，无色结晶21h自8h，过夜，处理方法C，39％，浅褐色结晶22a自12a，过夜，不处理，81％，黄色固体22b自12b，过夜，处理方法E，30％，无色固体22c自12c，3h，处理方法g，44％，浅褐色结晶22d自12d，1h，处理方法H，50％，浅黄色结晶22e自12e，过夜，处理方法F，60％，无色固体22f自12f，过夜，处理方法A，28％，无色固体22g自14，4h，处理方法g，46％，浅褐色固体22h自15，过夜，处理方法F，30％，无色固体保护基团的除去a)BOC-保护基团于室温下，将20a、20g、20h、20i、20j、21a、21b、21h、22e、22f、22g和22h用二氯甲烷/三氟乙酸-1/1处理，搅拌20-30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的NaHCO3溶液洗涤1次，水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物溶于乙腈/水，冷冻并冻干过夜。
起始物质和收率23a自20a，49％，无色固体23b自20g，100％，无色结晶23c自20h，100％，无色结晶23d自20i，94％，无色结晶
23e自20j，95％，无色固体23g自21a，72.5％，浅褐色固体23h自21b，66％，无色固体23i自21h，98％，浅褐色固体23j自22e，94.5％，无色固体23k自22f，76％，无色固体23l自22g，73％，无色固体23m自22h，100％，无色固体b)邻苯二甲酰亚胺-保护基团将20k和水合肼(1.1 equ.)的乙醇液加热至回流2.5小时。将反应混合物冷却，形成的沉淀经抽滤分离，冷乙醇洗涤。滤液浓缩至干，残留物溶于乙酸乙酯，并用4N HCl溶液萃取。水相用NaOH碱化，乙酸乙酯萃取多次，合并的有机相用盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率40％，23f，无色结晶 将3.2g(20.2mmol)2-氟-5-硝基甲苯的20ml DMF溶液连续用14g(43mmol)Cs2CO3和3.2g(26.4mmol)N-(2-羟基乙基)吡咯烷处理，于100℃搅拌过夜。反应混合物蒸发，残留物溶于水，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率2.3g(43％)26，褐色-黄色结晶 于室温下，将2.3g(8.64mmol)26在甲醇中用H2和Pd/C(5％)氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发。
收率1.89g(99％)27，褐色油状物
将5g(28mmol)3-氯-4-氟硝基苯的25ml DMF溶液连续用19.5g(60mmol)Cs2CO3和4.5g(37mmol)N-(2-羟基乙基)吡咯烷处理，于100℃搅拌过夜。反应混合物蒸发，残留物溶于水，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。油状残留物放置结晶。结晶溶于石油醚/MTB醚，过滤并干燥。
收率3.27g(43％)30，褐色结晶 将3.22g(12mmol)30于室温下采用甲醇、H2和Raney-Ni氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。
收率2.85g(99％)31，褐色油状物通过相似的方法，可以得到下列化合物 收率70％28，黄色油状物；98％29，浅褐色油状物 收率53％32，褐色结晶；97％33，褐色油状物
收率82％34，黄色结晶；91％35，褐色油状物 将1g(5.76mmol)4-氯-3-硝基苯酚的20ml DMF溶液用2g(14.47mmol)K2CO3和992mg(5.76mmol)N-(2-氯乙基)-N，N-二乙基氯化铵的20ml DMF溶液处理。将反应混合物于80℃搅拌过夜。蒸发反应混合物，残留物溶于水，乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤多次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率1.39g(88％)36，深色油状物 将1.39g(4.84mmol)36的30ml EtOAc/乙醇-2/1溶液用6.66g(29.5mmol氯化锡(II)-二水合物处理，于70℃搅拌2小时。冷却反应混合物，倒入100ml水中，用70ml浓NaHCO3溶液中和。用硅藻土过滤反应混合物，乙酸乙酯洗涤。分离有机相，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率0.98g(83％)37，深色油状物 将2g(11.59mmol)2-甲氧基-5-硝基苯酚的30ml DMF溶液用4g(28.94mmol)K2CO3处理。加入2.4g(13.83mmol)N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐，将反应混合物于100℃搅拌过夜。蒸发反应混合物，残留物溶于水，乙酸乙酯萃取。合并的有机相用2N-HCl萃取，水相用固体K2CO3碱化，乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率0.9g(27％)38，深色油状物
于室温下，将0.9g(3.08mmol)38在甲醇中用H2和Pd/C(5％)氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。
收率0.8g(94％)39，深油状物采用相似的方法，得到下列化合物 收率66％40，深色油状物；84％41，黄色油状物 收率99％42，黄色油状物；99％43 收率96％44，黄色油状物；97％45 a)将2g(7.05mmol)1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪的5ml二氯甲烷溶液连续用1.08ml(7.75mmol)三乙胺和1.66ml(7.75mmol)二碳酸二叔-丁酯处理，于室温下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M NaOH溶液、0.5M HCl和水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率2.65g(99％)，黄色结晶b)于室温下，将2.65g(6.99mmol)硝基化合物在甲醇中用H2和Raney-Ni氢化。过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干。
收率2.46g(100％)46如本文所述或采用与其相似的方法，得到下列化合物 收率70％47，黄色结晶；99％48 收率2.9g(100％)49，黄色油状物；80％50 收率6.33g(100％)51，黄色结晶；收率4.4g(78％)52，浅褐色结晶
收率1.84g(9％)53，黄色油状物；收率902mg(64％)54，无色油状物 将2.15g(71.67mmol)氢化钠的50ml DMF溶液在冷却下用5.5ml(53.4mmol)苄醇的25ml DMF溶液处理。于室温下搅拌30分钟后，加入4-氟-3-三氟甲基硝基苯的25ml DMF溶液，将反应混合物于室温下再搅拌16小时。另外加入500ml水使产物结晶，过滤分离沉淀的结晶，水洗涤并干燥。
收率6.59g(63％)55，黄色结晶 于室温下，将6.58g(22.14mmol)55在THF中用H2和Pt/C(5％)氢化。过滤除去催化剂，将滤液蒸发至干。
收率4.79g(81％)56，褐色油状物如本文所述或采用与其相似的方法，得到下列化合物
收率36g(98％)57；收率3.4g(65％)58，灰色结晶 a)将300mg(1.36mmol)27的10ml THF溶液冷却至0℃，并用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯处理，然后于0℃，在5分钟内滴加350μl(2.52mmol)三乙胺处理。再继续搅拌5分钟。
b)将如此所得的溶液于10℃用250mg(1.34mmol)24的10ml THF溶液处理，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经制备性薄层色谱纯化(流动相DCM/15％MeOH/1％NH4OH)。
收率100mg(18％)59 a)将250mg(1.21mmol)29的10ml THF冷却至0℃，并用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯处理，然后于0℃，在5分钟内滴加350μl(2.52mmol)三乙胺处理。再继续搅拌5分钟。
b)将如此所得的溶液于10℃用250mg(1.34mmol)24的10ml THF溶液处理，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经色谱纯化(硅胶，流动相DCM/2-10％MeOH/0-0.4％NH4OH).
收率200mg(41％)60
a)将250mg(1.21mmol)29的10ml THF冷却至0℃，并用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯处理，然后于0℃，在5分钟内滴加350μl(2.52mmol)三乙胺。再继续搅拌5分钟。
b)将如此所得的溶液于10℃用250mg(1.03mmol)3a的10ml THF溶液处理，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经色谱纯化(硅胶，流动相DCM/5-20％MeOH/0-1％NH4OH)。
收率277mg(49％)61采用相似的方法，自31和24得到化合物62，收率49％ 采用相似的方法，自33和3a得到化合物63，收率33％ 采用相似的方法，自33和24得到化合物64，收率5％ 采用相似的方法，自35和24得到化合物65，收率84％ 采用相似的方法，自35和3a得到化合物66，收率24％
采用相似的方法，自37和3a得到化合物67，收率76％ 采用相似的方法，自39和3a得到化合物68，经RP-色谱纯化(收率12％) 采用相似的方法，自41和3a得到化合物69，经RP-色谱纯化(收率6％) a)将770mg(1.5mmol)45的25ml THF溶液冷却至0℃，用150mg(0.51mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯处理，然后于0℃在5分钟内滴加500μl(2.94mmol)N-乙基二异丙基胺。再继续搅拌15分钟。
b)将如此所得的溶液于10℃用350mg(1.44mmol)3a的1ml THF溶液处理，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水处理，乙酸乙酯萃取。分离有机相，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶色谱纯化。
收率750mg(80％)
c)将750mg(1.19mmol)Boc-保护产物的10ml MeOH液用10ml4N-HCl的二氧六环溶液处理，搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残留物溶于丙酮，过滤分离结晶并干燥。
收率500mg(68％)73按照与化合物73所述相似的方法，自43和24得到化合物70，收率73％ 按照与化合物73所述相似的方法，自43和3a得到化合物71，收率40％ 按照与化合物73所述相似的方法，自43和24得到化合物72，收率66％ a)将261mg(0.88mmol)三光气的25ml无水THF的溶液冷却至-70℃，在氮气环境下，用648mg(2.66mmol)3a和906μl三乙胺的THF溶液处理15分钟。于此温度下搅拌10分钟后，将反应混合物用920mg(2.66mmol)46和453μl三乙胺混合物处理10分钟。于此温度下再继续搅拌1小时，于室温下搅拌20小时。将反应混合物蒸发，残留物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4溶液洗涤3次，用5％NaHCO3溶液洗涤1次。分离有机相，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经色谱纯化(40g硅胶，流动相DCM/MeOH(0-8％))。
收率907mg(55％)b)将675mg(1.1mmol)Boc-保护化合物用2ml 2-丙醇和10ml 4N-HCl的二氧六环溶液处理，搅拌30分钟并蒸发。残留物溶于乙醚，过滤并干燥。
收率595mg(92％)74，浅黄色固体以相似的方法，自48和24得到化合物75，收率73％ 以相似的方法，自48和3a得到化合物76，收率85％ 以相似的方法，自50和3a得到化合物77，收率13％ 以相似的方法，自52和3a得到化合物78，收率64％
a)将153.5mg(0.52mmol)三光气的20ml无水THF溶液冷却至-60℃，在氮气环境下，用435mg(1.57mmol)4-(2-氨基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和666μl三乙胺处理10分钟。于此温度下再继续搅拌30分钟，然后10分钟内加入495.5(1.57mmol)3a*2HCl和666μl三乙胺。于此温度下再继续搅拌1小时，于室温下搅拌20小时。然后将反应混合物蒸发，残留物溶于乙酸乙酯，用5％KHSO4溶液洗涤3次，用5％NaHCO3溶液洗涤1次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经色谱纯化(40g硅胶，流动相DCM/MeOH(0-8％))。
收率468mg(55％)b)将428mg(0.78mmol)Boc-保护化合物用10ml甲醇和15ml 4N-HCl的二氧六环溶液处理，搅拌1小时并蒸发。残留物溶于乙醚，过滤并干燥。
收率225mg(55％)79 a)将130mg(0.44mmol)三光气的20ml冷却至-70℃的无水THF溶液冷却至-70℃，在氮气环境下，用328mg(1.33mmol)2-吗啉-5-三氟甲基苯胺和453μl三乙胺的THF溶液处理15分钟。于此温度下再继续搅拌10分钟，然后10分钟内加入324(1.33mmol)3a和227μl三乙胺。于此温度下继续搅拌1小时，然后于室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发，残留物溶于乙酸乙酯，用5％KHSO4溶液洗涤3次，用5％NaHCO3溶液洗涤1次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经色谱纯化(12g硅胶，流动相DCM/MeOH(0-10％))。残留物溶于二氯甲烷，过滤并蒸发。
收率248mg(36％)80，无色固体根据与化合物59、60和61所述过程相似的方法，得到化合物81，收率71％ 根据与化合物59、60、61和81所述过程相似的方法，得到化合物82，收率71％ 在氮气环境下，将93.2mg(0.31mmol)三光气的THF溶液冷却至-70℃，用220mg(0.94mmol)54和200μl三乙胺的THF溶液处理15分钟。几分钟后，移除冷浴，将反应混合物温热至室温。然后，将反应混合物用229.4(0.94mmol)3a和130μl三乙胺处理5分钟，再搅拌3小时。将反应混合物蒸发，残留物溶于乙酸乙酯，用5％KHSO4溶液洗涤2次，5％NaHCO3溶液洗涤1次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残留物经色谱纯化(12g硅胶，流动相DCM/MeOH(0-10％))。
收率136mg(29％)83
将90.6mg(0.18mmol)83与8ml 4N-HCl的二氧六环溶液一起于室温下搅拌2小时。然后蒸发反应混合物。
收率69mg(79％)84，浅褐色固体 将1g(3.74mmol)56、697mg(3.74mmol)24和3.18ml(18.7mmol)N-乙基二异丙基胺的40ml THF溶液冷却至0℃，用740mg(2.49mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯的10ml THF溶液处理，于室温下搅拌2小时。然后将反应混合物过滤，滤液浓缩.残留物经色谱纯化(硅胶，流动相石油醚/EtOAc)和/或自乙醚中重结晶。
收率305mg(17％)85，无色结晶 于室温下，将290mg(0.61mmol)85在THF中用H2和Pd/C(5％)氢化。过滤除去催化剂，将滤液蒸发。
收率205mg(87％)86，无色结晶根据与化合物85所述过程相似的方法，得到化合物87，收率10％ 根据与化合物86所述过程相似的方法，得到化合物88，收率41％
a)将400mg(1.23mmol)58的10ml THF溶液冷却至5℃，用133mg(0.45mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯处理，然后于0℃时在5分钟内加入350μl(2.52mmol)三乙胺，再继续搅拌10分钟。
b)于10℃，将如此所得的溶液用250mg(1.34mmol)24的10ml THF溶液处理，于室温下继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水处理，分离有机相，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物自二氯甲烷中通过加入甲醇结晶。
收率52mg(8％)89 a)将300mg(0.92mmol)58的10ml THF溶液冷却至10℃，用100mg(0.34mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯处理，然后于10℃时在5分钟内用250μl(1.8mmol)三乙胺处理，继续搅拌10分钟。
b)于10℃，将如此所得的溶液用250mg(1.03mmol)3a的4ml THF溶液处理，于室温下继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水处理，分离有机相，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经色谱纯化(硅胶，流动相MTB-乙醚/甲醇(0-10％))。
收率78mg(14％)90根据与化合物90所述过程相似的方法，得到收率为57％的化合物91，区别在于化合物90经RP-色谱纯化 于5-10℃，将2g(12.86mmol)2-氯-4-氟苄腈的20ml H2SO4溶液用小份1.7g(16.81mmol)KNO3处理。将反应混合物温热至室温过夜，然后倒到冰上。过滤除去所得沉淀，用水洗至中性。固体溶于二氯甲烷，过滤并干燥。
收率780mg(26％)93，无色固体滤液蒸发，残留物经色谱纯化(110g硅胶，正庚烷/DCM(50-100％)).
收率680mg(26％)92，无色固体 于70℃，将780mg(3.28mmol)93和3.8g(16.84mmol)SnCl2.2H2O的10ml乙酸乙酯和5ml乙醇液搅拌2小时。采用Na2CO3溶液将反应混合物中和(pH7)。过滤除去形成的沉淀，滤液用水稀释。分离有机相，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率570mg(78％)95，浅黄色固体 a)将200mg(0.9mmol)95的10ml THF溶液冷却至10℃，用100mg(0.34mmol)二(三氯甲基)-碳酸酯处理，然后于10℃用250μl(1.8mmol)三乙胺处理5分钟，继续搅拌10分钟。
b)于10℃，将如此所得的溶液用237mg(0.97mmol)3a的4ml THF溶液处理，于室温下继续搅拌过夜。反应混合物用水稀释，过滤分离形成的沉淀，干燥。
此步收率239mg(54％)97a)将10g(48.51mmol)4-硝基-2-(三氟甲基)-苯胺、5.73g(48.51mmol)琥珀酸和60g聚磷酸混和，加热至85℃并搅拌20小时。将反应混合物倒入水(500ml)中搅拌，过滤分离形成的沉淀，水洗涤并干燥。
收率13.57g(97％)b)于室温下，将13.4g(46.5mmol)所得硝基化合物在甲醇/THF-3/1中用H2和Raney-Ni氢化。过滤除去催化剂，蒸发滤液。残留物经色谱纯化(硅胶，DCM/MTB-乙醚-9/1)。
收率7.11g(59％)98 按照与化合物59相似的方法，使化合物98反应、纯化并分离。收率42％，99 a)根据化合物42所述方法，使1.3g(7.67mmol)2-氟-5-硝基苄腈、5.5g(16.89mmol)Cs2CO3和2.2g(10.6mmol)4-羟基哌啶-N-甲酸叔-丁酯的15mlDMF溶液反应并分离。
收率0.98g(37％)b)于室温下，将0.96g(2.76mmol)的硝基化合物在甲醇中用H2和Pd-C(5％)氢化。过滤除去催化剂，将滤液蒸发至干。
收率0.81g(85％)100 按照与化合物73相似的方法，使化合物100反应并分离。收率22％101 于室温下，将2g(8.54mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-3-硝基三氟甲苯在THF中用H2和Pd-C(5％)氢化。除去催化剂，将滤液蒸发至干。收率1.69g(97％)102 按照与化合物80相似的方法，使化合物102反应并分离。收率43％，103 按照与化合物80相似的方法，使2-氯-5-(三氟甲基磺酰基)-苯胺反应并分离。收率5％，104 按照与化合物80相似的方法，使2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)-苯胺反应并分离。收率25％，105 按照与化合物80相似的方法，使2-氟-5-(甲基磺酰基)-苯胺反应并分离。收率7％，106 按照与化合物80相似的方法，使5-(三氟甲基磺酰基)-苯胺反应并分离。收率32％，107 按照与化合物80相似的方法，使1，1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-胺反应并分离。收率30％，108 按照与化合物80相似的方法，使2-(3-氨基苯磺酰基)乙醇盐酸盐反应并分离。收率20％，109 根据化合物4和5各自所述的通用处理方法，合成化合物110。收率90％
按照化合物16所述方法，使化合物110反应并分离。收率27％，111 在氮气环境下，将1.75g(7.6mmol)(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-乙腈的20ml THF溶液冷却至0℃，用60ml BH3/THF混和液(1M THF溶液)处理。将反应混合物缓慢温热至室温过夜。72小时后，将反应溶液缓慢加到50ml 5N HCl中，然后加热至回流1小时。将反应混合物蒸发至干，残留物用25％NaOH溶液碱化(pH 12-14)，100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率1.8g(77％)112，褐色油状物将500mg(2.14mmol)112的5ml二氯甲烷溶液用360μl(4.46mmol)吡啶处理，冷却至0℃，然后在搅拌下用119μl(2.45mmol)甲磺酰氯处理，并于室温下搅拌过夜。用DCM稀释后，加入1N HCl，分离有机相，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
收率640mg(74％)113，褐色油状物于室温下，将化合物113在THF中用H2和Pd-C(5％)氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发。
收率99％，114
按照与化合物16所述相似的方法，使化合物114反应并分离。收率6％，115 按照与化合物113所述相似的方法，使化合物112与乙酰氯反应并分离。收率60％，116于室温下，将化合物116在THF中用H2和Raney-Ni氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。收率77％，117 按照与化合物16所述相似的方法，使化合物117反应并分离。收率50％，118 按照与化合物80所述相似的方法，使3-氨基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯反应并分离。收率19％，119 按照与化合物80所述相似的方法，使3-氨基-4-甲氧基-苯甲酸酰胺反应并分离。收率4％，120 将10.31g(50mmol)2-硝基-4-(三氟甲基)-苯胺的100ml吡啶溶液用10.31g(55mmol)异烟酰氯-盐酸盐处理，加热或蒸汽浴中4小时。反应混合物用水稀释，过滤分离形成的沉淀，水洗涤并干燥。收率15.17g(98％)121于室温下，将化合物121在甲醇中用H2和Raney-Ni氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。收率77％，122 如化合物80所述，使化合物123反应并分离。收率13％，123 按照与化合物80所述相似的方法，使4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯磺酸反应。收率63％，124 按照与化合物80所述相似的方法，使3-氨基-4-甲氧基-N-苯基-苯甲酸酰胺反应并分离。收率70％，125 按照与化合物80所述相似的方法，使2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基乙基)-苯胺反应并分离。收率33％，126 按照与化合物80所述相似的方法，使5-环己基-2-甲氧基-苯胺反应并分离。收率38％，127 按照与化合物80所述相似的方法，使2-甲氧基-5-苯基-苯胺反应并分离。收率12％，128
按照与化合物112所述相似的方法，使2-硝基-4-三氟甲基-苄腈与BH3/THF混和液(1M的THF溶液)反应并分离。收率62％，129按照与化合物116所述相似的方法，使化合物129与乙酰氯反应并分离。收率92％，130于室温下，使化合物130在THF中用H2和Raney-Ni氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。收率87％，131 按照与化合物16所述相似的方法，使化合物131反应并分离。收率33％，132 将2.2g(8.83mmol)(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)乙酸的50ml甲醇溶液用1ml硫酸处理，于65℃搅拌90分钟。冷却至室温后，将反应混合物蒸发，用100ml乙酸乙酯处理，50ml NaHCO3溶液洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。收率1.99g(85％)133，黄色固体于室温下，将化合物133在THF中用H2和Pd-C(5％)氢化。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。收率99％，134
按照与化合物16所述相似的方法，使化合物134反应并分离。收率10％，135 将24mg(0.48mmol)135的1ml THF溶液用0.5ml NH3溶液(25％)处理。加入0.5ml MeOH后，继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残留物溶于乙酸乙酯中，水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经RP-色谱纯化。
收率3mg(13％)136，无色结晶除非另外说明，本文所述保留时间(Rt)为HPLC保留时间，根据下列方法获得通用方法梯度洗脱5.5分钟；流速2.75ml/min，自90∶10到0∶100的H2O/ACN水+TFA(0.01％体积比)；乙腈+TFA(0.01％体积比)柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6波长220nm.
方法a梯度洗脱5.5分钟；流速2.75ml/min，自99∶1到0∶100的H2O/ACN水+TFA(0.01％体积比)；乙腈+TFA(0.01％体积比)柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6波长220nm.
本文所公开的化合物可以优选根据本文所述方法或与其相似的方法进行生产。
实例A注射小瓶采用2N盐酸将100g活性式I化合物和5g磷酸氢二钠的3l双蒸水的溶液调节至pH6.5，过滤除菌，灌装到注射小瓶中，无菌条件下冻干并无菌封口。每一注射小瓶含有5mg的活性化合物。
实例B栓剂将20g活性式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油一起熔融形成混合物，注入栓模中并使之冷却。每一栓剂含有20mg的活性化合物。
实例C溶液制备1g活性式I化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸水的溶液。将其调节至pH6.8，最后体积加到1l，照射灭菌。该溶液可用作滴眼剂。
实例D软膏在无菌条件下，将500mg的活性式I化合物与99.5g的石油膏混和。
实例E片剂以常规方法，将1kg活性式I化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，每一片剂含有10mg活性化合物。
实例F包衣片剂与实例E相似，压制片剂，然后采用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄芪胶和着色剂按常规方法包衣。
实例G胶囊按常规方法，将2kg活性式I化合物填充到硬明胶胶囊中，最后每一粒胶囊含有20mg活性化合物。
实例H安瓿将1kg活性式I化合物的60l双蒸水溶液过滤除菌，灌装到安瓿，无菌条件下冻干并无菌封口。每一安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的双芳基脲类衍生物及其药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物， 其中Ar1、Ar2分别独立选自含有6-14个碳原子和乙烯型不饱和的芳香烃类或含有3-10个碳原子及1个或2个独立选自N、O和S杂原子的芳香杂环基，E、G、M、Q和U分别独立选自碳原子和氮原子，前提是E、G、M、Q和U中一个或多个为碳原子，且X与碳原子相连，R7独立选自下列基团Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)kAr3-NR11R12、SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13和SO2(CR5R6)kNR11R12，其中R5、R6在上述每一个基团中分别独立选自H和A；或R5和R6一起任选代表氧代基团；或者R7选自式-SO2-CR8＝CR8-的二价基团，其中两个价键与Ar1上的两个相邻的位置相连，n和/或k独立为0、1、2、3或4，优选1、2、3或4，更较优选2或3；R8、R9和R10独立选自下列基团H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12独立选自H、A、C(O)A、(CH2)mAr3、C(O)(CH2)mAr3、(CH2)mHet、C(O)(CH2)mHet和S(O)uA，或者在NR11R12中R11和R12与它们所连接的N-原子一起形成5-、6-或7-元杂环，该杂环任选含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并任选被一个或多个选自下列的取代基所取代A、R13、＝O、＝S和＝N-R14，R13、R14独立选自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A选自下列基团烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和的杂环基，优选选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4分别独立选自含有5-12个、优选5-10个碳原子的芳烃基，并任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，Het为饱和、未饱和或芳香的杂环基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代A、C(O)A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16独立选自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6为5-或6-元芳烃，任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、n和m分别独立选自0、1、2、3、4或5，X代表键或者为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q选自下列基团O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i分别独立选自0、1、2、3、4、5或6，且j为1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21独立选自R13、R14所给出的定义，且R22独立选自R11、R12所给出的定义，g为1、2或3，优选1或2，p、r分别独立选自0、1、2、3、4或5，q为0、1、2、3或4，优选0、1或2，u为0、1、2或3，优选0、1或2，且Hal独立选自F、Cl、Br和I。
2.权利要求1的双芳基脲类衍生物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，其中Ar1、Ar2分别独立选自含有6-10个碳原子、优选6个碳原子和乙烯型不饱和的芳香烃类或含有3-8个碳原子、优选4-6个碳原子和1个或2个独立选自N、O和S杂原子、优选选自N和O的芳香杂环基，R7独立选自下列基团Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11、NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12和NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12、O(CR5R6)kAr3-NR11R12、 SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13和SO2(CR5R6)kNR11R12，其中R5、R6分别独立选H和A；或者R5和R6一起任选代表氧代基团；或R7选自式-SO2-CR8＝CR8-的二价基团，其中两个价键与Ar1上两个相邻的位置相连，且n和/或k独立为0、1、2、3或4，优选为1、2、3或4，更较优选为2或3；R8、R9和R10独立选自下列基团H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，其中n和/或k独立为0、1、2、3或4，优选为0、1、2或3，更较优选为0或2；X代表键或者(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q选自下列基团O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i分别独立选自0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3，且j为1、2、3、4、5或6，优选1、2、3或4，g为1或2，优选1，p为1、2或3，优选1或2，且r为0、1、2或3，优选0、1或2。
3.权利要求1或2所要求的双芳基脲类衍生物，其中R7独立选自下列基团Het、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kAr3-NR11R13、SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13、SO2(CR5R6)kNR11R12和式-SO2-CR8＝CR8-的二价基团，其中两个价键与Ar1上两个相邻的位置相连；更优选选自OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kOR13和NR11(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kAr3-NR11R12、SO2R13、SO2(CR5R6)kOR13、SO2(CR5R6)kNR11R12和式-SO2-CR8＝CR8-的二价基团，其中两个价键与Ar1上两个相邻的位置相连，且n和k分别独立选自0、1、2、3或4。
4.权利要求1-3中任一项的双芳基脲衍生物及其药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，选自下列结构的化合物式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、IL、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz和Iaa-Iuu， 其中R7、R8、R11、R12、R13、Y、X、R9、A、D、g、p和q如权利要求1-3中任一项所定义，R10为H或如权利要求1-3中任一项所定义；且A和D为CR5R6，其中R5和R6如权利要求1所定义。
5.权利要求1-4中任一项的双芳基脲衍生物及其药学上可接受的衍生物、盐和溶剂化物，选自4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-吗啉-4-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-二乙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-氯-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[(2-异丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[氯-(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-二甲基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(哌啶-4-基氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[4-氯-5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-异丙基氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(吡咯烷-2-基甲氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(3-{3-[(2-氨基-乙氧基)-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[3-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；4-(4-{3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；N-[4-(5-氯-2-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-苯基]-乙酰胺；4-(2-氯-4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；4-(2-氯-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；4-(4-{3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(4-{3-[2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；(4-{3-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-氨基甲酰基-4-氯-2-氟-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-[2-(4-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；4-(4-{3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-叔-丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-{4-[3-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(1，1-二氧代-1H-116-苯并[b]噻吩-6-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲酰基甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；4-{4-[3-(2-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(乙酰氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(2-乙酰氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(4-甲氧基-联苯-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-环己基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(2-甲氧基-5-苯基氨基甲酰基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-甲氧基-3-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯；5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯磺酸；4-{4-[3-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-{4-[3-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲；4-(2-{3-[4-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯；4-{4-[3-(2-哌嗪-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-[4-(3-{2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-脲基)-苯氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
6.用作药物的权利要求1-5中任一项的双芳基脲衍生物。
7.用作激酶抑制剂的权利要求1-5中任一项的双芳基脲衍生物。
8.权利要求7所要求的双芳基脲衍生物，其特征在于激酶选自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶。
9.药用组合物，其特征在于它含有一个或多个权利要求1-5中任一项的化合物。
10.权利要求9的药用组合物，其特征在于它含有一个或多个选自下列的化合物生理上可接受的赋形剂、辅料、添加剂、载体和除权利要求1-5中任一项的化合物外的药用活性成分。
11.生产药用组合物的方法，其特征在于通过物理方法将一个或多个权利要求1-5中任一项的化合物和一个或多个其它化合物制成适合于应用和/或给药于患者的剂型的药用组合物，所述其它化合物选自载体、赋形剂、辅料和除权利要求1-5中任一项的化合物外的药用活性成分。
12.权利要求1-5中任一项的化合物作为药物的用途。
13.权利要求1-5中任一项的化合物在治疗和/或预防疾病中的用途。
14.权利要求1-5中任一项的化合物在生产治疗和/或预防疾病的药用组合物中的用途。
15.权利要求13或14的用途，其特征在于所述疾病是由一个或多个激酶引起、介导和/或增殖的，所述激酶选自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶。
16.权利要求13、14或15的用途，其特征在于所述疾病选自高增殖性和非高增殖性疾病。
17.权利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病为癌症。
18.权利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病为非癌性的。
19.权利要求13、14、15、16或18的用途，其特征在于所述疾病选自银屑病、关节炎、炎症、子宫内膜异位、瘢痕、幽门螺杆菌感染、流感A、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病。
20.权利要求13-17中任一项的用途，其特征在于所述疾病选自黑色素瘤、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、乳癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌症、卵巢癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
21.权利要求13-18中任一项的用途，其特征在于所述疾病选自关节炎、再狭窄、纤维化疾病、小球膜细胞增殖性疾病、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、器官移植排斥反应、肾小球病、代谢性疾病、炎症、实体瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病和神经变性疾病。
22.权利要求13-16中任一项的用途，其特征在于所述疾病选自风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘、炎性肠道疾病、纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、脉管病、心血管疾病、炎症、肾病和血管生成性疾病。
23.权利要求1-5中任一项的化合物作为激酶抑制剂的用途。
24.权利要求23的用途，其特征在于所述激酶选自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶、VEGFR-激酶和p38-激酶。
25.治疗和/或预防疾病的方法，其特征在于将一个或多个权利要求1-5中任一项的化合物给予需要此类治疗的患者。
26.权利要求25的方法，其特征在于将一个或多个权利要求1-5中任一项的化合物以权利要求9或10的药用组合物的形式给药。
27.权利要求26的治疗和/或预防疾病的方法，其特征在于所述疾病如权利要求15-22中任一项中所定义。
28.权利要求27的治疗方法，其特征在于所述疾病为由raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和/或VEGFR-激酶介导的癌细胞生长。
29.生产式I化合物的方法，其特征在于a)使式II化合物， 其中L1和L2均分别独立代表离去基团，或者一起代表离去基团，且Y如上下文所定义，与b)式III化合物， 其中L3和L4分别独立选自H或金属离子，且其中R7、R8、g、p和Ar1如权利要求1所定义，和c)式IV化合物反应， 其中L5和L6分别独立选自H或金属离子，且E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如权利要求1所定义，并任选d)通过与酸反应分离和/或处理得到的式I化合物，得到其盐。
30.式III化合物， 其中L3和L4分别独立选自H或金属离子，且其中R7、R8、g、p和Ar1如权利要求1所定义。
31.式IV化合物， 其中L5和L6分别独立选自H或金属离子，且E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10和r如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明涉及式I的双芳基脲类衍生物、式I化合物作为raf－激酶抑制剂的用途、式I化合物在生产药用组合物中的用途以及治疗方法，所述方法包括将所述药用组合物给药于患者。
文档编号C07D409/12GK1972925SQ200580002901
公开日2007年5月30日 申请日期2005年1月17日 优先权日2004年1月30日
发明者H-P布赫施塔勒, L·布格多夫, F·施蒂贝尔, C·阿门特, M·格雷尔, C·西伦贝格, F·岑克 申请人:默克专利有限公司