S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及s-(+)-萘普生前药的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-芳基丙酸类药物是一类被广泛用于处理人体结缔组织疾病的非留体抗炎药，包 括布洛芬、卡洛芬、酮布洛芬、氟比洛芬和萘普生等，其中商品标记的主要有布洛芬和萘普 生，是解热镇痛，消炎和抗风湿的基本化学药物。然而，因为其结构中含有羧基，为酸性药 物，对胃黏膜有刺激作用，萘普生可导致胃肠道不良反应（对胃黏膜具有刺激作用，引起胃 出血、溃疡等），限制了其进一步应用。另外，萘普生的a位上含有一个手性碳原子，存在 一对光学活性对映体。萘普生的S_(+)_构型活性为其R-(-)_构型的28倍。为了提高药 效，降低药物的毒副作用，扩大用药安全范围，正确评价药物，减少并发症以及寻找新的适 应症，制备光学纯S-(+)-萘普生前药是十分必要的。
[0003] 目前对于萘普生前药的设计思想主要是通过酯化对萘普生的羧基进行屏蔽，进而 提高经皮吸收系数、增大脂溶性、提高其生物利用度和降低不良反应，如萘普生吗啉酯、萘 普生烷基哌嗪酯、萘普生烷基酯、萘普生脂肪酰甘油酯、萘普生甘油酯等前药均是对萘普生 的羧基进行酯化而实现上述目的的。但上述前药的合成一般均使用化学法先将萘普生羧基 酰氯化后再进行酯化反应，反应条件苛刻，副产物多，同时也不具有立体选择性，无法在合 成萘普生前药的同时实现外消旋（R，S)-萘普生的拆分。
[0004] 生物酶由于是手性分子，其催化一对外消旋化合物进行反应时，其中一个对映异 构体的反应速度总是快于另一个对映异构体。利用生物酶的这种立体选择性进行的酶拆分 反应是制备手性化合物的重要手段。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服外消旋（R，S)-萘普生母药的不足，提供一种以天然食品 原料淀粉为底物，通过酶选择性催化转酯反应制备高分子缓释S-(+)-萘普生前药的方法。
[0006] 本发明S-(+)_萘普生淀粉醋前药的制备方法，按以下步骤进行：
[0007] -、利用碱水解的方法，对淀粉进行预处理，得到预处理淀粉；
[0008] 二、称取5g(R，S)-萘普生溶于170mL无水甲醇中，加入80mL苯，加入5mL浓硫酸 作为催化剂，加热回流4h后，加入250mL质量百分浓度为5%的碳酸氢钠溶液，除去未反应 的萘普生及浓硫酸，后用石油醚溶解，旋转蒸干得（R，S)-萘普生甲酯；
[0009] 三、用分子筛对预处理淀粉、（R，s)-萘普生甲酯和有机溶剂进行除水，使水活度小 于0.01，然后将除水的（R，S)-萘普生甲酯溶解于有机溶剂当中，再加入预处理淀粉，采用 均质器将预处理淀粉均匀分散在（R，S)-萘普生甲酯的有机溶剂溶液中，添加柱状假丝酵 母脂肪酶，在55°C、200r/min磁力搅拌条件下进行酶催化反应，反应4~7天，得到混合物；
[0010] 四、向混合物中加入15~20mL异辛烷溶解，采用离心或过滤的方法得到固体产 物，然后再用异辛烷洗固体产物直至洗液中无萘普生甲酯为止，即完成S-(+)-萘普生淀粉 酯前药的制备。
[0011] 所用的有机溶剂为能与溶解（R，S)-萘普生甲酯的疏水有机溶剂，例如：异辛烷， 正己烷或环己烷。
[0012] 本发明需通过分子筛对反应底物进行除水。本发明所述柱状假丝酵母脂肪酶购买 自Sigma公司。
[0013] 本发明的反应用下式来表示：
【主权项】
1. S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行： 一、 利用碱水解的方法，对淀粉进行预处理，得到预处理淀粉； 二、 称取5g(R，S)-萘普生溶于170mL无水甲醇中，加入80mL苯，加入5mL浓硫酸作为 催化剂，加热回流4h后，加入250mL质量百分浓度为5%的碳酸氢钠溶液，除去未反应的萘 普生及浓硫酸，后用石油醚溶解，旋转蒸干得（R，S)-萘普生甲酯； 三、 用分子筛对预处理淀粉、（R，S)-萘普生甲酯和有机溶剂进行除水，使水活度小于 0.01，然后将除水的（R，S)-萘普生甲酯溶解于有机溶剂当中，再加入预处理淀粉，采用均 质器将预处理淀粉均匀分散在（R，S)-萘普生甲酯的有机溶剂溶液中，添加柱状假丝酵母 脂肪酶，在55°C、200r/min磁力搅拌条件下进行酶催化反应，反应4~7天，得到混合物； 四、 向混合物中加入15~20mL异辛烷溶解，采用离心或过滤的方法得到固体产物，然 后再用异辛烷洗固体产物直至洗液中无萘普生甲酯为止，即完成S-(+)_萘普生淀粉酯前 药的制备。
2. 根据权利要求1所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中 对淀粉进行预处理的具体步骤为： 将质量比为2:1的氢氧化钠和尿素加入到去离子水中配制成浓度为9%的氢氧化 钠/尿素混合溶液，置于冰箱中冷却至-KTC，一边搅拌一边加入玉米淀粉，继续搅拌直至 得到透明、均相的淀粉糊，滴加稀盐酸至中性，然后滴加无水乙醇使淀粉沉淀析出，用体积 百分浓度为95%的乙醇溶液洗涤淀粉至无氯离子，再用无水乙醇洗涤淀粉以脱去水分，于 50°C真空干燥后备用；其中氢氧化钠/尿素混合溶液中干基玉米淀粉的质量百分含量为
3. 根据权利要求1或2所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤 二中浓硫酸的质量百分浓度是99%。
4. 根据权利要求3所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤三中 底物（R，S)-萘普生甲酯和预处理淀粉的摩尔比为0.1~3 : 1。
5. 根据权利要求3所述的S- (+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤三中 底物（R，S)-萘普生甲酯和预处理淀粉的摩尔比为0.8~2 : 1。
6. 根据权利要求4所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤三中 (R，S)-萘普生甲酯在有机溶剂中的浓度为0. 01~0. 25g/mL。
7. 根据权利要求4所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤三中 (R，S)-萘普生甲酯在有机溶剂中的浓度为0. 05~0. 2g/mL。
8. 根据权利要求6所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤三中 柱状假丝酵母脂肪酶和底物（R，S)-萘普生甲酯的质量比为1 : 5~50。
9. 根据权利要求6所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤三中 柱状假丝酵母脂肪酶和底物（R，S)-萘普生的质量比为1 : 20~40。
10. 根据权利要求8所述的S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，其特征在于步骤三 中所用的有机溶剂为异辛烷、正己烷或环己烷。
【专利摘要】S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备方法，涉及S-(+)-萘普生前药的制备方法。本发明的目的在于克服外消旋(R，S)-萘普生母药的不足的问题。方法：一、对淀粉进行预处理；二、将(R，S)-萘普生溶于无水甲醇，加入苯和浓硫酸，加热回流，加入碳酸氢钠溶液，后用石油醚溶解，旋转蒸干得(R，S)-萘普生甲酯；三、用分子筛对预处理淀粉、(R，S)-萘普生甲酯和有机溶剂进行除水，将(R，S)-萘普生甲酯溶解于有机溶剂，再加入预处理淀粉，将预处理淀粉分散在(R，S)-萘普生甲酯的有机溶剂溶液中，添加柱状假丝酵母脂肪酶，反应得到混合物；四、向混合物中加入异辛烷溶解，得固体产物，再用异辛烷洗固体产物至洗液中无萘普生甲酯，即完成S-(+)-萘普生淀粉酯前药的制备。本发明用于制备S-(+)-萘普生淀粉酯前药。
【IPC分类】C12P41-00, C12P7-62
【公开号】CN104745667
【申请号】CN201510136508
【发明人】王艳, 辛嘉英
【申请人】哈尔滨商业大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月26日