专利名称：制备2,3－二氯吡啶的方法
技术领域：
需要制备2，3-二氯吡啶的有效实用方法。2，3-二氯吡啶是一种用于制备庄稼保护剂、药物和其他精细化学品的重要原料。
背景技术：
H.J.den Hertog等人，在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，673中，报道了通过Gatterman反应从3-氨基-2-氯吡啶制备2，3-二氯吡啶，其中铜粉用作催化剂。然而，所报道的方法用途由于低产率(约45％)和有限的规模(约1g)而受到严重限制。
发明内容
本发明涉及一种制备2，3-二氯吡啶1的方法， 包括如下步骤(1)使3-氨基-2-氯吡啶2或包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液与盐酸接触，形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐； (2)使该3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐与亚硝酸盐接触，形成相应的氯化重氮盐；和(3)在其中至少约50％的铜是铜(II)氧化态的铜催化剂存在下，可选择地在有机溶剂存在下，使所述相应的氯化重氮盐与盐酸接触，形成2，3-二氯吡啶1。
本发明还涉及制备2，3-二氯吡啶1的上述方法，其中3-氨基-2-氯吡啶2或包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液通过包括如下步骤的方法制备(a)使3-氨基吡啶3或包含3-氨基吡啶3的溶液与盐酸接触，形成3-氨基吡啶盐酸盐； (b)使该3-氨基吡啶盐酸盐与氯化剂接触，形成包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液；和(c)可选择地从步骤(b)的溶液中分离3-氨基-2-氯吡啶2。
本发明还涉及制备2，3-二氯吡啶1的上述方法，其中3-氨基吡啶3或包含3-氨基吡啶3的溶液通过包括如下步骤的方法制备(i)使烟酰胺4与强碱和卤化剂接触，形成包含N-卤代烟酰胺盐的混合物； (ii)使在步骤(i)中形成的N-卤代烟酰胺盐混合物与热水接触，形成含水混合物，并保持该含水混合物的温度约为65～100℃，形成包含3-氨基吡啶3的溶液；(iii)如果卤化剂不是氯化剂，那么从步骤(ii)的溶液中分离3-氨基吡啶3；和(iv)如果卤化剂是氯化剂，那么可选择地从步骤(ii)的溶液中分离3-氨基吡啶3。
发明详述本文中，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或任何其他变型，用于覆盖非排外性的包含。例如，包括一系列要素的组合物、混合物、过程、方法、制品或装置不必须仅限制为那些要素，而是可以包括没有具体列出的其他要素，或可以包括该组合物、混合物、过程、方法、制品或装置本身所有固有的其他要素。此外，除非有相反表达，“或”指包括性的，不是指排外性的。例如，下述任一项都满足条件A或BA是真(或存在)和B是假(或不存在)，A是假(或不存在)和B是真(或存在)，以及A和B都是真(或存在)。
此外，本发明的要素或组分之前的“一”对于要素或组分的数量(即次数)是非限制性的。因此，“一”应理解成包括一个(一种)或至少一个(至少一种)，要素或组分的单数词形式也包括复数，除非数值明显指代单数。
本发明的实施方案包括实施方案A.制备2，3-二氯吡啶1的方法(方法A)， 包括如下步骤(1)使包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液与包含盐酸的第一水溶液接触，形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐； (2)使该3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐与包含亚硝酸盐的水溶液接触，形成重氮盐；和(3)在包含盐酸的第二水溶液存在下，可选择地在有机溶剂存在下，使该重氮盐与包含Cu(II)盐的水溶液接触，形成2，3-二氯吡啶1。
实施方案1.实施方案A的方法，其中亚硝酸盐是亚硝酸钠。
实施方案2.实施方案A的方法，其中Cu(II)盐是氯化铜(II)或氧化铜(II)。
实施方案3.实施方案A的方法，其中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约0.95～约2.0；Cu(II)盐与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约0.05～约2.0；第一水溶液中的盐酸与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约3～约10；和第二水溶液中的盐酸与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约0～约10。
实施方案4.实施方案3的方法，其中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约0.95～约1.1；Cu(II)盐与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约0.2～约0.6；第一水溶液的盐酸与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约3～约6；和第二水溶液中的盐酸与3-氨基-2-氯吡啶的标称摩尔比为约1～约5。
实施方案5.实施方案A的方法，其中步骤(1)和(2)在约-15～20℃的温度下进行；和步骤(3)在约30℃～约90℃的温度下进行。
实施方案6.实施方案5的方法，其中步骤(1)和(2)的温度为约-10℃～约10℃；和步骤(3)的温度为约50℃～约80℃。
实施方案B.制备2，3-二氯吡啶1的方法(方法B)，包括如下步骤(a)使包含3-氨基吡啶3的溶液与盐酸水溶液和氯化剂接触，形成混合物；
(b)从该混合物中分离包含3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的溶液；和(c)用上述实施方案A的方法，使用包含3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的溶液制备2，3-二氯吡啶。
实施方案a.实施方案B的方法，其中氯化剂是氯、碱金属次氯酸盐或盐酸和过氧化氢的混合物。
实施方案b.实施方案a的方法，其中氯化剂是氯或过氧化氢和盐酸的混合物。
实施方案c.实施方案B的方法，其中盐酸与3-氨基吡啶的标称摩尔比为约3～约20；和氯化剂与3-氨基吡啶的标称摩尔比为约0.6～约1.5。
实施方案d.实施方案c的方法，其中盐酸与3-氨基吡啶的标称摩尔比为约5～约15；和氯化剂与3-氨基吡啶的标称摩尔比为约0.8～约1.2。
实施方案e.实施方案B的方法，其中步骤(a)在约0℃～约60℃的温度下进行。
实施方案f.实施方案e的方法，其中步骤(a)的温度为约10℃～约35℃。
实施方案C.制备2，3-二氯吡啶1的方法(方法C)，包括如下步骤(i)在约-5～20℃的温度下，使烟酰胺4与水溶液中的强碱和卤化剂接触，形成包含N-卤代烟酰胺盐的混合物； (ii)使在步骤(i)中形成的N-卤代烟酰胺盐混合物与水接触，并保持生成的含水混合物的温度为约65～100℃；
(iii)从步骤(ii)的含水混合物中分离包含3-氨基吡啶盐酸盐的溶液；和(iv)用上述方法B，使用包含3-氨基吡啶盐酸盐的溶液制备2，3-二氯吡啶。
实施方案i.实施方案C的方法，其中强碱是碱金属氢氧化物。
实施方案ii.实施方案i的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
实施方案iii.实施方案C的方法，其中卤化剂是氯、溴或次氯酸钠。
实施方案iv.实施方案C的方法，其中强碱与烟酰胺的标称摩尔比为约1～约5；和卤化剂与烟酰胺的标称摩尔比为约0.8～约2.0。
实施方案v.实施方案iv的方法，其中当卤化剂是氯或溴时，强碱与烟酰胺的标称摩尔比为约2～约4；当卤化剂是次氯酸钠时，强碱与烟酰胺的标称摩尔比为约1～约2；和卤化剂与烟酰胺的标称摩尔比为约0.9～约1.1。
实施方案vi.实施方案vi的方法，其中步骤(i)的温度为约0℃～约10℃；和步骤(ii)的温度为约70℃～约95℃。
实施方案B′.制备2，3-二氯吡啶1的方法(方法B′)，包括如下步骤(a′)使包含3-氨基吡啶3的溶液与盐酸水溶液和氯化剂接触，形成包含3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的溶液； (b′)可选择地从步骤(a′)的溶液中分离3-氨基-2-氯吡啶2；和(c′)用实施方案A，使用步骤(a′)的溶液或步骤(b′)的3-氨基-2-氯吡啶2制备2，3-二氯吡啶1。
上面进一步说明实施方案B(方法B)的实施方案a-f也是实施方案B′(方法B′)的实施方案。
实施方案C′.制备2，3-二氯吡啶1的方法(方法C′)，包括如下步骤(i′)在约-5～20℃的温度下，使烟酰胺4与水溶液中的强碱和卤化剂接触，形成包含N-卤代烟酰胺盐的混合物； (ii′)使在步骤(i′)中形成的N-卤代烟酰胺盐混合物与热水接触，形成含水混合物，并保持该含水混合物的温度约为65～100℃，形成包含3-氨基吡啶3的溶液；(iii′)可选择地从步骤(ii′)的含水混合物中分离3-氨基吡啶3；和(iv′)用实施方案B′，使用步骤(ii′)的溶液如果卤化剂是氯化剂，或使用步骤(iii′)的3-氨基吡啶3，来制备3-氨基-2-氯吡啶2。
上面进一步说明实施方案C(方法C)的实施方案i-vi也是实施方案C′(方法C′)的实施方案。
实施方案AA.如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中亚硝酸盐是亚硝酸钠。
实施方案BB.如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中至少约75％的铜是铜(II)氧化态。
实施方案CC.实施方案BB的方法，其中至少约90％的铜是铜(II)氧化态。
实施方案DD.实施方案CC的方法，其中至少约95％的铜是铜(II)氧化态。
实施方案EE.实施方案DD的方法，其中至少约99％的铜是铜(II)氧化态。
实施方案FF.实施方案EE的方法，其中100％的铜是铜(II)氧化态。
实施方案GG.如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中铜催化剂包括氯化铜(II)或氧化铜(II)。
实施方案HH.实施方案GG的方法，其中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.95～约2.0；当100％的铜是氯化铜(II)或氧化铜(II)时，氯化铜(II)或氧化铜(II)与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.05～约2.0；在步骤(1)中，盐酸与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约3～约10；和在步骤(3)中，盐酸与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0～约10。
实施方案II.实施方案HH的方法，其中亚硝酸盐与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.95～约1.1；铜催化剂中的铜与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.2～约0.6；在步骤(1)中，盐酸与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约3～约6；和在步骤(3)中盐酸与3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约1～约5。
实施方案JJ.如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中步骤(1)和(2)在约-15～20℃的温度下进行；和步骤(3)在约30～约90℃的温度下进行。
实施方案KK实施方案JJ的方法，其中步骤(1)和(2)在约-10～约10℃的温度下进行；和步骤(3)在约50～约80℃的温度下进行。
实施方案LL如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中氯化剂是氯、碱金属次氯酸盐或盐酸和过氧化氢的混合物。
实施方案MM实施方案LL的方法，其中氯化剂是氯或盐酸和过氧化氢的混合物。
实施方案NN如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中在步骤(a)中，盐酸与3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约3～约20；和在步骤(a)中，氯化剂与3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约0.6～约1.5。
实施方案OO实施方案NN的方法，其中在步骤(a)中，盐酸与3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约5～约15；和在步骤(a)中，氯化剂与3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约0.8～约1.2。
实施方案PP如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中步骤(a)和(b)在约0℃～约60℃的温度下进行。
实施方案QQ实施方案PP的方法，其中步骤(a)和(b)在约10℃～约35℃的温度下进行。
实施方案RR如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中强碱是碱金属氢氧化物。
实施方案SS实施方案RR的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
实施方案TT如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中卤化剂是氯、溴或次氯酸钠。
实施方案UU如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中强碱与烟酰胺4的标称摩尔比为约1～约5；和卤化剂与烟酰胺4的标称摩尔比为约0.8～约2.0。
实施方案VV实施方案UU的方法，其中当卤化剂是氯或溴时，强碱与烟酰胺4的标称摩尔比为约2～约4；当卤化剂是次氯酸钠时，强碱与烟酰胺4的标称摩尔比为约1～约2；和卤化剂与烟酰胺4的标称摩尔比为约0.9～约1.1。
实施方案WW如在发明内容中所述的制备2，3-二氯吡啶1的方法，其中步骤(i)在约-5℃～约20℃的温度下进行。
实施方案XX实施方案WW的方法，其中步骤(i)在约0℃～约10℃的温度下进行；和步骤(ii)在约70℃～约95℃的温度下进行。
根据本发明，例如方法A，如方案1所示，通过重氮化2-氯-3-氨基吡啶2，然后在Cu(II)盐存在下，即在其中至少约50％的铜是铜(II)氧化态的铜催化剂存在下，分解氯化重氮盐，来制备2，3-二氯吡啶1。
方案1 通过在适合温度下在水溶液中使3-氨基-2-氯吡啶2与亚硝酸反应来制备氯化重氮盐。亚硝酸可以由亚硝酸盐和盐酸原位产生。可以使用各种亚硝酸盐，如亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙或任何碱或碱土亚硝酸盐。由于成本以及适用性的原因，适合的亚硝酸盐是亚硝酸钠。关于怎样制备重氮盐的参考文献，请参见H.Zollinger，Azo and DiazoChemistry，Wiley-Interscience，New York，1961；S Patai，The Chemistryof Diazonium and Diazo Groups，Wiley，New York，1978，第8、11和14章；以及H.Saunders和R.L.M.Allen，Aromatic Diazo Compounds，第三版，Edward Arnold，London，1985。在本发明方法的一个实施方案中，包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液与包括盐酸的第一水溶液接触，形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐。然后该3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐与包括亚硝酸盐的水溶液接触，形成氯化重氮盐。通过将亚硝酸钠水溶液加到3-氨基-2-氯吡啶2和约10％～约37％的盐酸水溶液的混合物中，适宜地完成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的重氮化。本方法这些步骤的其他实施方案例如但不限于如上所述方法A。
在盐酸和其中至少约50％的铜是铜(II)氧化态的铜催化剂存在下，氯化重氮盐分解，形成2，3-二氯吡啶1。在其他实施方案中，至少约75％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或100％的铜是铜(II)氧化态。铜催化剂可以包括例如但不限于，醋酸铜(II)、硝酸铜(II)、硫酸铜(II)、氧化铜(II)(CuO)或氯化铜(II)(CuCl2)。在一个实施方案中，铜催化剂包括氧化铜(II)、氯化铜(II)(CuCl2)或由CuO和盐酸(HCl)原位产生的氯化铜(II)。在其它实施方案中，至少75％的铜是氯化铜(II)；至少90％的铜是氯化铜(II)；至少95％的铜是氯化铜(II)；至少99％的铜是氯化铜(II)；100％的铜是氯化铜(II)；至少75％的铜是氧化铜(II)；至少90％的铜是氧化铜(II)；至少95％的铜是氯化铜(II)；至少99％的铜是氧化铜(II)；100％的铜是氧化铜(II)。
分解可以在约30℃～约90℃的温度下在水溶液中进行，即在单相体系，包括约0～约10，约1～约5摩尔当量(相对于3-氨基-2-氯吡啶2)的约10％～约37％HCl水溶液，以及约0.05～约2，约0.2～约0.6摩尔当量(相对于3-氨基-2-氯吡啶2)的铜催化剂进行。在一个实施方案中，分解温度为约50℃～约80℃。可通过将反应混合物冷却至环境温度，并可选择地加入碱中和反应混合物，然后过滤，以此来分离在单相体系中的产物2，3-二氯-吡啶1。
分解也可以在两相体系中进行，包括适合的有机溶剂和单相体系的水溶液。两相体系的适合有机溶剂可以是例如但不限于四氢呋喃、环己烷、乙酸乙酯、正氯丁烷、甲苯或苯。两相体系中有机相和水相的体积比可以是约1∶10～约10∶1。可以通过用水或碱水溶液稀释反应物质，进行相分离，并浓缩有机相至干燥，以此来分离两相体系中的产物2，3-二氯吡啶1。也可通过结晶从相分离的有机相中分离产物2，3-二氯吡啶1。可以通过部分浓缩有机溶液，并可选择地加入“抗溶剂(antisolvent)”如庚烷或水来进行结晶。“抗溶剂”是指一种当加到所需产物的溶液中可以降低产物在生成的混合物中溶解度的液体稀释剂。因此，如果溶剂是极性溶剂如酰胺或低级醇，如DMF或乙醇，那么水是适合的抗溶剂。另一方面，如果溶剂是中等非极性溶剂，如乙酸乙酯或二氯甲烷，那么适合的抗溶剂可以是非极性非常强的非极性溶剂或烃溶剂，如环己烷或庚烷。按纯3-氨基-2-氯吡啶2计，2，3-二氯-吡啶1(ca.98％纯度)的分离产率可以是约90-95％。相分离的水相可以再循环直接进入随后的分解批次，并可选择地部分浓缩，从而再次利用Cu(II)盐催化剂和过量盐酸。
根据方案2所示的本发明，例如方法B或方法B′，可以通过氯化3-氨基吡啶3，然后重氮化生成的2-氯-3-氨基吡啶2中间体，按上述例如方法A分解氯化重氮盐，以此制备2，3-二氯吡啶1。
方案2 在本发明方法的一个实施方案中，包含3-氨基吡啶3的溶液与盐酸水溶液和氯化剂接触，形成混合物。可以通过各种适合的氯化剂如氯、碱金属(如锂、钠或钾)次氯酸盐或盐酸和过氧化氢的混合物来氯化3-氨基吡啶3。氯化剂的实施方案如上所述。通过使3-氨基吡啶3与盐酸和过氧化氢在70-80℃温度下反应来制备3-氨基-2-氯吡啶2是已知的(O.von Schickh，A.Binz和A.Schultz，Chem.Ber.，1936，69，2593)。然而，这种方法由于反应温度相对较高，因此容易提供过度氯化的产物(例如3-氨基-2，6-二氯吡啶)。Yuan等人通过使用1摩尔当量的15wt％过氧化氢和浓HCl水溶液(ca.37wt％)优化了这种方法(Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi，2000，31，420)，将反应温度降低到20-30℃，并将过度氯化产物的量降低至8wt％。
通过过渡金属催化氯化3-氨基吡啶3从3-氨基吡啶3制备3-氨基-2-氯吡啶2也是已知的(Blank等人，US 3,838,136)。尽管这种方法比上述von Schick方法在生产规模上提供了更好的产率，其限制在于需要危险性材料(氯)，分离的产物是相对不纯形式的固体(ca.87wt％)，并且金属催化剂不易回收，因此产生潜在的废物处理问题。从副产物3-氨基-2，6-二氯吡啶中纯化Blank等人方法制备的3-氨基-2-氯吡啶2由K.Ieno在JP 09227522中公开。
在本发明的一个实施方案中，使用更高选择性的氯化方法，利用高浓度过氧化氢(约20wt％～约50wt％)，浓HCl，和低温(约10℃～约35℃)，从3-氨基吡啶3制备更高质量的3-氨基-2-氯吡啶2。这种选择性氯化方法可以最小化过度氯化的产物(主要是3-氨基-2，6-二氯吡啶)，即使是在3-氨基吡啶3高转化率时。此外，改进Ieno方法可以更容易纯化3-氨基-2-氯吡啶2，并使粗3-氨基-2-氯吡啶2连续进行重氮化步骤，不需要重结晶和过滤。
可以在相对于3-氨基吡啶3而言浓盐酸水溶液为约3～约20，约5～约15摩尔当量和相对于3-氨基吡啶3而言过氧化氢或氯为约0.6～约1.5，约0.8～约1.2摩尔当量的条件下进行上述选择性氯化方法。盐酸浓度可以是约30wt％～约37wt％。在一个实施方案中，使用最大HCl浓度，以在氯化步骤中实现最优反应速率和选择性。通过在约0℃～约60℃的温度下在1～8小时内，将约30wt％～约50wt％过氧化氢水溶液加到3-氨基吡啶3和浓盐酸的混合物中来进行氯化。可选择地，通过在约0℃～约35℃的温度下加入氯气直到＞90％的3-氨基吡啶3转化来进行氯化。在一个实施方案中，由于选择性和反应速率的原因，氯化温度为约10℃～约35℃。在＞90％的3-氨基吡啶3转化时，反应产率为约70～约80％。
为从混合物中分离3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐的粗溶液，通过改进的Ieno方法除去过度氯化的副产物，即，在用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠将反应混合物部分中和至pH约0.3～约1.0后，用与水不混溶的有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、甲苯、苯或氯丁烷选择性萃取副产物。在将水溶液进一步中和至pH约2～约8后，用相同的有机溶剂或另一种适合的有机溶剂萃取水溶液中残余的3-氨基-2-氯吡啶2。这种过程可以使大部分未转化的3-氨基吡啶3留在废物水溶液中。可以用盐酸水溶液萃取含有3-氨基-2-氯吡啶2的有机萃取物，并且萃取物水溶液随后可用于上述重氮化反应中。可选择地，可以浓缩有机萃取物，并且得到的粗3-氨基-2-氯吡啶2可按上述过程进一步处理成2，3-二氯吡啶1。
如方案3所示，本发明的一个实施方案涉及一种制备2，3-二氯吡啶1的有效连续方法，不必分离中间体固体，例如，方法C或方法C′。该方法包括Hofmann重排烟酰胺4，形成3-氨基吡啶3，按上述方法B或方法B′用适合的氯化剂选择性氯化3-氨基吡啶3，重氮化2-氯-3-氨基吡啶2，和按上述方法A用其中至少约50％的铜是铜(II)氧化态的铜催化剂分解氯化重氮盐。
方案3 对于制备3-氨基-2-氯吡啶2和/或2，3-二氯吡啶1而言，烟酰胺4是易于得到并有成本效益的前体。可以在适合的卤化剂和强碱存在下，Hofmann重排烟酰胺4，形成3-氨基吡啶3。适合的卤化剂可以是例如但不限于，氯、溴、次氯酸、次溴酸、碱金属(如锂、钠或钾)次氯酸盐，碱金属次溴酸盐，或苄基三甲基三溴化铵。在一个实施方案中，本发明的卤化剂是氯、溴或次氯酸钠。适合的强碱可以是碱金属氢氧化物，包括但不限于氢氧化钠，即苛性钠。对于Hofmann重排的参考文献，请参见Org.Synthesis，1950，30，3；US 4,082,749；ChemistryLetters，1989，3，463。Y.Ahmad和D.H.Hey(J.Chem.Soc.，1954，4516)公开了使烟酰胺4转化成3-氨基-2-氯吡啶2的过程，不必分离3-氨基吡啶3中间体。
在本发明方法的一个实施方案中，使用改进的Hofmann重排，包括在进料控制的条件下形成N-卤代烟酰胺盐，其中相对于烟酰胺4而言使用的强碱的摩尔当量比在这种重排中通常使用的高。可以通过在约-5～20℃的温度下，在保持反应混合物pH高于约10的条件下，将约0.8～约2.0当量的约5～约15wt％卤化剂水溶液和约1.0～约5.0当量的约10～约50％强碱水溶液同时加到10～30wt％的烟酰胺含水混合物中，来进行改进的Hofmann重排。在一个实施方案中，温度为约0～约10℃。然后在约0.5～约3小时内将得到的N-卤代烟酰胺盐溶液加到在第二反应器中约1～约10体积的水中，并将得到的含水混合物保持在约65～100℃的温度。在一个实施方案中，由于反应速率的原因，反应温度为约70～约95℃。在另一个实施方案中，当卤化剂是氯或溴时，使用相对于烟酰胺4为约3～约4当量的强碱，以最小化副产物二(3-吡啶基)脲的形成。在另一个实施方案中，当卤化剂是次氯酸钠时，使用相对于烟酰胺4为约1～约2当量的强碱。在另外的实施方案中，使用相对于烟酰胺4为约0.9～约1.1当量的卤化剂。改进的Hofmann重排能够提供极高的反应产率。得到的混合物包括粗3-氨基吡啶3，在用酸将其酸化至pH约1～约5后，按上述方法B或方法B′进行氯化步骤。为在氯化3-氨基吡啶3中得到最优的速率和选择性，需要HCl浓度最大，为此将酸化的混合物浓缩到约10～约30wt％的3-氨基吡啶3，然后加入约7～约15当量的气态HCl。在一个实施方案中，通过用有机溶剂萃取从得到的含水混合物中分离3-氨基吡啶3，并浓缩有机萃取物，以提供粗3-氨基吡啶3，然后通过结晶进一步纯化。分离的3-氨基吡啶3可用在上述方法B或方法B′中的氯化步骤中。
可以理解，本领域所属技术人员可以通过上述说明最全面地利用本发明。因此，下面的实施例应被解释成仅是说明性的，而不以任何方式限制所公开的内容。除非另有所指，百分比是按重量计的。使用Zorbax Eclipse XDB-C8预填装的色谱柱(Agilent Technologies，PaloAlto，CA 94303制造的反相柱)(3μm粒径，4.6mm×15cm，洗脱剂15-95％乙腈/0.05％TFA/水)，进行产物的定量HPLC。
具体实施例方式
实施例1制备2，3-二氯吡啶1向300-mL支管烧瓶中加入12.8g(0.10mmol)市售3-氨基-2-氯吡啶2、30mL水和30mL 37％HCl水溶液。将混合物冷却至-8℃(浆料形式)，在-7～-3℃下30分钟内加入7.0g(0.10mol)NaNO2的14mL水溶液。在加入一半时，橙色溶液变成浅黄色悬浮液。加完后，将包括氯化重氮盐的混合物转移至0℃的带夹套的加料漏斗中。在氮气下，将氯化重氮盐混合物滴加到含有20mL 37％HCl水溶液、60mL n-BuCl和4.5g CuO的55-62℃的烧瓶中。
用100mL水稀释反应物质，分离n-BuCl层，用水洗涤，浓缩至干燥，得到13.8g粗2，3-二氯吡啶1，淡黄色固体(92％产率)，纯度98％。
实施例2使用过氧化氢制备3-氨基-2-氯吡啶2将3-氨基吡啶3(30.0g，0.32摩尔)加到带有顶置搅拌器的约30-35℃的1-L Morton烧瓶中的300mL 37％HCl水溶液中。混合物冷却至约10℃后，在约10-12℃下，20分钟内加入23g(0.34mol)50％过氧化氢。混合物在约10℃下保持2小时，然后2小时内升至约19℃，在此温度下再保持4小时。HPLC分析表明3-氨基吡啶3转化率为约90％。将反应混合物冷却至10℃后，加入6g亚硫酸钠在50mL水中的溶液。在约25-35℃下，向混合物中加入50mL甲苯和200g(2.5mol)50％氢氧化钠水溶液。然后加入水，溶解析出的NaCl，分离各层。有机相用45g 10％HCl水溶液反萃取，回收甲苯萃取物中的一些3-氨基-2-氯吡啶2，并将其加回到原始水相中。合并水相，用50％NaOH水溶液中和至pH 3，用甲苯萃取3次。合并甲苯萃取物，用30mL饱和NaCl水溶液洗涤，浓缩至干燥，得到33g粗3-氨基-2-氯吡啶2(76％产率)，纯度94％。HPLC分析表明产物含有约3wt％的3-氨基-2，6-二氯吡啶。
实施例3使用氯制备3-氨基-2-氯吡啶2将3-氨基吡啶3(21.0g，0.223mol)加到带有磁力搅拌器的30-35℃的300-mL支管烧瓶中的90mL(ca.108g，1.08mol)浓HCl水溶液(ca.37％)中。混合物冷却至15℃(粘稠浆料)，在15-20℃下，将氯气喷到液面上达约1.5小时。HPLC分析表明3-氨基吡啶3转化率为约93％。将混合物冷却至10℃，加入6g亚硫酸钠在50mL水中的溶液。在约25-40℃下，向混合物中加入30mL甲苯和80g(1.0mol)50％氢氧化钠水溶液。然后加入水，溶解析出的NaCl，分离各层。水相用30mL甲苯再次萃取。向水相中加入10g 50％NaOH，再用50mL甲苯萃取，除去3-氨基-2，6-二氯吡啶。合并有机相，用40mL 0.2N HCl水溶液反萃取，回收甲苯萃取物中的一些3-氨基-2-氯吡啶2，并将其加回到原始水相中。合并水相，用100mL甲苯稀释，用约35℃的约20g 50％NaOH水溶液中和至pH3。水相用两份50-mL甲苯萃取。合并甲苯层，用20mL饱和NaCl水溶液洗涤。溶液浓缩至干燥，得到21.4g粗3-氨基-2-氯吡啶2(74％产率)，纯度98.6％，含有约1.4wt％的3-氨基-2，6-二氯吡啶。
实施例4从烟酰胺4制备3-氨基-2-氯吡啶2向200-mL支管烧瓶中加入12.2g(0.100mol)烟酰胺4和60mL水，混合物冷却至约5℃。在0-5℃下，30分钟内将次氯酸钠(63g，11.8wt％水溶液，0.100mol)加到混合物中，以及在0-5℃下，30分钟内加入14g(0.175mol)50％NaOH水溶液，形成N-氯烟酰胺溶液。同时，向第二烧瓶(500-mL)中加入80mL水，并加热到80℃。然后在40分钟内将第一烧瓶中的N-氯烟酰胺溶液转移至第二烧瓶，保持反应温度约75-81℃。第一烧瓶中的残渣用20mL水洗涤，将残液也转移到第二烧瓶中。转移完成后，得到的溶液在80℃下保持15分钟，然后冷却至40℃。在40-50℃下小心地将浓HCl水溶液(30g，37％，0.30mol)加到溶液中，减压浓缩(ca.50mm Hg)混合物，直至收集到约160mL水。混合物冷却至15℃，在15～20℃下加入无水HCl(35.2g，ca.1mol)。混合物进一步冷却至10℃，1.5小时内加入10.5g(ca.0.11mol)的32％H2O2水溶液。环境温度下2小时后，再加入1g H2O2，混合物再保持30分钟(ca.93％转化)。在15-25℃下相继向混合物中加入亚硫酸氢钠(10mL，30％水溶液)、100mL水、30mL甲苯和67g 50％NaOH水溶液。分离甲苯层，水层用30mL甲苯洗涤。用4g 50％NaOH水溶液将水层碱化至pH3，用甲苯、然后用二氯甲烷部分萃取产物。碱化至pH7后，从水相中再萃取出产物。合并有机萃取物，并浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中，用NaCl水溶液洗涤得到的溶液，并浓缩至干燥，得到10.4g 3-氨基-2-氯吡啶2(74％总产率)，纯度95％。
实施例5从烟酰胺4制备2，3-二氯吡啶130分钟内，向约0℃的24.4g(0.200mol)烟酰胺4和120mL水的混合物中加入次氯酸钠(237g，6.89wt％水溶液，0.22mol)。0℃下搅拌15分钟后，在0-5℃下30分钟内将NaOH水溶液(32g，0.40mol，50wt％)加到混合物中。30分钟内将生成的溶液加到280mL的90℃水中，并在90℃下再搅拌1小时。在40℃下，45分钟内加入浓HCl水溶液(60g，37wt％，0.20mol)，混合物搅拌过夜，减压浓缩，除去大部分水。然后过滤混合物，除去盐，用两份80mL 9％HCl水溶液洗涤。滤液分析表明其含有约16.1g 3-氨基吡啶3(ca.86％产率)。在0℃下向粗3-氨基吡啶3溶液中加入无水HCl(ca.80g，2.2mol)。在0-5℃下，2小时内加入过氧化氢(17.6g，46％溶液，0.24mol)，混合物在15-20℃下搅拌3小时。在约0-20℃下相继向混合物中加入亚硫酸氢钠水溶液(12mL，30％)、水(200mL)、甲苯(50mL)和NaOH水溶液(82g，1.03mol，50％)。分离各层。水层用十份50mL甲苯洗涤，除去过度氯化的副产物，然后用20g 50％NaOH水溶液碱化至pH10。用四份100mL甲苯萃取碱化的水溶液，合并甲苯萃取物，用两份40mL 18wt％HCl水溶液洗涤。对得到的HCl水溶液萃取物进行HPLC分析，表明其含有约15.3g(0.119mol)的3-氨基-2-氯吡啶2(ca.产率按3-氨基吡啶3计69.7％，按烟酰胺4计60％)。将这些萃取物冷却至约-5℃，在约-5～0℃下，30分钟内加入8.3g亚硝酸钠(0.12mol)在16.6mL水中的溶液。在氮气气氛中，在约60℃下，1小时内将得到的混合物加到含有氯化铜脱水物(10.14g，0.0595mol)、浓HCl水溶液(24.3mL)和1-氯丁烷(72mL)的混合物中。在60℃下30分钟后，将混合物冷却至环境温度，用120mL水稀释。分离各层。水层用两份70mL 1-氯丁烷萃取。合并萃取物，其含有约14.7g 2，3-二氯吡啶1(产率按3-氨基-2-氯吡啶2计83.6％，或按烟酰胺4计50％)。
权利要求
1.一种制备2，3-二氯吡啶1的方法， 包括如下步骤(1)使3-氨基-2-氯吡啶2或包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液与盐酸接触，形成3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐； (2)使该3-氨基-2-氯吡啶盐酸盐与亚硝酸盐接触，形成相应的氯化重氮盐；和(3)在其中至少约50％的铜是铜(II)氧化态的铜催化剂存在下，可选择地在有机溶剂存在下，使该相应的氯化重氮盐与盐酸接触，形成2，3-二氯吡啶1。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述亚硝酸盐是亚硝酸钠。
3.如权利要求1所述的方法，其中至少约75％的铜是铜(II)氧化态。
4.如权利要求3所述的方法，其中至少约90％的铜是铜(II)氧化态。
5.如权利要求4所述的方法，其中至少约95％的铜是铜(II)氧化态。
6.如权利要求5所述的方法，其中至少约99％的铜是铜(II)氧化态。
7.如权利要求6所述的方法，其中100％的铜是铜(II)氧化态。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述铜催化剂包括氯化铜(II)或氧化铜(II)。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述亚硝酸盐与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.95～约2.0；当100％的铜是氯化铜(II)或氧化铜(II)时，所述氯化铜(II)或氧化铜(II)与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.05～约2.0；在步骤(1)中，所述盐酸与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约3～约10；和在步骤(3)中，所述盐酸与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0～约10。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述亚硝酸盐与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.95～约1.1；所述铜催化剂中的铜与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约0.2～约0.6；在步骤(1)中，所述盐酸与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约3～约6；和在步骤(3)中所述盐酸与所述3-氨基-2-氯吡啶2的标称摩尔比为约1～约5。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)和(2)在约-15℃～20℃的温度下进行；和步骤(3)在约30℃～约90℃的温度下进行。
12.如权利要求11所述的方法，其中步骤(1)和(2)在约-10℃～约10℃的温度下进行；和步骤(3)在约50℃～约80℃的温度下进行。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述3-氨基-2-氯吡啶2或所述包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液通过包括如下步骤的方法制备(a)使3-氨基吡啶3或包含3-氨基吡啶3的溶液与盐酸接触，形成3-氨基吡啶盐酸盐； (b)使该3-氨基吡啶盐酸盐与氯化剂接触，形成所述包含3-氨基-2-氯吡啶2的溶液；和(c)可选择地从步骤(b)的所述溶液中分离所述3-氨基-2-氯吡啶2。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述氯化剂是氯、碱金属次氯酸盐或盐酸和过氧化氢的混合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述氯化剂是氯或盐酸和过氧化氢的混合物。
16.如权利要求13所述的方法，其中在步骤(a)中，所述盐酸与所述3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约3～约20；和所述氯化剂与所述3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约0.6～约1.5。
17.如权利要求16所述的方法，其中在步骤(a)中，所述盐酸与所述3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约5～约15；和在步骤(a)中，所述氯化剂与所述3-氨基吡啶3的标称摩尔比为约0.8～约1.2。
18.如权利要求13所述的方法，其中步骤(a)和(b)在约0℃～约60℃的温度下进行。
19.如权利要求18所述的方法，其中步骤(a)和(b)在约10℃～约35℃的温度下进行。
20.如权利要求13所述的方法，其中所述3-氨基吡啶3或所述包含3-氨基吡啶3的溶液通过包括如下步骤的方法制备(i)使烟酰胺4与强碱和卤化剂接触，形成包含N-卤代烟酰胺盐的混合物； (ii)使在步骤(i)中形成的所述N-卤代烟酰胺盐混合物与热水接触，形成含水混合物，并保持该含水混合物的温度为约65～100℃，形成所述包含3-氨基吡啶3的溶液；(iii)如果所述卤化剂不是氯化剂，那么从步骤(ii)的所述溶液中分离3-氨基吡啶3；和(iv)如果所述卤化剂是氯化剂，那么可选择地从步骤(ii)的所述溶液中分离3-氨基吡啶3。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述强碱是碱金属氢氧化物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述卤化剂是氯、溴或次氯酸钠。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述强碱与所述烟酰胺4的标称摩尔比为约1～约5；和所述卤化剂与所述烟酰胺4的标称摩尔比为约0.8～约2.0。
25.如权利要求24所述的方法，其中当所述卤化剂是氯或溴时，所述强碱与所述烟酰胺4的标称摩尔比为约2～约4；当所述卤化剂是次氯酸钠时，所述强碱与所述烟酰胺4的标称摩尔比为约1～约2；和所述卤化剂与所述烟酰胺的标称摩尔比为约0.9～约1.1。
26.如权利要求20所述的方法，其中步骤(i)在约-5℃～约20℃的温度下进行。
27.如权利要求26所述的方法，其中步骤(i)在约0℃～约10℃的温度下进行；和步骤(ii)在约70℃～约95℃的温度下进行。
全文摘要
本发明公开一种制备2，3－二氯吡啶的方法，其中在盐酸水溶液存在下，3－氨基－2－氯吡啶与碱金属亚硝酸盐接触，形成重氮盐；和随后在其中至少约50％的铜是铜(II)氧化态的铜催化剂存在下分解该重氮盐。
文档编号C07D213/82GK1910152SQ200580002691
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月21日 优先权日2004年1月23日
发明者拉斐尔·夏皮罗 申请人:杜邦公司