专利名称：L－(－)－莫普洛尔l－(+)－酒石酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)，制备它的方法和包含它的眼用药物组合物。
IT 1 113 029描述了分离莫普洛尔(moprolol)的两种旋光异构体的方法。
EP-A-0 118 940描述了L-(-)-莫普洛尔或其药物上可接受的酸加合盐在生产用于治疗青光眼的液体眼用组合物中的应用。该文献中具体阐述和试验的药物上可接受的酸加合盐是盐酸盐。
现已发现，L-(+)-酒石酸盐表现出比盐酸盐更好的局部耐受性。
所以在第一方面，本发明涉及L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)。
该L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)容易通过已知技术制备，例如，以2∶1的摩尔比将溶于适当有机溶剂的L-(+)-酒石酸加到也溶于适当有机溶剂的L-(-)-莫普洛尔碱中。然后通过已知技术分离这样形成的盐(L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1))，包括盐的沉淀和它的过滤，或者通过蒸发除去溶剂而分离。
在一个优选的实施方案中，上述有机溶剂是乙醇，并且通过添加乙醚使盐从丙酮溶液沉淀。
所以在第二方面，本发明涉及制备L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)的方法，其特征在于，它包括，以2∶1的摩尔比将溶于适当有机溶剂的L-(+)-酒石酸加到也溶于适当有机溶剂的L-(-)-莫普洛尔中。
由于它的更好的局部耐受性，发现L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐特别适合眼用。
所以在第三方面，本发明涉及眼用药物组合物，其特征在于，它包含L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)与至少一种药物上可接受的载体。
可能从用本发明的药物组合物处理而受益的病理状态的典型实例有眼压过高和青光眼。
优选地，本发明的药物组合物将呈凝胶、软膏或滴眼剂的形式，还可能包括适合眼用的其它载体，例如乙二醇、PEG、羧甲基纤维素、甘露糖醇、山梨糖醇、泊洛沙姆(poloxamers)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
所述组合物还可能包含其它常规组分，例如防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于控制渗透压的盐、乳化剂等。
如果要求特定的治疗应用，本发明的药物组合物可能包含其同时施药是有用的其它药物活性组分。
本发明的药物组合物中L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐的量可根据已知因素在宽范围内变化，例如受治疗的疾病的特定类别、疾病的严重性和每天施用的次数。然而，本领域技术人员能轻易地、常规地确定最佳量。
通常，本发明的药物组合物中L-(-)-莫普洛尔的量在0.01重量％～20重量％范围内，甚至更优选在1重量％～8重量％范围内。
本发明的药物组合物的剂型可根据药剂师熟知的技术来制备，包括混合、溶解、灭菌等。
给出如下实施例以阐述本发明而不是限制它。
实施例1L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)的制备步骤a)在搅拌下，将2N氢氧化钠溶液滴加到L-(-)-莫普洛尔盐酸盐(10g)的水(100ml)溶液中，直到不再形成沉淀。
用二氯甲烷(100ml)提取沉淀。分离出有机相，在硫酸钠上干燥。最后，通过蒸发除去二氯甲烷。
这样获得的固体残余物由L-(-)-莫普洛尔碱(9.1g)组成。
步骤b)
将L-(+)-酒石酸(1.57g；0.01mol)的无水乙醇(15ml)溶液加到L-(-)-莫普洛尔碱(5.0g；0.02mol)的热无水乙醇(30ml)溶液中。
在60℃下将溶液搅拌10分钟后，添加乙醚直到沉淀完全。通过滗析分离出这样获得的沉淀(很吸湿)，从无水乙醇(30ml)中结晶而给出所需产物(5.2g)。m.p.＝135℃；[α]＝-1.1(c＝5在H2O中)。关于C30H48N2O12的元素分析 CHN计算值 57.3 17.70 4.46实测值 57.16 7.79 4.38试验1眼耐受性应用了两种水溶液。
第一种含1重量％的L-(-)-莫普洛尔盐酸盐(相应于0.87重量％的L-(-)-莫普洛尔)。第二种含1.14重量％的L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)(相应于0.87重量％的L-(-)-莫普洛尔)。
应用了12只平均重量为2kg、平均年龄为10个月的雄兔(NewZealand White)，分为两组，每组各六只。第一组用0.1ml第一种试验溶液每天三次处理达15天。第二组用0.1ml第二种试验溶液每天三次处理达15天。
根据J.Draize等，Pharmacol.Exp.Ther.，83，377-390(1944)评价了耐受性。结果如下表1所示。
表权利要求
1.L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)。
2.眼用药物组合物，其特征在于，它包含L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)与至少一种药物上可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，其特征在于，它呈凝胶、软膏或滴眼剂的形式。
4.权利要求2或3的药物组合物，其特征在于，L-(-)-莫普洛尔的量在0.01重量％～20重量％范围内。
5.权利要求2或3的药物组合物，其特征在于，L-(-)-莫普洛尔的量在1重量％～8重量％范围内。
6.制备L-(-)-莫普洛尔L-(+)-酒石酸盐(2∶1)的方法，其特征在于，它包括，以2∶1的摩尔比将溶于适当有机溶剂的L-(+)-酒石酸加到也溶于适当有机溶剂的L-(-)-莫普洛尔碱中。
7.权利要求6的方法，其特征在于，通过沉淀和过滤分离这样形成的盐。
8.权利要求6或7的方法，其特征在于，上述有机溶剂是乙醇。
9.权利要求8的方法，其特征在于，通过添加乙醚使所述盐从乙醇溶液沉淀。
全文摘要
L－(－)－莫普洛尔L－(+)－酒石酸盐(2∶1)，制备它的方法和包含它的药物组合物。
文档编号C07C59/255GK1910138SQ200580002344
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月14日 优先权日2004年1月30日
发明者M·平扎, C·毛杰里, N·卡佐拉 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司