一种奈必洛尔中间体晶体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及奈必洛尔中间体的新晶体及其制备。具体地说，涉及抗高血压药物盐 酸奈必洛尔的关键中间体2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽的晶 体及其制备方法。属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 已有很多文献报道了盐酸奈必洛尔的合成，例如专利CN200580025850. 6公开了 通过化合物a(含有2组对映异构体，分别为RR/SS和RS/SR)的其中一组对映异构体（如： RR/S巧为起始原料，与予胺反应，再与化合物a另一组对映异构体（如；RS/SR)反应，接下 来经氨化脱予基、与肥1成盐，最后再重结晶得盐酸奈必洛尔成品。
[0003] 且已有专利CN102471325A公开了可W通过精傭的方法来分离收集化合物a的2 组对映异构体（RR/SS和RS/SR)。
[0004] 因而，化合物a被认为是奈必洛尔制备过程中的主要中间体。
[0005]
[0006] 针对化合物a的制备，US7960572B2公开了如下路线（路线1):
[0007]
[0008]US2011/0237808A1公开了类似的路线（路线2):
[0009]
[0010] 现有技术的两条路线，均通过制备中间体（I)来达到制备化合物a的目的，因而， 中间体（I)被认为是合成盐酸奈必洛尔的重要中间体。
[0011] 但专利US7960572B2与US2011/0237808A1公开的所制备得到的中间体I，即 2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽，都是油状物形式，在适度的胆 存条件下，短时间内即有颜色变深的现象发生，纯度较差，不适宜商业化胆存。本发明在研 究该中间体I的工业化制备方法中，意外地获得了该化合物的一种新晶型，该晶体不仅纯 度高，而且稳定性优良，可在适度条件下，相对较长时间内稳定胆存。本发明还提供了获得 该新晶型的方法。与本发明相关的中间体I的制备和精制方法，参见中国专利申请号为 201410250939. 3的发明专利申请，并引入该申请的全部内容到本申请中作为参考。
【发明内容】
：
[0012] 本发明的目的之一在于提供一种在经济适度的胆存条件下，较长时间内稳定存在 的晶体形式的奈必洛尔中间体2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽 (I)。
[0013] 本发明的的另一目的在于提供奈必洛尔中间体（I)晶体的制备方法。
[0014] 本发明是通过下述技术方案予W实现：
[0015] 本发明提供了下式（I)所表示的奈必洛尔中间体的晶体，
[0016]
[0017] 本发明上述所述的式（I)所示的2-氯-1- (6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化 喃-2-基）己丽晶体是白色或类白色结晶，所述的晶体使用化-Ka射线A= 1.5405A测 得的X射线粉末衍射图在 2 0 值（度）约 9. 22、12. 26、16. 36、16. 64、18. 50、19. 00、19. 56、 19.98.20.66.21.32.22.74.25. 18.26. 08.26.62.28. 48.28.94.29.58.29.96.32.62. 33. 10、34. 02、34. 96、35. 24、35. 60、37. 64、37. 96 处有特征峰。
[0018] 优选地，其中，所述的晶体其X射线粉末衍射图的20 (衍射峰位置）和1(衍射峰 强度）特征如下表所示：
[0019]
[0020]
[0021] 作为本发明另一目的，还提供了上述所述的式（I)化合物的晶体的制备方法，所 述方法包括自包含式（I)化合物的油状反应产物中制得高纯度的式（I)化合物的步骤，其 特征在于所述步骤为：将所述的油状反应产物在非极性溶剂中加热溶解后，低温下揽拌析 出固体，
[0022]
[002引上述所述的油状反应产物，是指现有技术（例如US7960572B2或者US2011/0237808A1)方法所制得的中间体I的反应产物，其通常是油状物形式。本发明的 式（I)所示的中间体2-氯-l-(6-氣-3,4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽的晶体， 可通过该化合物的油状物制得，该方法包括使式（I)所表示的2-氯-l-(6-氣-3, 4-二 氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽的油状物加热溶解在一种有机非极性溶剂中，再在低温下 揽拌析晶。
[0024] 其中，所述的方法中，所述的有机非极性溶剂为C4~C8的开环離，其中优选异丙 離或者甲基叔了基離。
[00巧]其中，上述所述的方法，非极性溶剂体积用量（V/ml)与所得油状物重量（W/g)比 为（0. 5 ~1) : 1。
[0026] 其中，上述所述的方法，其中加热温度优选为40~70°C。
[0027] 其中，上述所述的方法，其中所述的低温是指温度为-5~10。更优选0~5°C。
[0028] 特别是，本发明人更棍讶地发现，上述析出的固体与适量的有机溶剂包括异丙離、 甲苯、环己焼、己酸己醋、己醇、四氨巧喃或丙丽中的一种或多种混合物，其中优选异丙離， 按重量（W/g);体积（V/ml) = 1:1-20,优选1:5-10,在15~6(TC溶解得澄清溶液，并在5~ 2(TC，优选10~15C的环境下，缓慢自然挥发析晶，可得到中间体I的单晶。用该单晶进行 X单晶衍射测定，得到其分子结构图（图1)，同时测定了其X射线粉末衍射狂RPD)图（图 2)，并用单晶衍射的数据模拟出的X射线粉末衍射狂RPD)图与该晶体实际测得的X射线粉 末衍射狂RPD)图（图3)进行了比对，比对结果说明了晶型一致，物质很纯。
[0029] 现有技术中制得的中间体式（I)化合物均是油状物形式，本发明令人意外地制得 了该化合物的固体，并获得该化合物的一种新晶型，并且由该晶体获得了单晶，用该单晶进 行X单晶衍射测定，得到其分子结构图，同时测定了该晶体的X射线粉末衍射狂RPD)图，并 用单晶衍射的数据模拟出的X射线粉末衍射狂RPD)图与该晶体实际测得的X射线粉末衍 射狂RPD)图进行了比对，比对结果说明了晶型一致，物质很纯。本发明的中间体式（I)化 合物的新晶型，其不仅结晶性好，纯度高，在适度的商业胆存条件下，长时间内保持稳定，不 变色，而且更适用于奈必洛尔的合成工艺，可W高收率、高纯度地制得奈必洛尔的关键中间 体等。
【附图说明】
[0030]图1;中间体式（I)化合物晶型的X单晶衍射测定分子结构图
[0031] 图2 ;中间体式（I)化合物晶型的实际测得的X射线粉末衍射狂RPD)图
[003引图3;中间体式（I)化合物晶型的单晶衍射数据模拟出的X射线粉末衍射狂RPD) 图与晶体实际测得的X射线粉末衍射狂RPD)图的对比图
【具体实施方式】：
[0033] 通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0034] 其中，式（I)的油状化合物的制备用参考实施例表示；本发明的式（I)晶体的制备 用实施例表示；本发明的晶体在制备奈必洛尔主要中间体化合物a中的应用，W应用实施 例表示。
[0035] 本发明实施例使用的全部原料及试剂均为市售得到。
[003引参考实施例1
[0037]化合物（I)的油状物的制备：
[00測 （a) 6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-駿酸甲醋制备
[0039] 在装有机械揽拌和冷凝器的500ml反应器中，加入6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并 化喃-2-駿酸巧Og，255mmol)、甲醇394ml和酸甲醇（20. 3g/100ml)6ml,控温约45°C反应 2小时，冷却至室温（约20°C)，加入NaHC03化8g，33. 4mmol)揽拌约1小时，减压蒸傭，剩 余物加入己酸己醋200ml溶解，有机相用2%碳酸氨钢200ml洗1次、饱和食盐水200ml洗 涂1次，无水硫酸钢干燥。过滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干得类白色固体52. 9g，HPLC测 定产物纯度，按面积归一法计算含量为99. 46%。
[0040] 化）1，-二甲基亚讽基亚甲基-l-(6-氣-3,4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）甲丽 制备
[0041] 在装有机械揽拌、滴液漏斗和回流冷凝管的250ml反应器中，室温（2(TC)下 加入叔了醇钟（20g，179mmol)和四氨巧喃175ml，揽拌，在室温下加入贿化H甲基亚 讽（39. 3g，179mmol)，加热升温至70°C左右，反应化，冷却至内温为0°C左右，滴加 6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-駿酸甲醋（25g，119mmol)的四氨巧喃