专利名称：一种奈比洛尔的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种奈比洛尔中间体的制备方法，具体涉及一种奈必洛尔中间体 (6-氟-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物的制备方法。
背景技术：
盐酸奈必洛尔(nebivolol hydrochloride)，化学名为α，α ‘-[亚胺双(亚甲基)双(6-氟-3，4-二氢-2Η-苯并吡喃-2-甲醇)]盐酸盐，由美国Johnson&Johnson公司研发，1997年首次在德国和荷兰上市，用于治疗原发性高血压，片剂商品名Nebilet，本品是兼有血管扩张作用的心脏选择性受体阻滞剂，疗效显著、服用方便、不良反应小。奈必洛尔结构式具有四个手性碳原子，共有10个异构体，其中(S，R，R，R)具有很好的受体阻滞性能，而另一构型(R，S，S，S)的异构体虽然没有药物活性但是对于控制NO的释放却有较好的效果。因此，现在的市售药品中，仍然是外消旋体。
权利要求
1.一种奈必洛尔中间体1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤a)式(I)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(士)_色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到式(II)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(士)-6-氟-色满-2-乙酸酯；b)式(II)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或 (士)-6-氟-色满-2-乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式(III)化合物卤甲烷进行反应，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、 (S)-1-(6-氟-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物或(士)-1-(6-氟_3，4_ 二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述醇为C1-C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤a)中酯化反应的反应温度为_15°C -25°C，优选为0°C ；反应时间为0. 5-5小时，优选为1. 5小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中的酸为盐酸或硫酸，其中，酸的用量为式化合物(I)质量的_10%。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的有机溶剂为甲苯、 二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃；优选四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述有机溶剂的用量按每 Ig式化合物(II)计算为1 10ml，优先选为anl。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺基锂、氨基钠；优选为正丁基锂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述碱与式化合物(II)的摩尔比值为1 1 10，优选选择1 1.4。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述式(II)化合物与式 (III)化合物的摩尔比值为1 1 10，优选1 1.4。
10.根据利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤b)中式(II)化合物和式(III)化合物进行反应的反应温度为0°c -100°c，优选为-78°c。
11.根据权利要求1-10所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤a)中还包括后处理步骤式(I)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(士)_色满酸与醇进行酯化反应后的反应混合物减压浓缩除去过量的有机溶剂，然后先加入80ml乙酸乙酯后转移到分液漏斗中再加入50ml冰水和IOml饱和食盐水，然后再用IOml X 3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml X 4饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥(过夜)浓缩后得油状物41. 5g。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤b)中还包括后处理步骤将式(II)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或 (士)-6-氟-色满-2-乙酸酯，与式(III)化合物卤甲烷进行反应后的反应混合物先用80ml 饱和氯化铵溶液淬灭反应PH = 7-8，然后减压浓缩除去有机溶剂，用40ml X 3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml X 2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后滤液在温度为40°C浓缩全干，然后加入IOml无水乙醇放入冰箱冷冻，半小时后可选择地加入晶种，10分钟后有晶体析出，等充分结晶后过滤得到8. 4g晶体。
全文摘要
本发明提供了一种奈比洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物的制备方法，所述方法包括如下步骤式(II)化合物6-氟-色满-2-羧酸酯和式(III)化合物卤甲烷式在碱性条件下于有机溶剂中低温反应，后处理得到(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物式化合物(IV)，本发明采取从色满酸出发两步合成(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物，工艺简单，收率高。
文档编号C07D311/74GK102190647SQ201010134890
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者张群辉, 徐小英, 王立新, 白元盛, 陶开岳, 黄青春 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司, 浙江海翔药业股份有限公司