一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种奈必洛尔中间体的制备方法，以及应用该中间体制备奈必洛尔或 其药学上可接受的盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 药品奈必洛尔是第三代肾上腺素 β受体阻滞剂，是等摩尔量的左旋和右旋异构 体的混合物，其中右旋异构体有强大的β 1受体阻滞作用，左旋异构体具有内皮细胞依赖 性血管扩张作用。奈必洛尔的化学结构具有四个手性中心，共十个手性异构体，上市药品是 等摩尔量的RSSS构型和RRRS构型的奈必洛尔盐酸盐组成的外消旋体。
[0003] 专利文献W02008/010022A2公开了一种奈必洛尔的制备方法，将式RS/SR-IV化合 物（RS- IV化合物与SR- IV化合物的混合物）与式R/S- I化合物（R- I化合物与S- I化 合物的混合物）偶联对接，得到关键中间体式RS#S/SR#R- V化合物（式RS#S- V化合物与 式SR#R- V化合物的混合物，其中#表示化合物中作为潜手性中心的羰基碳原子），经选择 性还原反应、氨基氢化脱保护，获得RSSS/RRRS型奈必洛尔。
【主权项】
1. 一种奈必洛尔中间体式RS#S/RR#S-V化合物的制备方法，包括： (1) 将式RS/RR-IV化合物与式S-I化合物进行偶联对接反应，得到含有式RS#S/ RR#S-V化合物的物料，
其中，\和X2各自代表苯环任意位置连接的氢原子或卤素原子；X:与X2可相同或不同 的基团； LG为易于离去基团，选自溴、氯、磺酸酯基； PG为氢或可脱除的氨基保护基，选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、 芴基、9, 10-二氢蒽-9-基，其中在所述保护基中存在芳环时，芳环上可以带有取代基，所述 取代基选自卤素、硝基、(^-(；烷基链、-CF3、-CHF2、-0R2基团，其中R2选自氢、单一取代或二 取代的烷基；PG优选为苄基； (2) 从步骤（1)所得的物料中分离得到式RS#S-V化合物和式RR#S-V化合物。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述反应在碱性条件下，惰 性溶剂中，催化剂催化下进行。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)通过过滤和/或分步重 结晶的方式将式RS#S-V化合物和式RR#S-V化合物分离。
4. 一种奈必洛尔中间体的式SR#R/SS#R-V化合物的制备方法，包括： (1) 将式SR/SS-IV化合物与式R-I化合物进行偶联对接反应，得到含有式SR#R/ SS#R-V化合物的物料，
其中，\和X2各自代表苯环任意位置连接的氢原子或卤素原子；X:与X2为相同或不同 的基团； LG为易于离去基团，选自溴、氯、磺酸酯基； PG为氢或可脱除的氨基保护基，选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、 芴基、9, 10-二氢蒽-9-基，其中在所述保护基中存在芳环时，芳环上可以带有取代基，所述 取代基选自卤素、硝基、(^-(；烷基链、-CF3、-CHF2、-0R2基团，其中R2选自氢、单一取代或二 取代的烷基；PG优选为苄基； (2) 从步骤（1)所得的物料中分离得到式SR#R-V化合物和式SS#R-V化合物。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述反应在碱性条件下，惰 性溶剂中，催化剂催化下进行。
6. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)通过过滤和/或分步重 结晶的方式将式SR#R-V化合物和式SS#R-V化合物分离。
7. -种制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的方法，包括： (1) 采用权利要求1-3任一项所述的方法制备式RS#S/RR#S-V化合物； (2) 将所得式RS#S-V化合物和式RR#S-V化合物进行选择性还原，得到式RSSS-VI化 合物和式RRRS-VI化合物，
(3) 将所得式RSSS-VI化合物和式RRRS-VI化合物脱除PG基团，以及当XpX2不为H 时，脱除XpX2基团，得到等摩尔量的式RSSS-奈必洛尔和式RRRS-奈必洛尔或进一步制备 其药学上可接受的盐。
8. -种制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的方法，包括： (1) 采用权利要求4-6任一项所述的方法制备式SR#R/SS#R-V化合物； (2) 将所得式SR#R-V化合物和式SS#R-V化合物进行选择性还原，得到式SRRR-VI化 合物和式SSSR-VI化合物；
(3) 将所得式SRRR-VI化合物和式SSSR-VI化合物脱除PG基团，以及当XpX2不为H 时，脱除XpX2基团，得到等摩尔量的式SRRR-奈必洛尔和式SSSR-奈必洛尔或进一步制备 其药学上可接受的盐。
9. 一种制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的方法，包括： (1) 采用权利要求1-3任一项所述的方法制备式RS#S/RR#S-V化合物，采用权利要求 4-6任一项所述的方法制备式SR#R/SS#R-V化合物； (2) 取式RS#S-V化合物和式SR#R-V化合物，进行选择性还原，得到式RSSS-VI化合 物和式SRRR-VI化合物； (3) 将所得式RSSS-VI化合物和式SRRR-VI化合物脱除PG基团，以及当XpX2不为H 时，脱除XpX2基团，得到等摩尔量的式SRRR-奈必洛尔和式SSSR-奈必洛尔，或进一步制备 其药学上可接受的盐。
10. -种制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的方法，包括： (1) 采用权利要求1-3任一项所述的方法制备式RS#S/RR#S-V化合物，采用权利要求 4-6任一项所述的方法制备式SR#R/SS#R-V化合物； (2) 将所得式RR#S-V化合物和式SS#R-V化合物进行选择性还原，得到式RRRS-VI化 合物和式SSSR-VI化合物； (3) 将所得式RRRS-VI化合物和式SSSR-VI化合物脱除PG基团，以及当XpX2不为H 时，脱除XpX2基团，得到等摩尔量的式SRRR-奈必洛尔和式SSSR-奈必洛尔，或进一步制备 其药学上可接受的盐。
【专利摘要】本发明提供一种奈必洛尔中间体V化合物的制备方法，包括如下方法之一：(1)将RS/RR-IV化合物与式S-I化合物进行偶联对接反应，得到含有式RS#S-V化合物和式RR#S-V化合物的物料，将两种构型的V化合物进行分离；(2)将SR/SS-IV化合物与式R-I化合物进行偶联对接反应，得到含有式SR#R-V化合物和式SS#R-V化合物的物料，将两种构型的V化合物进行分离。进一步地，本发明还提供由上述V化合物制备奈必洛尔或其药学上可接受的盐的方法。本发明所述方法具有操作简便、反应条件温和、原子经济性好、收率高、成本低等特点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D311-58
【公开号】CN104610215
【申请号】CN201510025745
【发明人】李洪明, 褚长虎, 吉都明, 缪存铅, 毕建豪, 杨国胜
【申请人】浙江海翔药业股份有限公司, 上海海翔医药科技发展有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月19日