制备奈必洛尔的方法

专利名称：制备奈必洛尔的方法
制备奈必洛尔的方法本发明涉及用于制备式(IA)的[2S [2R [R [R] ] ] ] a ， a ，-[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇](以下也称作d-NBV)以及式(IB)的其[2R [2S [S [S]]]]对映异构体(以下也称作l-NBV)的方 法。奈必洛尔(以下也称作NBV)是上述两种对映异构体的等量的混合 物，其特征在于其P-肾上腺素能阻断性能，并且可用于治疗原发性高 血压。奈必洛尔具有碱性的性质并且可以通过用适当的酸处理而转化 为其药学可接受的酸加成盐形式。盐酸的酸加成盐是市售的产品。公知的是，a，a，-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2-曱醇]分子 结构的合成对于本领域技术人员来说是一个挑战，是因为4个不对称 碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况中)或10 种立体异构体的混合物(在对称取代的情况中)。从oc，a，-[亚胺基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]的结构的拓朴学对称的存在显而 易见，可以生成IO种立体异构体。欧洲专利申请EP 145067描述了用于制备包括6，6，双氟衍生物 在内的被取代的ct， oc，-[亚胺基-双(亚甲基)]双[色满-2-甲醇]的方 法，包括将色满-2-羧酸还原为相应的醛，然后将醛转化为作为(R，S)、(S，R)、 (RR)和(SS)立体异构体混合物形式的相应的环氧乙烷。环氧乙 烷立体异构体通过柱色镨法分离为外消旋的(R， S)和(S， R)环氧乙烷和 外消旋的(R，R)和(S，S)环氧乙烷，为所述方法的关键中间体。欧洲专利申请EP 334429描述了与EP 145067所报导的相同的合 成方法，并且尤其是涉及(R,S，S，S)异构体(1-NBV)的制备。4个立体中心的存在使得本领域技术人员开始探索用于制备 l-NBV和d-NBV的立体选择性方法。例如，Johannes C.W.等人(J. Am. Chem. Soc. ， 120， 8340-8347， 1998)和Chandrasekhar S. 等人 (Tetrahedron 56， 6339-6344， 2000)描述了 d-NBV的对映体选择性 完全制备；An-Guang Yu等人(Synlett， 9， 1465-1467， 2005)说明了 用于构建手性色满中间体的方法，以及Yang Yun-Xu等人(Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2)， 201-203， 2005和中国专利 申请CN 1629154)提供了 (R)和(S) 6-氟色满羧酸中间体的合成和拆分， 所述中间体可用于合成d-NBV和l-NBV。用于制备NBV的另外的可供选择的全合成方法可以在以下国际专 利申请中找到WO 2004/041805、 WO 2006/016376和WO 2006/025070。现在我们发现了一种从廉价的市售的或可容易得到的起始原料开 始的有效的可供选择的合成卜NBV和d-NBV的方法。因此，本发明的第一目的是制备下式的d-NBV的方法，所述方法包括a) 使下式的2， 2-二曱基-l， 3 二氧戊环-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S， R+R， R)形式的式 IIa的化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>
b) 使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对 映异构体混合物(S，R+R， R)形式的式IIIa的化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>
c)使上述式IIIa的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中每个Y为二异戊基(siamyl)基团、异丙基-异戊二烯基基团、 环己基基团、异松蒗基(isopinocampheyl)基团和2， 3-二甲基-2-丁基 (thexyl)基团；
或者两个Y与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环[3. 3.1] 壬烷-9-基基团或下式的残基
得到非对映异构体混合物(S，R+R， R)形式的式IVa的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>其中
Y如上述定义的；
d) 将上述的式IVa的化合物环化，得到非对映异构体混合物 (S，R+R， R)形式的式Va的化合物
Va (S，R+R，R)
并且，如果期望，将式Va的化合物(S，R+R，R)分离为单独的非对 映体Va(S，R)和单独的非对映体Va(R，R);
e) 将式Va(S，R+R，R)的非对映异构体混合物水解，或者将非对 映体Va (S， R)和非对映体Va (RR)分别水解，得到式Via (S， R+R， R)的相 应的非对映异构体混合物，
Via (S，R+R，R)
oh
oh
或者，分别地得到非对映体VIa(S，R)
Via (S,R)
S 1 0h
5h
和非对映体VIa(RR)
19<formula>formula see original document page 20</formula>
f) 使式Vla(S，R+R,R)的非对映异构体混合物与能够引入好的 离去基团的反应物反应，或者使非对映体VIa(S，R)和非对映体 Via (R， R)分别与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式 Vila (S， R+R， R)的非对映异构体混合物，
<formula>formula see original document page 20</formula>
或者，分别得到非对映体VIIa(S，R)
<formula>formula see original document page 20</formula>
和非对映体VIIa(R， R)，<formula>formula see original document page 20</formula>
其中
L是曱苯磺酰基或甲磺酰基；
g) 使式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与碱反应，或者 使非对映体Vila (S， R)和非对映体Vila (R， R)分别地与碱反应，得到相 应的式VIIIa (S， R+R， R)的非对映异构体混合物，
<formula>formula see original document page 20</formula>或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)
和非对映体Villa (R，R)，
<formula>formula see original document page 21</formula>并且在适合情况中将式Villa (S，R+R，R)的非对映异构体混合物 分离为单独的非对映体Villa (S， R)和单独的非对映体Villa (R， R);
h) 使式Villa (S,R)的化合物或式Villa (R，R)的化合物分别地 与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXa(S，R)的化合 物或式IXa (R， R)的化合物，
i) 使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分别与式 VIIIa (R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反应，得到式Xa (S， R， R， R) 的化合物或化合物Xa (R， R， R， S),式Xa (S， R， R， R)的化合物是与化合 物Xa(R,R，R， S)相同的立体异构体，是因为在化合物Xa的结构中存在 有包含氮原子的对称轴，
Villa (S，R)Xa (S，R，R，R)
Xa (线R,S)
j)将式Xa的化合物脱保护，得到上述式IA的tf-NBV; k)并且如果期望，使式IA的化合物成盐。 本发明的第二目的是制备下式的l-NBV的方法，
所述方法包括
1)使下式的2， 2-二甲基-l， 3 二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R， S+S， S)形式的式 lib的化合物，
lib (R，S+S，S)
m) 使上述的式lib的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对 映异构体混合物(R， S+S，S)形式的式IIIb的化合物，n)使上述式IIIb的化合物与下式的有机硼烷化合物反应
/
HB
\
nic
其中Y如上述定义的；得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式 的式IVb的化合物，
IVb (R，S+S，S)
其中Y如上述定义的； o) 使上述的式IVb的化合物环化 (R， S+S， S)形式的式Vb的化合物，
得到非对映异构体混合物
Vb (R,S+S,S)
并且，如果期望，将式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对 映体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S);
P) 将式Vb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物水解，或者可选地 将非对映体Vb(R，S)、和非对映体Vb(S，S)分别水解，得到相应的式 VIb (R， S+S， S)的非对映异构体混合物，
23<formula>formula see original document page 24</formula>
或者，分别地得到非对映体VIb(R，S)
<formula>formula see original document page 24</formula>和非对映体VIb(S，S),<formula>formula see original document page 24</formula>q) 使式Vlb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与能够引入好的 离去基团的反应物反应，或者可选地使非对映体VIb (R， S)和非对映体 VIb (S， S)分别地与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的 式VI lb (R， S+S， S)的非对映异构体混合物，
VIIb (R,S+S,S)
OH
或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)
VIIb (R,S)
和非对映体VIIb(S，S)，其中 UML如上述定义的，
r) 使式VIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与碱反应，或者可选地，使非对映体VIIb (R， S)和非对映体VIIb (S， S)分别与碱反应,得到相应的式VIIIb (R， S+S， S)的非对映异构体混合物，
VIIIb (R,S+S,S)
或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)
VIIIb (R，S)
和非对映体VIIb(S，S)
vinb (s，s)
并且在适合情况中将式VIIIb (R， S+S， S)的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体VIIIb(R， S)和单独的非对映体VIIIb(S， S);
s) 分别地使式VIIIb(R，S)的化合物或式VIIIb(S，S)的化合物与被保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物，
25<formula>formula see original document page 26</formula>
t) 使式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物分别与式VIIIb(S，S)的化合物或化合物VIIIb(R，S)反应，得到式Xb(R，S，S，S)的化合物或化合物Xb (S， S， S， R)，式Xb (R， S， S， S)的化合物是与化合物Xb(S，S，S，R)相同的立体异构体，是因为在化合物Xb的结构中存在有包含氮原子的对称轴，
u)将式Xb的化合物脱保护，得到上述式IB的/-NBV;
v)并且如果期望，使式IB的化合物成盐。
本发明的另一个目的是制备式IA的d-NBV的方法，其包括a)到d)的反应步骤，得到非对映异构体混合物(S， R+RR)形式的式Va的化合物，并且任选地将所述式Va(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Va(R，S)和单独的非对映体Va(S，S)。
本发明的另一个目的是制备式IB的1-NBV的方法，其包括l)到o)的反应步骤，得到非对映异构体混合物(S，R+RR)形式的式Vb的化合物，并且任选地将所述式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映
OH P
即
s i I
OH P
Xb (S,S，S，R)
Xb (R，S，S,S)体Vb(R，S)和单独的非对映体Vb(S，S)。
做为选择，作为根据本发明用于合成d-NBV和l-NBV所用的关键中间体，非对映异构体混合物形式的式Va和Vb的化合物或单独的非对映异构体可以通过式IIa或lib的化合物与2-溴-4-氟苯酚或其衍生物的分子间Heck反应随后还原为色满核而得到。
因此，本发明的另一个目的是制备下式的d-NBV的方法，
(IA)
所述方法包括
a)使下式的2， 2-二曱基-1， 3 二氧戊环-4-曱醛
Ia(R)
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R， R)形式的式IIa的化合物，
HO
IIa (S,R+RR)
w) 使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯通过钯催化的C-C偶联反应来反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R， R)形式的式XIa的化合物，
XIa (S，R+R，R)所述方法包括
1) 使下式的2， 2-二甲基-1, 3 二氧戊环-4-甲醛
与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R， S+S， S)形式的式IIb的化合物，
lib (R，S+S，S)<formula>formula see original document page 28</formula>y) 使上述的式lib的化合物通过钯催化的C-C偶联反应与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R, R)形式的式XIb的化合物，
Xlb(R,S+S,S)<formula>formula see original document page 28</formula>x) 将上述的式XIa的化合物还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且如果期望，将式Va(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Va(R，S)和单独的非对映体Va (S， S)。
本发明的另一个目的是制备下式的l-NBV的方法，z) 将上述的式XIb的化合物还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R,R)形式的式Vb的化合物，并且如果期望，将式Vb(R，S+S，S)的化合物分离为单独的非对映体Vb (R, S)和单独的非对映体Vb (S， S)。
本领域技术人员显而易见的是，中间体XIa和XIb本身可以分别代替中间体Va和Vb进行从e到k或从1到v的反应步骤，以便得到的本发明的最终产物。优选地，从色烯还原为色满核可以在最终步骤j/u中通过氢化反应来进行，这样允许所得化合物[2S， ccR，2' R，ot，R] - ot - a ，-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]双[6-氟-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]或[2R， aS，2' S，oc， S]-a-a， - [[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]双[6-氟-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]同时发生脱保护/还原，以得到/-NBV或i/"NBV。
如本文中使用的，符号R和S表示不对称碳原子的绝对构型；实心的三角形代表向上构型的键；短画线三角形代表向下构型的键；波形线表示所述键可以是向上或是向下构型的，星号表示相邻碳原子是不对称碳原子。
术语"外消旋混合物"是指作为对映异构体的立体异构体混合物形式的化合物。术语"非对映体旋混合物"是指立体异构体混合物形式的化合物，所述化合物不是对映异构体。
本文中使用的缩写"Ph"表示苯基。本文中使用的缩写"Bn"表示千基。本文中使用的缩写"Ts"表示甲苯磺酰基。
步骤a/l:
式Ia或Ib的化合物得到式IIa或lib的化合物的反应是通过在有机溶剂的存在下在-20*€到25X:的温度加入乙烯基格氏试剂例如乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁来进行的。
优选的有机溶剂是醚类或非质子性溶剂例如甲苯。
优选地，在大约Ot:在5分钟到6小时的时间内将式Ia或Ib的化合物的溶液滴加到乙烯基格氏试剂。
做为选择，在大约OX:在5分钟到6小时的时间内将式Ia或Ib
29的化合物的溶液滴加到乙烯基溴化镁或氯化物溶液。
然后可以将反应在-20t:到25C的温度范搅拌1-24小时，然后进行标准的后处理。步骤b/m:
式IIa或lib的化合物与2-溴-4-氟-苯酚的得到式IIIa或IIIb的化合物的反应是在Mitsunobu条件下在膦和偶氮化合物(azacompound)的存在下进行的，所述膦例如三苯膦(TPP)或三正丁基膦(TBP)，所述偶氮化合物例如偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD和1， 1， 一 (偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。
通常，所述反应是在醚溶剂例如THF或非质子性溶剂例如甲苯中在-20到50匸的温度进行。
在本发明的优选实施方案中，在大约(TC向包含式IIa或lib的化合物、2-溴-4-氟-苯酚和TPP的THF溶液滴加DIAD。在滴加完成时，将反应立即后处理，或者优选将其在0t:到80iC的温度搅拌l-24小时，得到式IIIa或IIIb的化合物。
步骤c/n:
式IIIa或IIIb的化合物得到式IVa或IVb的化合物的反应是通过与下式的有机硼烷化合物反应进行的，
<formula>formula see original document page 30</formula>
其中Y如上述定义的；
用作硼氢化试剂的试剂例如9-BBN(9-硼杂双环[3. 3. l]壬烷)、二异戊基硼烷(disiamylborane)、 二 (异丙基-异戊二烯基)硼烷、二环己基硼烷、二异松蒗基硼烷(diisopinocampheylborane)和2， 3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)或二烷氧基硼烷或杂环硼烷类(例如4， 4， 6-三甲基-1， 3， 2-二氧杂硼烷(dioxaborinane) 、 1， 3， 2-苯并二氧杂硼杂环戊烷(benzodioxaborole，儿茶酚硼烷)、频那醇硼烷(pinacolborane)和1， 3， 2-二硫杂硼杂环戊烷(dithiaborolane)。优选地，硼氯化试剂是9-BBN。
通常，所述反应是在醚溶剂例如THF或非质子性溶剂例如甲苯中
在-2o到ioox:的温度进行。
根据本发明，硼氢化反应还可以通过使用化学计量量的烷氧基硼烷例如儿茶酚硼烷作为硼氢化试剂以及催化量的硼烷类例如二环己基
硼烷在-20x:到50t:的温度进行。
做为选择，硼氢化反应在铑催化的条件下进行，例如使式IIIa或IIIb的化合物在Wi lkinson催化剂[Rh (咖Cl] 2的存在下与化学计量的儿茶酚硼烷或频那醇硼烷反应。
步骤d/o:
式IVa或IVb的化合物得到式Va或Vb的化合物的环化是在B-烷基Suzuki条件下进行的。
通常，反应是在钯的存在下在碱性条件下进行的。
在本发明的优选实施方案中，使如上所述制备的式IVa或IVb的化合物的溶液就地与1-3当量的碱，在0. 01到10moiy。的无配体的钯或钯配合物的存在下并且任选地在添加剂例如氧化银或相转移催化剂例如四丁基氯化铵和四丁基溴化铵的存在下进行反应，在有机溶剂或氷的存在下在18TC到200C的温度进行。
碱性条件通过使用适合量的碱得到，所述碱优选为无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢郜、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氬氧化铯、氢氧化铊(tallium hydroxide)、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠和磷酸钾，或者为胺类例如三乙胺等。
任选地在0. 01到1 moiy。的相转移化合物例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵的存在下使用无配体的钯，如乙酸钯、氯化钯或炭载钯(0)。
钯配合物可以原位生成，典型地是从钯来源例如乙酸钯或氯化钯以及配体例如三苯膦、l，l-双-(二-叔丁基膦)-二茂铁、三-邻曱苯基膦、三-间甲苯基膦、三环己基膦、二苯基膦二茂铁、2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷杂金刚烷、二节叉基丙酮(dba)、三-叔丁基膦和三-正丁基膦生成。钯配合物可以作为Pd(0)和Pd(II)配合物形式的预先形成的催化剂直接使用，例如钯-四PdCl2(PPh3)2， PdCl2(dppf)， 二十bpfPdCl2，Pd2dba3， Pd(t-Bu3P)2等。
质子性和非质子性溶剂任选地以混合物形式用于c-C偶联反应。
优选地，使用DMF、 DMA、 DMS0、甲醇、乙醇、异丙醇、水、曱苯、乙腈、THF等。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色i普法进行。步骤e/p:
式Va或Vb的化合物脱保护得到式Via或VIb的化合物在酸性条件下进行。
适合的酸是有机酸或无机酸。对于本发明的目的，也可以使用酸性树脂。
通常，所述脱保护在有机溶剂的存在下进行；优选使用质子性或非质子性溶剂。
本发明的优选实施方案提供将式Va或Vb的化合物溶解在乙酸和去矿物质水(demi water)中并且将混合物在25"的温度搅拌回流1-24小时。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色语纯化或结晶进行。步骤f/q:
式Via或VIb的化合物与能够引入好的离去基团的反应物得到式Vila或VIIb的化合物的反应根据已知的技术进行。
能够引入好的离去基团的适合的反应物是甲磺酰氯或甲苯磺酰
通常，反应在甲苯磺酰化试剂例如甲苯磺酰氯和无机或有机的碱
剂的混合物)中进行。
适合的碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，
32或者是有机碱例如吡啶、三乙胺、DIPEA和DMAP。
适合的溶剂是质子性溶剂例如醇类、水，或有机的非质子性溶剂例如二氯曱烷、氯仿、DCE、甲苯、吡啶、DMF、 DMA、 DMS0和乙腈。也可以使用溶剂的混合物作为适合的反应介质(例如，在相转移条件下使用水和甲苯的混合物)。
本领域技术人员会认识到，式Via或VIb的化合物可以进行可供选择的能够引入好的离去基团的反应，而不脱离本发明的精神实质。
步骤g/r:
式Vila或VIIb的化合物得到式Villa或VIIIb的化合物的反应通过已知的技术与碱反应来进行。
本发明的一个实用的实施方案预见到使式Vila或VIIb的化合物
与无机或有机的碱在质子性或非质子性溶剂中在ox:到130x:的温度
反应大约1到24小时，所述无机或有机的碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氯氧化钠、三乙胺、吡咬和DIPEA。
本发明的优选实施方案提供使式Vila或VIIb的化合物与碳酸钾在二氯甲烷和甲醇的混合物中在25匸反应1到20小时。
做为选择，甲苯磺酰化反应和环氧化物环的形成还可以通过一锅烩方法进行。
例如，式Via或VIb的化合物可以与甲苯磺酰氯、与碱例如氢氧化钠、在水溶液中、在溶剂例如二氯甲烷或甲苯和相转移试剂例如TBAC或TBAB或TEBA的存在下、在18-120C反应，直接得到式VIIIa或VIIIb的化合物。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进行。优选地，所述非对映异构体分离通过色镨法进行。
步骤h/s:
式VIIIa (S， R)或VIIIa (R， R)的化合物得到式IXa (S， R)或IXa (R， R)的化合物的反应以及式VIIIb(R，S)或VIIIb(S，S)的化合物得到式IXb (R， S)或IXb (S, S)的化合物的反应是根据已知的技术通过与保护的H2N-P胺反应进行的，其中P是氮保护基。适合的氮保护基是千基、对甲氧基节基、三苯甲基、cbz基团， 都是通过氢化容易裂解掉的。优选的保护的H2N-P胺是千胺。
通常，反应在有机溶剂的存在下进行。优选的溶剂是质子性或非 质子性溶剂。
本发明的优选实施方案提供式VIIIa(S，R)或VIIIa(R，R)或 VIIIb(R，S)或VIIIb(S，S)的化合物与节胺在醇溶剂例如甲醇、乙醇、 2-丙醇等中在18X:到回流的温度反应并且通过结晶分离得到的产物 IXa (S， R)或IXa (R， R)或IXb (R， S)或IXb (S， S)。
步骤i/t:
式IXa(S，R)或IXa(R，R)的化合物分别与式VIIIa(R，R)或 VIIIa(S，R)的化合物得到式Xa(S，R，R，R)或Xa (R， R， R， S)的化合物的 反应以及式IXb(R，S)或IXb(S，S)的化合物分别与式VIIIb(S，S)或 VIIIb(R，S)的化合物得到式Xb(R，S，S，S)或Xb (S， S， S， R)的化合物的 反应是在有机溶剂的存在下进行的。
优选的有机溶剂是醇类，优选使用乙醇。
反应温度通常是18匸到回流之间的温度。
在本发明的优选实施方案中，通过将各自的起始原料在乙醇中在 回流温度搅拌1到24小时得到式Xa(S，R，R,R)、 Xa (R， R， R， S)、 Xb (R， S， S， S)和Xb (S， S， S， R)的化合物。产物通过结晶分离。
步骤j/u:
式Xa的化合物脱保护得到式IA的d-NBV以及式Xb的化合物脱保 护得到式IB的l-NBV是根据已知的技术进行的。
在本发明的优选实施方案中，将式Xa或Xb的N-苄基衍生物在氢 化条件下脱保护。例如，通过使用Pd/C作为催化剂在有机溶剂例如醇 类的存在下进行脱保护。反应可以在中性、酸性或碱性条件下进行。 氢也可以通过在催化氢转移还原条件下使用氢来源例如甲酸、甲酸铵、 磷酸、环己烯和环己二烯就地生成。
步骤k/v:
如果期望，根据已知的方法将式IA或IB的化合物成盐为无机酸
34或有机酸的盐。在本发明的优选实施方案中，在醇溶剂的存在下将式
IA或IB的化合物成盐为盐酸盐。 步骤w/y:
式IIa或lib的化合物与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯 得到式XIa或XIb的化合物的反应通过一锅烩进行，做为选择可以通 过逐步反应的方法进行。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括式IIa或lib的化合 物与2-溴-4-氟苯基乙酸酯的一锅烩的Heck反应和环化，得到式XIa 或XIb的化合物。
通常，反应根据上述步骤d/o中所述的、在碱性条件下、在钯催 化剂的存在下在Heck C-C偶联条件下进行。
在本发明的另一个实施方案中，根据以下图解，通过使2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯与式IIa或lib的化合物反应得到式 XIIa或XIIb的化合物，随后将其经过环化条件通过逐步反应方法得 到式XIa或XIb的化合物。第一步是在如上对于一锅烩方法所述的Heck反应条件下进行的。 在优选实施方案中，2-溴-4-氟苯酚与式IIa或lib的化合物之间的 C-C偶联反应在钯催化剂和碱的存在下、在有机溶剂和水的混合物中、 在50-90t:进行，得到式XIIa或XIIb的化合物，并且分别得到式Xina 或XIIIb的化合物。
将式XIIa或XIIb的化合物与式XIIIa或XIIIb的化合物分离以 及任选的单独的非对映异构体的分离通过已知的方法进行。优选地， 所述分离都是通过色镨法进行。
环化步骤在路易斯酸介导的条件下进行。在本发明的优选实施方 案中，使式XIIa或XIIb的化合物与氯化锌在25到150X:的温度、在 有机溶剂(例如，甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋 喃、甲基-四氢呋喃等)中反应，得到式XIa或XIb的化合物。
反应任选地可以在添加剂例如氯化锂的存在下进行。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进 行。优选地，所述非对映异构体分离通过色镨法进行。
步骤x/z:
式XIa或XIb的化合物得到式Va或Vb的化合物的还原通过已知 的技术进行。
通常，将式XIa或XIb的不饱和化合物在氢化条件下还原，得到 相应的式Va或Vb的饱和化合物。
例如，氢化反应根据在上述步骤j/u中的描述进行。
产物分离和任选的单独非对映异构体的分离根据已知的方法进 行。优选地，所述非对映异构体分离通过色镨法进行。
本发明的另一个方面涉及下式的化合物
(S) -4- (1- ((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二曱基-1， 3-二氧戊环；
(R)-4-(1-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环；
(R) -2-(节基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇；
36(S) + (1-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3. 3. 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊环；
(R) + (l-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3. 3. 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环；
(S， R) -4-氟-2- ((E/Z) -3-羟基-3- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 环-4-基)丙-l-烯基)苯酚；
(S， R) +氟-2- ((E/Z) -3-羟基-3- ((S) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 环-4-基)丙-l-烯基)苯酚；
(S， R) -6-氟-3， 4-二氢-2- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇；
(S， R) +氟-3， 4-二氢-2-((S)-2， 2-二曱基-l， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇；
作为用于制备d-NBV和l-NBV的有用的中间体。 本发明的另一个方面涉及下式的化合物
(±) [R.， S*， S'， S'〗-a - oc ，-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3， 4-二氢 -2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐；双[6-氟-3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐；-a-ct，-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐；
作为NBV的新的成盐形式，用于制备高纯度的最终产物。
本发明的方法的一个实用的实施方案包括，使式Ia或Ib的化合 物与乙烯基格氏试剂在-20X:到25X:的温度在有机溶剂的存在下反 应；使如此得到的式IIa或lib的化合物与2-渙-4-氟-苯酚在 Mitsunobu条件下、在膦、偶氮化合物(aza compound)和有机溶剂的 存在下反应，得到式IIIa或IIIb的化合物，使其进一步与有机硼烷
化合物在-20t:到ioox:的温度在醚或非质子性溶剂的存在下反应；将
如此得到的式IVa或IVb的化合物在碱性条件下在钯催化剂和质子性 或非质子性溶剂(任选地为质子性溶剂与非质子性溶剂的混合物)的存在下反应，得到非对映异构体混合物(S， R+R， R)形式的式Va或Vb的化 合物；然后根据已知的方法通过色谱法将所述混合物分离为单独的非 对映异构体Va (S， R)和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R);将式Va (S， R) 和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R)的化合物在酸性条件下水解为相应的 式Via (S， R)和Via (R， R)或VIb (S， R)和VIb (R， R)的二醇，使其经过甲 苯磺酰化反应并且在碱的存在下转化为式VIIa(S，R)和VIIa(R，R)或 VIIb (S， R)和VIIb (R， R)的环氧化物衍生物；然后根据已知的方法将所 述化合物转化为d-NBV或l-NBV或其盐。
本发明的方法的一个优选的实用实施方案包括，使式Ia或Ib的 化合物与乙烯基溴化镁在-20t:到25C的温度、在醚类(优选THF)或非 质子性溶剂的存在下反应；将如此得到的式IIa或lib的化合物与2-溴-4-氟-苯酚在Mitsunobu条件下在TPP、 DIAD的存在下在THF中反 应，得到式IIIa或IIIb的化合物，使其进一步在-20匸到IOO匸的温 度在THF或甲苯中与9-BBN反应；将如此得到的式IVa或IVb的化合
(优选DMF，任选地为质子性溶剂和非质子性溶剂的混合物)环化，得 到非对映异构体混合物形式(S， R+R， R)的式Va或Vb的化合物；然后根 据已知的方法通过色镨法将所述混合物分离为单独的非对映异构体 Va (S， R)和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R);将式Va (S， R)和Va (R， R) 或Vb (S， R)和Vb (R， R)的化合物在酸性条件下水解为相应的式Via (S， R) 和VIa(R，R)或VIb(S，R)和VIb(R，R)的二醇，使其经过甲苯磺酰化反 应并且在碱的存在下转化为式Vila (S， R)和Vila (R， R)或VIIb (S， R)和 VIIb(R， R)的环氧化物衍生物；然后根据已知的方法将所述化合物转化 为d-NBV或1-NBV或其盐。
本发明的方法的一个可供选择的实用实施方案包括，使式Ia或 Ib的化合物与乙烯基格氏试剂在-201C到25X:的温度在有机溶剂存在 下反应；将如此得到的式IIa或IIb的化合物与2-溴-4-氟-苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯在钯催化介导的条件下通过一锅烩或逐步反应的 方法反应，得到式XIa或XIb的化合物，将其进一步在催化氲转移还原条件下还原，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va或 Vb的化合物；然后根据已知的方法通过色i普法将所述混合物分离为单 独的非对映异构体Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R);将式 Va (S, R)和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R)的化合物在酸性条件下水解 为相应的式Via (S， R)和Via (R， R)或VIb (S， R)和VIb (R， R)的二醇，使 其经过甲苯磺酰化反应并且在碱的存在下转化为式VIIa(S，R)和 Vila (R， R)或VIIb (S， R)和VIIb (R， R)的环氧化物衍生物；然后根据已 知的方法将所述化合物转化为d-NBV或l-NBV或其盐。
应该理解，尽管结合其优选实施方案描述了本发明，但是本领域 技术人员知道，可以产生其它实施方案而不脱离本发明的精神实质。
为了更好地说明本发明，提供以下实施例。
实施例1
(R)-4- (1- (2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 环的合成
在0"C在氮气气氛下向搅拌的(R)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊环 -4-甲醛(11.0g， 0. 063 mol， 75%纯度，94% ee)的THF (40 g)溶液中， 在90分钟的时间段内加入乙烯基溴化镁溶液(1. 0M，在THF中，88.7 ml， 0. 0887 mol)。在01C搅拌2小时之后，将温度升高到IOX:并且在 30分钟内滴加饱和氯化铵溶液(60 ml)。然后将在20t:伴灭的反应混 合物用乙酸乙酯(IOO ml)和去矿物质水(50 ml)稀释并且分液。有机 相进一步用去矿物质水(50 ml)洗涤。有机相然后用无水硫酸镁干燥， 过滤并且减压浓缩，得到11.7 g的l-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊 环-4-基)丙-2-烯-l-醇，为浅黄色油状物。光镨数据与文献相符。
在氮气下在18'C向搅拌的包括2-溴-4-氟-苯酚(12. 07 g， 0.063 mol)和三苯膦(16. 18 g， 0.063 mol)的THF(85 ml)溶液中，将 l-((R)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-丙-2-烯-l-醇(10. 0 g， 0. 054 mol)作为粗产物加入。反应混合物然后冷却到0T并且在30分 钟的时间段内滴加二异丙基-偶氮-二羧酸酯(12. 78 g， 0.063 mol)。 在加入结束时时温度逐渐升高到18C并将混合物搅拌另外的1小时。
39粗的反应混合物然后减压浓缩，然后加入MTBE(31 g)。在搅拌15分 钟之后，将浆状物过滤并且滤板用MTBE洗涤(2 x 10 g)。母液然后真 空浓缩并且加入庚烷(23g)。在搅拌30分钟之后，将浆状物过滤并且 滤饼用庚烷(ll g)洗涤。母液然后真空浓缩并且通过硅胶柱色镨法纯 化，使用混合物庚烷乙酸乙酯三乙胺9.5:0.5:0.01作为洗脱剂。 分离得到14.28 g的(R)-4-(l-(2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2，2-二甲 基-l， 3-二氧戊环，为非对映异构体的混合物(80%收率)。
匿S"400 MHz; CDC13) 6. 96-6. 85 (6H， m), 5. 97-5. 82 (2H, m)， 5. 38-5. 31(4H， m) ， 4. 70-4. 65 (1H， m) ， 4. 60-4. 55 (1H， m), 4. 43(1H， dd， J 12， 6)， 4. 29(1H， dd， J 12， 6)， 4. 19-4. 07 (3H， m)， 3. 99-3. 95 (1H， m) ， 1.47(3H， s)， 1.45(3H， s) ， 1.40(6H， s); 边/z(EI) 330. 0289 (M+. C"HuBrF03计算值330. 0262)。
实施例2
6-氟-3， 4-二氩-2-((R)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色 烯的合成
在氮气下在0X:将(R) -4- (1- (2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环(1. 00 g， 3. 02 mmol)的THF(3 ml)溶液在10分 钟的时间段内加入到搅拌的9-BBN(0. 5 M，在THF中，12.08 ml, 6.04 minol)溶液中。在加入结束时，将反应混合物加热到25t:并且将其搅 拌6小时。
将硼氢化溶液的一部分(4 ml， 0. 755 mmol)在氮气下加入到包括 含K2C。3 (0. 337 g， 2. 438 mmol)， PdCl2 (dppf) (31. 2 mg， 0. 038 mmol) 的DMF(3 ml)混合物中。在加入结束时，将混合物加热到65X:并且将 其在这个温度下搅拌17小时。然后将温度升高到75X:并将反应混合 物搅拌另外的5小时。在检查反应结果之后，在搅拌下加入庚烷(5 ml) 和去矿物质水(5 ml)并且分液。水相进一步用庚烷提取(2 x 5 ml) 并将收集的有机层用去矿物质水(10ml)洗涤。分离的有机相用无水硫 酸镁干燥，然后真空浓缩，得到粗的残余物，为黄色油状物。通过硅 胶柱色谱法进行纯化，使用比例为9:1:0.01的庚烷乙酸乙酯三乙胺作为洗脱剂，得到110 mg的6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2,2-二甲基 -1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯，为非对映异构体的混合物(58%收率)。
NMR非对映异构体RR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 72 (3H， m, Ar)， 4. 32—4. 28 (1H， m) ， 4. IO(IH， dd， J 7， 7)， 4. 02 (1H， dddd， J 11， 6， 2)， 3. 91(1H， dd， J 7， 7)， 2. 91-2. 72 (2H， m) ， 1. 96-1. 74 (2H， m)， 1.46(3H, s)， 1.41 3H， s);
NMR非对映异构体SR:5H(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 70 (3H， m， Ar)， 4. 19(1H， dd， J 8， 6)， 4. 14—4. 10 (1H， m) ， 4. 06 (1H， dd， J 8， 5)， 3. 88(1H， ddd， J 10， 7， 2.3)， 2, 88-2. 72 (2H, m) ， 2. 26-2. 18 (1H， m)， 1. 83-1. 73 (1H， m) ， 1.45(3H， s) ， 1.39(3H， s); 边/z(EI) 252. 1139 (M+. d4H"F03计算值252. 1157)。
实施例3
6-氟-3， 4-二氩-2- ((R) -2, 2-二曱基-1, 3-二氧戊环-4-基)-2H-色 烯的合成
在氮气下在25'C将(R) -4- (1-(2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环(3. 8 g， 11.47 mmol)的THF(2 ml)溶液在1小 时的时间段内加入到搅拌的9-BBN(0. 5 M，在THF中，25. 2 ml， 12.6 mmol)溶液中。在加入结束时，将反应混合物在25匸搅拌23小时。
在氮气下将硼氢化溶液的一部分(16 ml， 5.74 mmol)加入到包括 K2CO3 (0.793 g， 5.74mmol)， 2， 4， 6-三氧基-l， 3， 5， 7-四甲基-8-磷杂 金刚烷(94.8mg， 0.324 mmol)，乙酸4巴(64.4mg， 0.287 mmol)的去 矿物质水(7 ml)混合物中。在加入结束时，将混合物加热到65X:并且 将其在这个温度下搅拌18小时。在检查反应结果之后，在搅拌下加入 庚烷(20 ml)和去矿物质水(2Q ml)并且分液。水相进一步用庚烷提取 (2 x 10 ml)并将收集的有机层用去矿物质水洗涤(2 x 10 ml)。分离 的有机层用无水疏酸镁干燥，然后真空浓缩，得到粗的残余物，为黄 色油状物。通过硅胶柱色镨法进行纯化，使用比例为9. 5: 0. 5的庚烷 乙酸乙酯作为洗脱剂，得到460 mg的6-氟-3，4-二氲-2-((R)-2，2-二 甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯，为非对映异构体的混合物(32%收率)。
NMR非对映异构体RR:5H(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 72 (3H， m， Ar)， 4. 32-4. 28 (1H， m) ， 4. IO(IH， dd， J 7， 7)， 4. 02 (1H， dddd， J 11， 6， 2)， 3. 91(1H， dd， J 7， 7)， 2. 91-2, 72 (2H， m) ， 1, 96-1. 74 (2H， m)， 1.46(3H， s)， 1.41 3H， s);
NMR非对映异构体SR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 70 (3H， m， Ar)， 4, 19(1H， dd， J 8， 6)， 4. 14-4. 10 (1H， m) ， 4. 06(1H， dd， J 8， 5)， 3. 88(1H， ddd， J 10， 7， 2.3)， 2. 88-2. 72 (2H， m) ， 2. 26-2. 18 (1H， m)， 1. 83-1. 73 (1H， m) ， 1. 45 (3H， s) ， 1. 39 (3H, s); 边/z(EI) 252. 1139 (M+. C"H"F03计算值252. 1157)。
实施例4
(R) -1- ((R) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1， 2-二醇的合
成
根据已知的方法将在实施例3中得到的非对映异构体混合物分离 为单独的非对映体。
将(R) +氟-3， 4-二氢-2- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(2. 92 g， 11.6 mmol)溶解于乙酸(24 ml)和去矿物质水 (9ml)。将反应混合物剧烈搅拌并且加热到65匸。在65匸下3小时之 后，将反应混合物冷却到25X:。然后将溶液真空浓缩，得到a vetrous oil。将粗产物在硅胶上色镨分离，使用庚烷乙酸乙酯1: 1的混合物 作为洗脱剂，得到0.64 g的(R)-l-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-l，2-二醇，为白色固体(26%收率)。
NMR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 82-6. 73 (3H， m) ， 4. 10-4. 03 (1H， m), 3. 89-3. 75 (3H， m) ， 2. 93-2. 74 (2H， m) ， 2. 65 (1H， b) ， 2.10(1H， b)， 2. 04-1. 90 (2H， m)0 Chiral HPLC: ee 94%。
实施例5
(R)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷-1， 2-二醇的合
逸
根据已知的方法将在实施例3中得到的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体。
将(S) +氟-3， 4-二氢-2- ((R) -2, 2-二曱基-1， 3-二氧戊环+ 基)-2H-色烯(1. 10 g， 4. 4 mmol)溶解于乙酸(9 ml)和去矿物质水(3 ml) 中。将反应混合物剧烈搅拌并且加热到651C。在601C下2. 5小时之后， 将反应混合物冷却到25*C。然后将溶液真空浓缩得到a vetrous oil。 将粗产物在硅胶上色镨分离，使用庚烷乙酸乙酯1:1的混合物作为 洗脱剂，得到0.40 g的(R)-l-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基) 乙烷-l，2-二醇，为白色固体(43%收率)。
NMR:5h(400 MHz; CDC13) 6. 83-6. 69 (3H， m， Ar) ， 4. 05-3. 98 (1H， m)， 3. 90-3. 80 (3H， m), 2. 91-2. 74 (2H， m) ， 2. 18-2. 11 (1H， m)， 1.91-1. 81 (1H， m)。 Chiral HPLC: ee 94%。
实施例6
(R) -6-氟-3, 4-二氢-2- ((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的合成 在氮气气氛下将(R) -1- ((R) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷 -l，2-二醇(0. 27 g， 1.27 mmol)溶解于二氯甲烷(7 ml)并且在搅拌下 加入吡啶(100pl)。然后将反应混合物冷却到并且在2小时的时 间段内加入含甲苯磺酰氯(O. 24 g， 1. 27 mmol)的二氯曱烷(3 ml)。然 后将温度升高到201C并且搅拌15小时。反应用水(10ml)猝灭并且进 一步用二氯甲烷(IO ml)稀释。将水层分离并且进一步用二氯甲烷(15 ml)提取。收集的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到无色
在搅拌下在氮气气氛下将所述油状物溶解于甲醇(3 ml)和二氯曱 烷(6 ml)中并且加入碳酸钾(O. 32 g， 2.35 mmol)。将反应混合物在 25r搅拌15小时。反应然后用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀释。分 离的水层然后用二氯甲烷(20ml)提取。收集的有机层用硫酸镁干燥并 且真空浓缩，得到粗的(R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯，为黄色油状物。在硅胶上进行色镨分离，使用庚烷乙 酸乙酯9:1作为洗脱剂，得到0. 16g的(R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯， 为无色油状物(66%收率)。
43NMR:Sh(400 MHz; CDCh) 6. 81-6. 72 (3H， m)， 3. 88-3. 82 (1H， m)， 3. 21-3. 17(1H， m)， 2. 89-2. 76 (4H， m) ， 2. 1-2.00(1H， m)， 1. 97-1. 87 (1H， m)。
实施例7
(S) -6-氟-3， 4-二氢-2- ((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的合成
在氮气气氛下将(R) -1- ((S) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙烷 -l，2-二醇(0. 27 g， 1,27 mmol)溶解于二氯甲烷(10 ml)并且在搅拌 下加入吡啶(510pl)。反应混合物然后冷却到l匸并且在2.5小时的 时间段内加入含甲苯磺酰氯(O. 24 g， 1.27 mmol)的二氯甲烷(3 ml)。 反应用饱和氯化铵(l ml)猝灭，并且进一步用二氯甲烷(10ml)和去矿 物质水(IO ml)稀释。水层分离并且进一步用二氯甲烷(15 ml)提取。 收集的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到无色油状物。
在搅拌下在氮气气氛下将所述油状物溶解于甲醇(3 ml)和二氯甲 烷(6 ml)中并且加入碳酸钾(O. 32 g， 2.35 mmol)。将反应混合物在 25r搅拌15小时。反应然后用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀释。分 离的水层进一步用二氯甲烷(20ml)提取。收集的有机层用硫酸镁干燥 并且真空浓缩，得到粗的(S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯，为黄色油状物。在硅胶上进行色i普分离，使用庚烷乙 酸乙酯9:1作为洗脱剂，得到30 mg的(S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色烯，为无色油状物(12%收率)。
NMR:Sh(400 MHz; CDC13) 6. 84-6. 73 (3H， m) ， 3. 87-3. 81 (1H， m)， 3. 15-3. IO(IH， m)， 2. 91-2. 78 (4H， m) ， 2. 18-2. 10 (1H， m)， 1. 96-1. 84 (1H， m)。
实施例8
(R)-2-(苄基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇 的合成
将(S) -6-氟-3， 4-二氢-2- ((R) -环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(30 mg， 0.154 mmol)溶解于曱醇(2 ml)并且保持在搅拌下。加入节胺(40 mg， 0. 374 mmol)并且搅拌反应混合物。在检查反应结果之后，溶液减压浓缩，并且将粗的残余物进一步在30X:真空干燥，得到30 mg的 (R) -2-(苯基甲基亚胺基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氢一H-色烯4-基)乙 醇，为白色固体(64%收率)。
LC-MS:/z/々(ESI) 302 (MH+，画)；
腿5"400 MHz; CDC13) 7. 37-7. 27 (5H， m， Ar) ， 6. 82-6. 67 (3H, m, Ar)， 3.9-3.7(4H， m) ， 3. 0-2. 95 (1H， dd) ， 2. 88-2. 71 (3H， m)， 2， 18-2， 09(1H， m)， 1,9-1，75(1H， m)。
实施例9-a-a，-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基] 双[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-曱醇]的合成
将(R) -2-(节基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙 醇(30mg， 0. 099 mmol)溶解于无水乙醇(3ml)。随后将(R)-6-氟-3, 4-二氢-2-((R)-环氧乙烷-2-基)-2H-色晞(40 mg， 0.206 mmol)在搅拌 下加入到反应混合物中。使混合物回流4小时，然后使温度降低到20 X:。然后将粗的混合物减压浓缩并且纯化，得到46 mg的[2S, ccR，2' R， oc， R]-a-ct，-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢 -2H-l-苯并吡喃-2-曱醇](93%收率)。
LC一MS:边/z(ESI) 496 (MH+， 100%)。
实施例10双[6-氟-3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐的合成
将[2S， aR，2' R， oc ， R]-a-ot，-[[(苯基甲基)亚胺基]双亚甲基] 双[6-氟-3，4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇](46 mg， 0. 093 mmol)溶 解于甲醇(4ml)。然后将甲酸铵(44mg， 0. 698 mmol)加入到反应混合 物中，随后加入催化剂炭栽钯(10°/。)。然后使反应混合物回流ll小时， 冷却到25t:，过滤并且真空浓缩。粗的残余物然后通过反相色镨法纯 化，得到22 nig的[2S， ctR，2， R，a， R]-a-a，-[亚胺基双亚曱基] 双[6-氟-3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐(52°/。收率)。
LC一MS:边々(ESI) 406 (MH+， 100%)。 Chiral HPLC: 94% ee。腿S"400 MHz; CD3OD) 8. 52 (1H， s) ， 6. 84-6. 74 (6H， m)， 4. 12-3. 89(4H， m) ， 3. 52-3. 18 (4H， m) ， 2. 96-2, 77 (4H， m)， 2.28-2.20 (1 H， m), 2. 05-1. 86 (2H， m), 1, 83-1. 72 (1H， m)。
实施例11
从(S)-2，2-二曱基-l，3-二氧戊环-4-甲醛开始，根据实施例1-10 中所述的方法制备化合物[2R， aS，2， S， a， S]-oc-oc， -[亚胺基双亚 甲基]双[6-氟-3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇](/-NBV)。
实施例12
6-氟-2- ( (R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯的合成 在氮气下将1-(00-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-丙-2-烯 -l-醇(O. 3g, 1.90mmo1)，碳酸氢钠(0. 22 g， 2. 58咖o1)， 2-溴-4-氟苯基乙酸酯(O. 3 g， 1.29 mmol)，乙酸钯(14 mg， 0.06 mmol)和 CYTOP 216， 2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷杂金刚烷(19 nig， 0. 06 mmol)悬浮在DMF(5 ml)中。将反应混合物在120。C搅拌19小时， 冷却到25。C，然后用乙酸乙酯(20 ml)和去矿物质水(20 ml)稀释。分 液并且有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩到干燥。粗的反 应混合物然后通过硅胶上的快速色i脊法纯化(庚烷乙酸乙酯9:1)，分 离得到6-氟-2-((R)-2，2-二曱基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯，为 浅黄色油状物(60mg， 19%收率)。
NMR非对映体SR:SH(600 MHz; CDC13) 6. 76 (1H， dt， Ar， JHF 8. 9， J 8.9， J 3.1)， 6. 67(1H，dd， Ar， J 8.5， JHF 4.5)， 6. 66 (1H， dd， Ar， JHF 9.0， J 3.0)， 6.40(1H，dd， CH=， J 10.1， J 1.9)， 5. 91 (1H， dd， CH-， J 10.1， J 3.2， J 0.9)， 4.72(1H， m， OCH， J 7. 5， J 3.2， J 1.8)， 4.27(1H， m, 0CH， J 7. 5， J 6.2， J 4. 9) ， 4. 12(1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6.2)， 4. 065 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 4.9)， 1.44(3H， s， CH3)， 1.36(3H， s， CH3)。迈々(EI) 250. 10037 (M+. "1^03计算值 250. 100525)。
NMR非对映体RR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 79 (1H， dt， Ar， JHF 8.9， J 8. 9， J 2,8)， 6. 76(1H， dd， Ar， J 8.8， JHF 4.8)， 6. 67 (1H， dd，
46Ar， JHF 8.8， J 2.8)， 6.46(1H， dd， CH-， J 10.0， J 1.8)， 5'72(1H， dd， CH=， J 10.0， J 3.6)， 4. 94 (1H， m， OCH， J 5. 4， J 3.6， J 1.8)， 4. 35 (1H， m， OCH， J 6. 5, J 5. 4) ， 4. 06 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6. 4)，
3. 97(1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6.4)， 1.40(3H， s， CH3) ， 1.36(3H， s， CH3)。边/z(EI) 250. 10076 (M+. C"HJ03计算值250. 100525)。
实施例13
6-氟-2- ((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯的合成 部分A:在氮气下将1-((R)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-丙-2-烯-l-醇(5. 0 g， 0.0316 mol)， 2-溴-4-氟苯酚(5. 0 g， 0.0262 mol)，碳酸钾(9.0g， 0.0652 mol)，乙酸4巴(290 mg， 0. 0013 mol) 和CYTOP 216， 2， 4， 6-三氧基-1， 3， 5， 7-四甲基-8-磷杂金刚烷(380 mg， 0.0013 mol)加入到由THF(1G ml)和去矿物质水(10 ffll)构成的溶剂混 合物。将反应混合物在78C搅拌14小时，冷却到25X:，然后用乙酸 乙酯(50 ml)和去矿物质水(40 ml)稀释。分离有机层，用无水硫酸镁 干燥，过滤并且真空浓缩，得到9. 18 g的粗的反应混合物。在硅胶上 色镨纯化(庚烷乙酸乙酯4:1)得到未环化的二醇XIIa 4-氟 -2- ((E/Z) -3-羟基-3-((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-丙-l-烯基)-苯酚(4. 52 g， 64%收率，^//= 86/14，非对映体A/非对映体 B = 60/40)和半缩醛(emiacetal)XIIIa 6-氟-3， 4-二氢-2-((R) -2， 2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇(1.60 g， 23%，非对映体 A/非对映体B - 57/43)的混合物。
腿反式二醇XIIa(E):SH(400 MHz; CDC13) 7, 04-6. 98 (2H， m)， 6. 93-6. 76 (4H， m， Ar) ， 6. 73-6. 68 (2H， m， Ar) ， 6. 21-6. 09 (2H， m)， 6. 00-5. 90 (2H，b)，4. 48-4. 42 (1H，b) ，4. 28-4. 22 (1H,b)，
4, 25-4. 18(2H， m) ， 4. 05-3. 94 (3H， m) ， 3. 88—3. 83 (1H， m) ， 2.63(1H， s)， 2，05(1H， s)， 1.48(3H， s) ， 1. 47 (3H， s) ， 1. 38 (6H， s); LC-MS:边々(ESI) 291. 1 (MNa+)。
NMR半缩醛XIIIa:5H(400 MHz; CDC13) 6. 84-6. 74 (6H， m， Ar)， 4.29-4. 25 (lH， m) ， 4, 21—4. 10 (4H， m) ， 3. 9—3.85 (1H， m) ， 3. 4Q(1H，d， J 2)， 3.16(1H， d， J 2)， 3. 13-3. 00 (2H， m) ， 2. 73-2. 65 (2H， m)，2. 11-2. 03(1H， m)， 1. 89-1. 83 (1H， m) ， 1. 78-1. 69 (2H， m) ， 1. 55(3H，s)， 1.51(3H， s)， 1.47(3H， s) ， 1.42(3H， s);边々(EI) 268. 11135 (M+.C"HnF04计算值268. 11109)。
部分B:使4-氟-2- ((E/Z) -3-羟基-3- ((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-丙-l-烯基)-苯酚经过氯化锌环化步骤。
在氮气气氛下将氯化锌(O. 85 g， 6.21 mmol)和氯化锂(O. 37 g，8.73 mmol)悬浮在曱苯中。使剧烈搅拌的浆状物回流并且通过共沸蒸馏分离水。向无水的甲苯混合物中加入催化剂四丁基氯化铵，随后加入4-氟-2-((E/Z)-3-羟基-3-((R)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-丙-l-烯基)-苯酚(l. 0 g， 3.73 mmol)的甲苯(4. 8 g)溶液。在加热3小时之后，将非均相的反应混合物冷却到将固体残余物过滤并且用甲苯(5 ml)洗涤。有机相在45匸减压浓缩到干燥，得到6-氟-2- ((R) -2, 2-二曱基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(0. 16 g，17%)，为非对映体的64: 36混合物。
腿非对映体SR:Sh(600 MHz; CDC13) 6. 76 (1H， dt， Ar， JHF 8. 9， J8.9， J 3.1)， 6. 67(1H，dd， Ar， J 8.5， JHF 4.5)， 6. 66 (1H， dd， Ar，JHF 9.0， J 3.0)， 6. 40(1H, dd， CH-， J 10.1， J 1.9)， 5. 91 (1H， dd，CH-， J 10.1， J 3. 2， J 0.9)， 4. 72(1H， m， 0CH， J 7. 5， J 3.2， J1.8)， 4. 27(1H, m， OCH, J 7. 5， J 6. 2， J 4. 9) ， 4. 12 (1H， dd， CH20，J 8.8, J 6.2), 4. 065 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 4.9)， 1.44 (3H， s，CH3)， 1.36(3H， s， CH3)。边々(EI) 250. 10037 (M+. dJ^F03计算值250. 100525)。
NMR非对映体RR:5H(400 MHz; CDC13) 6. 79 (1H， dt， Ar， JHF 8.9，J 8. 9， J 2.8)， 6. 76(1H， dd， Ar， J 8.8， JHF 4.8)， 6. 67 (1H， dd，Ar， JHF8.8， J2. 8)， 6. 46(1H， dd， CH=， J 10. 0， J1.8)， 5. 72 (1H，dd， CH=， J 10.0， J 3.6)， 4. 94 (1H， m， OCH， J 5. 4， J 3.6， J 1.8)，4. 35 (IH， m， OCH， J 6. 5， J 5. 4) ， 4. 06 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6. 4)，3'97(1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6. 4) ， 1.40(3H， s, CH3) ， 1. 36 (3H， s,CH3)。 iz/々(EI) 250. 10076 (M+. C"HJ03计算值250. 100525)。
实施例14
6-氟-3， 4-二氢-2-((R)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯的合成
将6-氟-2-((R)-2，2-二甲基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(50mg， 0. 18mmo1， 90. 4%A)的75: 25非对映异构体混合物溶解于乙醇并且在氮气气氛下在251C搅拌。将甲酸铵(60. 5 mg， 0.96 mmol)和10。/。炭载钯(50 mg)加入到搅拌的溶液中并使反应混合物回流15小时。对反应混合物进行检查，显示起始原料完全转化。通过过滤除去固体并将滤液减压浓缩，得到6-氟-3， 4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯(40 mg， 0.115 mmol， 72. 6%A， 64%收率)，为非对映体的75: 25混合物。
NMR非对映异构体RR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 72 (3H， m， Ar)，4. 32-4. 28 (1H， m) ， 4. IO(IH， dd， J 7， 7)， 4. 02 (1H， dddd， J 11，6， 2)， 3. 91(1H， dd， J 7， 7)， 2. 91-2. 72 (2H， m), 1. 96-1. 74 (2H，m)， 1.46(3H， s)， 1,41 3H， s)。
NMR非对映异构体SR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 70 (3H， m， Ar)，4. 19(1H, dd， J 8， 6)， 4. 14—4. IO(IH， m) ， 4, 06 (1H， dd， J 8， 5)，3.88(1H， ddd， J 10， 7， 2,3)， 2. 88-2. 72 (2H， m) ， 2. 26-2, 18 (1H，m)， 1. 83-1. 73 (1H， m) ， 1. 45(3H， s) ， 1. 39 (3H， s);m/z (EI) 252. 1139 (M+. C"H"F03计算值252. 1157)。
实施例15
(R)-l-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷-l， 2-二醇的合成将6-氟-3, 4- 二氢-2- ((R) -2， 2- 二甲基-1， 3- 二氧戊环-4-基)-2H-色烯(40 mg， 0.16 mmol，非对映体比例75: 25)溶解于乙酸(2ml)和去矿物质水(O. 7 ml)中。将反应混合物剧烈搅拌并且加热到65
t:。在65 x:下3小时之后，将反应混合物冷却到25 x:。然后将溶液
在35 C真空浓缩，得到(R)-l-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-乙烷一1，2-二醇，为vetrous 0!1(89%收率，非对映体比例73:27)。腿非对映体RR:Sh(權MHz; CDC13) 6. 82-6. 73 (3H， m)，4. 10-4. 03(1H， m)， 3. 89—3. 75 (3H， m) ， 2. 93-2. 74 (2H， m) ， 2. 65(1H，b)， 2. IO(IH， b)， 2， 04-1. 90 (2H， m)。
NMR非对映体SR:5"400 MHz; CDC13) 6. 83-6. 69 (3H， m， Ar)，4. 05—3. 98 (1H， m)， 3. 90-3. 80 (3H， m) ， 2. 91—2. 74 (2H， m)，2. 18-2. II(IH， m)， 1.91-1. 81 (IH， m) 。 Chiral HPLC: ee 780/"
权利要求
1.制备下式的d-NBV的方法，所述方法包括a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIa的化合物，b)使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIIa的化合物，c)使上述式IIIa的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，其中每个Y为二异戊基基团、异丙基-异戊二烯基基团、环己基基团、异松蒎基基团和2，3-二甲基-2-丁基基团；或者两个Y与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基基团或下式的残基得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IVa的化合物，其中Y如上述定义的；d)将上述的式IVa的化合物环化，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且，如果期望，将式Va(S，R+R，R)的化合物分离为单独的非对映体Va(S，R)和单独的非对映体Va(R，R)；e)将式Va(S，R+R，R)的非对映异构体混合物水解，或者做为选择，将非对映体Va(S，R)和非对映体Va(RR)分别水解，得到相应的式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，或者，分别地得到非对映体VIa(S，R)和非对映体VIa(RR)，f)使式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与能够引入好的离去基团的反应物反应，或者作为选择使非对映体VIa(S，R)和非对映体VIa(R，R)分别地与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIa(R，R)， id="icf0014" file="A2007800441590005C1.tif" wi="64" he="22" top= "39" left = "57" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中L是甲苯磺酰基或甲磺酰基；g)使式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与碱反应，或者作为选择，使非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIa(R，R)分别地与碱反应，得到相应的式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIIa(R，R)，并且在适合情况中将式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体VIIIa(S，R)和单独的非对映体VIIIa(R，R)；h)使式VIIIa(S，R)的化合物或式VIIIa(R，R)的化合物分别地与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物，i)使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分别地与式VIIIa(R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反应，得到式Xa(S，R，R，R)的化合物或化合物Xa(R，R，R，S)，式Xa(S，R，R，R)的化合物是与化合物Xa(R，R，R，S)相同的立体异构体，是因为在化合物Xa的结构中存在有包含氮原子的对称轴，即 id="icf0020" file="A2007800441590006C3.tif" wi="101" he="22" top= "162" left = "45" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>j)将式Xa的化合物脱保护，得到上述式IA的d-NBV；k)并且如果期望，使式IA的化合物成盐。
2.制备下式的1-NBV的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>所述方法包括1) 使下式的2， 2-二甲基-l， 3 二氧戊环-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R， S+S， S)形式的式 lib的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>m) 使上述的式lib的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对 映异构体混合物(R，S+S，S)形式的式IIIb的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>n)使上述式IIIb的化合物与下式的有机硼烷化合物反应<formula>formula see original document page 7</formula>其中Y如上述定义的；得到非对映异构体混合物(R，S+S，S)形式 的式IVb的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中Y如上述定义的；o) 将上述的式IVb的化合物环化，得到非对映异构体混合物 (R，S+S，S)形式的式Vb的化合物，Vb (R,S+S，S)并且，如果期望，将式Vb(R，S+S,S)的化合物分离为单独的非对 映体Vb (R， S)和单独的非对映体Vb (S， S);P) 将式Vb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物水解，或者做为选 择，将非对映体Vb(R， S)和非对映体Vb(S，S)分别水解，得到相应的式 VIb (R， S+S, S)的非对映异构体混合物，<formula>formula see original document page 8</formula>或者，分别地得到非对映体VIb(R，S)<formula>formula see original document page 8</formula>和非对映体VIb(S，S)<formula>formula see original document page 8</formula>q) 使式Vlb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与能够引入好的 离去基团的反应物反应，或者做为选择，使非对映体VIb(R，S)和非对 映体VIb (S， S)分别地与能够引入好的离去基团的反应物反应，得到相应的式VIIb (R， S+S, S)的非对映异构体混合物VHb (R，S+S，S)5h或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)勵(R，S)oh和非对映体VIIb(S，S)VIIb (S，S)其中 L如上述定义的，r) 使式VIIb(R，S+S，S)的非对映异构体混合物与碱反应，或者 做为选择，使非对映体VIIb (R， S)和非对映体VIIb (S， S)分别地与碱反 应，得到相应的式VIlib (R， S+S， S)的非对映异构体混合物,VIIIb (R,S+S,S)或者，分别地得到非对映体VIIb(R，S)VIIIb (R,S)和非对映体VIIb(S，S)，VIIIb (S,S)并且在适合情况中将式VIIIb(R， s+s， s)的非对映异构体混合物 分离为单独的非对映体VIIIb(R， S)和单独的非对映体VIIIb(S，S);s) 使式VIIIb(R，S)的化合物或式VIIIb(S，S)的化合物分别地 与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXb(R，S)的化合 物，h = ohN,r IXb(R,S) h或式IXb(S，S)的化合物，N,r IXb(S,S) h5ht) 使式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物分别地与式 VIIIb (S， S)的化合物或化合物VIIIb (R， S)反应，得到式Xb (R， S， S， S) 的化合物或化合物Xb (S， S， S， R)，式Xb (R， S， S， S)的化合物是与化合物 Xb(S，S，S，R)相同的立体异构体，是因为在化合物Xb的结构中存在有 包含氮原子的对称轴u) 将式Xb的化合物脱保护，得到上述式IB的1-NBV; v)并且如果期望，使式IB的化合物成盐。
3.制备式IA的d-NBV的方法，所述方法包括从a)到d)的反应步 骤，得到下式的化合物，为非对映异构体混合物(S，R+RR)的形式，以及任选地将所述式 Va (R， S+S， S)的化合物分离为单独的非对映体Va (R， S)和单独的非对 映体Va (S， S)。
4. 制备式IB的l-NBV的方法，所述方法包括从l)到o)的反应 步骤，得到下式的化合物，为非对映异构体混合物(S，R+RR)的形式，以及任选地将所述式 Vb (R， S+S， S)的化合物分离为单独的非对映体Vb (R， S)和单独的非对 映体Vb (S，S)。
5. 权利要求1到4的方法，其中步骤a/1是通过使式Ia或Ib 的化合物与乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁反应进行的，得到非对映异Xb (S，S,S,R)构体混合物形式的式IIa或lib的化合物。
6. 权利要求1到4的方法，其中步骤b/m是通过使式IIa或lib 的化合物与2-溴-4-氟苯酚在膦和偶氮化合物(aza compound)的存在 下在Mitsunobu条件下反应进行的，得到非对映异构体混合物形式的 式Ilia或IIIb的化合物。
7. 权利要求6的方法，其中所述膦是三苯膦或三-正丁基膦。
8. 权利要求6的方法，其中所述偶氮化合物(aza compound)选 自DIAD、 DEAD和ADDP。
9. 权利要求1到4的方法，其中步骤c/n是通过使式IIIa或 IIIb的化合物与9-硼杂双环[3. 3. l]壬烷反应进行的，得到非对映异 构体混合物形式的式IVa或IVb的化合物。
10. 权利要求1到4的方法，其中步骤d/o是通过使式IVa或 IVb的化合物在B-烷基Suzuki条件下在钯催化剂的存在下与碱反应进 行的，得到非对映异构体混合物形式的式Va或Vb的化合物。
11. 权利要求10的方法，另外包括将非对映异构体混合物形式 的式Va或Vb的化合物分离为单独的非对映体Va (S， R)或Vb (S， R)和单 独的非对映体Va (R， R)或Vb (R，R)。
12. 权利要求10的方法，其中所述碱为无机碱或胺。
13. 权利要求10的方法，其中所述钯催化剂为无配体的钯催化 剂或钯配合物催化剂。
14. 权利要求10的方法，其中催化剂的量为约0. 01到10mol%。
15. 制备下式的d-NBV的方法，<formula>formula see original document page 12</formula>所述方法包括a) 使下式的2， 2-二甲基-1， 3 二氧戊环-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S， R+R， R)形式的式 IIa的化合物，IIa (S，R+R,R)w) 使上述的式IIa的化合物通过钯催化的C-C偶联反应与2-溴 -4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反应，得到非对映异构体混合物 (S，R+R，R)形式的式XIa的化合物，XIa (S,R+R，R)x) 将上述的式XIa的化合物还原，得到非对映异构体混合物 (S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且如果期望，将式Va (R， S+S， S) 的化合物分离为单独的非对映体Va(R，S)和单独的非对映体 Va (S， S)。
16.制备下式的l-NBV的方法，所述方法包括1) 使下式的2， 2-二曱基-l， 3 二氧戊环-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(R， S+S， S)形式的式 lib的化合物，lib (R，S+S'S)y) 使上述的式lib的化合物通过钯催化的C-C偶联反应与2-溴 -4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反应，得到非对映异构体混合物 (S， R+R， R)形式的式XIb的化合物，XIb (R，S+S,S)z) 将上述的式XIb的化合物还原，得到非对映异构体混合物 (S，R+R，R)形式的式Vb的化合物，并且如果期望，将式Vb(R，S+S，S) 的化合物分离为单独的非对映体Vb (R， S)和单独的非对映体Vb (S， S)。
17. 权利要求15或16的方法，其中步骤w/y是通过使式IIa 或lib的化合物在Heck C-C偶联条件下、在钯催化剂的存在下与2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯在碱性条件下反应进行的。
18. 权利要求15或16的方法，其中步骤x/z是在催化氢转移还原条件下进行的。
19. 下式的化合物(S) -4- (1- ((R, S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊环；(R)-4- (1-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环；(R) -2-(千基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇；(S)-4-(1-((R， S)-2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3. 3， 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环；(R)-4- (l- ((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼杂双环[3. 3. 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2, 2-二甲基-1, 3-二氧戊环；(S， R) -4-氟-2- ((E/Z) -3-羟基-3- ((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊 环-4-基)丙-l-烯基)苯酚；(S， R) +氟-2- ((E/Z) -3-羟基-3- ((S) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 环-4-基)丙-l-烯基)苯酚；(S, R) -6-氟-3， 4-二氢-2- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇；(S， R) -6-氟-3， 4-二氢-2- ((S) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊环-4-基)-2H-色烯-2-醇。
20. (±) [R'，S'，S'，Sl-a-ot， -[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-曱醇]甲酸盐。
21. [2S， aR，2，R， oc，R]-a-ot，-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3，4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐。
22. [2R， ocS，2，S， a ， S] - ot - oc ，-[亚胺基双亚甲基]双[6-氟-3， 4-二氢-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸盐。
全文摘要
本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更特别地，涉及从市售的或可容易得到的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛和乙烯基格氏试剂开始制备d-奈必洛尔及其对映异构体l-奈必洛尔或其酸加成盐的方法。
文档编号C07D407/04GK101553485SQ200780044159
公开日2009年10月7日 申请日期2007年11月23日 优先权日2006年11月27日
发明者F·马萨赛斯, J·福莱托, L·库塔卡, P·马拉尼, R·沃尔皮切利 申请人:Zach系统股份公司