有机-无机杂化手性吸附剂及其制备方法

专利名称：：有机-无机杂化手性吸附剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种有机-无机杂化手性吸附剂。更具体地，它涉及与中孔性二氧化硅共价键合的光学纯的氨基醇，所述氨基醇作为各种外消旋化合物，即外消旋扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2,2，-二羟基-1,1，-联二萘(BINOL)和氰基色烯化氧(cyanochrmeneoxide)在中压柱色谱下的手性拆分的手性选择剂。本发明还涉及一种用于制备有机-无机杂化手性吸附剂的方法。这些光学纯的对映异构体在制药工业中找到了作为中间体的用途。
背景技术：
：在许多研究领域中需要手性分子的拆分。由于酶和其它生物受体分子是立体有择的，外消旋化合物的对映异构体可以与它们以不同的方式相互作用。因此，在许多情况下，外消旋化合物的两种对映异构体具有不同的药理活性。为了鉴别这些不同的效果，各种对映异构体的生物活性必须独立地进行研究。这明显地促成了尤其是在制药工业中对对映异构纯的化合物的需要，从而必须关注使用诸如手性色谱法的技术的手性分离。过去，为了开发不同的固定相，已经进行了各种尝试；例如A.Bidejewska等，Chem.Anal.(Warsaw)47(2002)419报道了用于不同脂族碳链长度的扁桃酸及其酯通过反相HPLC的色谱分离的(3-环糊精(-CD)和全甲基化(permethylated)(3-环糊精。这种方法的缺点是(i)f3-环糊精不独立地识别扁桃酸的对映异构体；(ii)固定相必须是全甲基化的，以实现高的手性分离；(iii)反应必须在反相中进行。S.P.Mendez等的J.Anal.At.Spectrom.13(1998)893报道了利用常规荧光检测，在P-CD手性柱子上通过HPLC拆分OPA(邻苯二醛)和NDA(2,3-萘二甲醛(naphthalenedicarboxaldehyde))的D,L-硒代蛋氨酸衍生物与它们的相应对映异构体。这种方法的缺点是(i)在这种研究中，利用邻苯二醛或萘-2,3-二甲醛将氨基酸衍生化，以允许常规荧光检测。然而，这种衍生步骤是不宜的，原因是它延长了样品制备时间，并且需要另外的确认，原因是它可能是潜在的污染源，可能导致外消旋作用或者可能使分离复杂化。L.S.Karen等的Analyst125(2000)281公开了在没有衍生化的情况下，基于使用手性冠醚基固定相的商购HPLC柱子，进行硒代氨基酸的对映异构体分离的工作。这种方法的缺点是(i)需要稀的高氯酸作为这种柱子的移动相；(ii)对映异构体的分离对温度敏感。C.A.L.PoncedeLeon等的J.Anal.At.Spectrom.15(2000)1103描述了利用冠醚柱子，对富含硒的酵母中存在的九硒代氨基酸进行对映异构体分离。这种方法的缺点是(i)这种反应涉及进行有效分离的酸性条件；(ii)该分离方法对于完全拆分需要更低的温度(IS-22°C);(iii)非极性氨基酸不可能从柱子洗脱，因此，最佳的分离需要温度和非极性化合物的洗脱之间的平衡。S.P.Mendez等的J.Anal.At.Spectrom.15(2000)1109描述了利用teicoplanin-结合的手性固定相(ChirobioticT)拆分各种未衍生化的氨基酸。Teicoplanin是含有20个手性中心的糖肽抗生素。这种方法的缺点是(i)Teicoplanin是有毒和天然存在的复杂分子，因此不可能被容易地调节用于各种用途，(ii)由于存在许多配糖键，它在洗脱条件下易于水解和/或改变构型，从而改变光学性能，(iii)这种分离方法需要pH调节为约4和7;(iv)必须在反相中进行分离。M.Raimondo等的Chem.Commun.(1997)1343使用涂覆在GC毛细管柱子上的基于中孔性二氧化硅的MCM-41，该MCM-41作为分离不同的有机分子的手性固定相。这种方法的缺点是(i)该分离实际上发生在MCM-41孔腔内并且根据取决于化合物的质子亲和势的机理。M.Grun等的J.Chromatogr.A740(1996)1描述了二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、氧化锆以及新的中孔性铝硅酸盐MCM-41在相当的条件下的正相高效液相色谱中的行为。MCM-41显示了与中孔性的结晶和无定形氧化物相当的一些有趣的特性。这种方法的缺点是(i)这种工作仅包括有序中孔性的铝硅酸盐、二氧化硅、氧化铝、二氧化钛以及氧化锆在正相高效液相色谱法中的比较；(ii)它需要很大的柱子(250x4mm)。V.A.Soloshonok的Angew.Chem.,Int.Ed.45(2006)766)报道了基于作为用于全氟垸基酮化合物的对映异构体通过柱色谱的显著分离的柱填充材料的非手性二氧化硅的工作。这种方法的缺点是(i)仅仅分离含三氟甲基的化合物。(ii)发现结果随着溶剂的变化而变化。(m)在优先的纯手性缔合的情况下，这种情形有点微妙，因为二聚体的形成将导致不同数量的具有相同的无向量(scalar)性能的对映异构体(6)0S)和("(/)对。因此，这些二聚体不能被分离。J.H.Kennedy的J.Chromatogr.A725(1996)219公开了基于被涂覆在二氧化硅上的多糖衍生物的手性固定相，用于对不同的含羰基的化合物和其它含芳族环的化合物的手性分离。这种方法的缺点是(i)在这种体系中需要羧酸或洗脱剂改性剂比如乙酸或二乙胺的衍生化；(ii)基于多糖相的手性固定性不可预测，并且不能够分离和兀-酸和7U-碱型化合物。X.Huang等的AnalyticalScience21(2005)253以及S.Rogozhin等的德国专利1932l卯(1969);Chem.Abstr.,72(1970)90875c都描述了使用负载在二氧化硅上的手性铜金属配合物作为用于在pH为5.5的缓冲溶液中分离DL-硒代蛋氨酸的固定相，同时采用甲醇作为移动相。这种方法的缺点是(i)这种分离技术需要200x4.6mm内径的不锈钢柱子；(ii)在其上只拆分未衍生化的氨基酸；(iii)甲醇的利用不利于DL-硒代蛋氨酸的拆分；(iv)高温导致一些生物样品的若干失活效应。J.Bergmann等的Anal.Bioanal.Chem.378(2004)1624和M.M.Bayon等的J.Anal.At.Spectrom.16(9)(2001)945都公开了一种通过反相高效液相色谱法-感应耦合等离子体-质谱法在室温测定经由衍生法的Se-氨基酸的绝对构型的快速和敏感的方法。这种方法的缺点是:(i)分离在反相HPLC-感应耦合等离子体-质谱法中可以是可行的；(ii)获得了约4微克L(-1)的检测极限；(iii)硒代蛋氨酸的对映异构体的衍生化是必需的。(iv)最终的操作条件涉及在pH5.3(乙酸-乙酸钠)的情况下使用50%(v/v)MeOH。H.Kosugi等的Chem.Commun.(1997)1857描述了采用中压液相色谱法，通过利用非手性的硅胶柱子(Si-10;用3:1己垸-EtOAc洗脱；UV(254腿)和RI检测器)合成(-)-地棘蛙素(epibatidine)及其中间体。这种方法的缺点是(i)在这种体系中，没有分离的机制，(ii)它仅仅包括(-)-三色毒蛙碱及其中间体的分离；(iii)通过非手性的柱色谱仅分离羟基縮醛。S.P.Mendez等的J.Anal.At.Spectrom.14(1999)1333描述了采用L-缬氨酸-叔丁基酰胺改性的聚二甲基硅氧烷作为手性固定性，通过毛细管气相色谱法(GC)对DL-硒代蛋氨酸对映异构体进行的手性拆分和分离。这种方法的缺点是(i)仅在100-160。C的高温范围实现了良好的拆分；(ii)需要He作为载气；(iii)对复杂的生物样品的分离更困难。R.Vespalec等的Anal,Chem.67(1995)3223;K,L.Sutton等的Analyst125(2000)231;S.P.Mendez等的Anal.Chim.Acta416(2000)1;J.A.Day等的J.Anal.AtSpectrom.17(2002)27描述了作为对映异构体分离含硒氨基酸的工具的毛细管电泳，该含硒氨基酸经由使用具有UV吸光度检测的毛细管电泳的衍生化处理。这种方法的缺点是(i)这种分离技术被用于通过将手性添加剂添加到电泳缓冲液中分离硒代氨基酸的对映异构体；(ii)UV吸光度检测在这些研究中使用，并且需要硒代氨基酸衍生化以允许检测；(iii)在样品没有预浓縮的情况下，UV吸光度检测不够灵敏，不足以允许检测存在于复杂样品中的低水平硒代氨基酸的检测；(iv)施加的电压和pH值导致分离结果的变化；(V)对于良好的拆分，要选择缓冲体系；(Vi)需要将甲醇添加到缓冲液中以改善拆分。B.V.Ernholt等的Eur.J.Chem.6(2000)278)描述了l-氮杂桑叶生物碱(Azafagomine)通过非手性的常规柱色谱的合成和酶分离。这种方法的缺点是(i)酶分离需要不同的缓冲溶液；(ii)转化率和对映异构体过量率受到溶剂改变、酶及其浓度的影响；(iii)通过填充51%化合物，经由非手性的柱色谱实现了低的对映异构体过量率。A.Goswami等的ZTetrahedronAsymmetry,16(2005)公开了利用醚、庚垸或癸垸作为溶剂并且利用丁酸乙烯酯或丁酸乙酯作为酰化剂对(士)-仲丁胺、脂肪酶和蛋白酶的酶分离。这种方法的缺点是(i)酶表现出很低的对映体-选择性；(ii)它是一种耗时的方法(多于7天)；(iii)这种体系需要溶剂，比如乙腈、环己垸、甲苯、甲基-叔丁基醚、2-甲基-2-戊醇、癸酸乙酯。MitsuhashiKazuya等在2002年10月23日的美国专利278268中公开了通过酶分离合成光活性的扁桃酸衍生物的方法。这种方法的缺点是(i)微生物对于产生(i)-扁桃酸衍生物或CS)-扁桃酸衍生物是必要的；(ii)需要适合的缓冲溶液。MoriTakao等在1993年10月29日的美国专利142914中公幵了一种通过以下步骤制备D-扁桃酸的方法将L-扁桃酸转化为苯甲酰基甲酸，随后将其立体选择性地还原为D-扁桃酸。这种方法的缺点是(i)来自人工培养的培养基流体(culturebroth)的微生物细胞的分离和收集是复杂的；(ii)需要缓冲溶液以保持pH;(iii)它是耗时的方法。EndoTakakazu等在1991年3月29日的美国专利677175中公开了通过酶分离制备(iM-)-扁桃酸或衍生物的方法。这种方法的缺点是(i)扁桃腈的水解是必要的；(ii)需要中性或者碱性的反应体系以产生(i)-(-)-扁桃酸；(iii)需要使用昂贵的微生物。而GhisalbaOreste等在1989年6月2曰的美国专利360802中描述了通过酶分离以很高的对映异构体纯度制备i-或S-2-羟基-4-苯基丁酸的方法。这种方法的缺点是(i)该物质的还原通过所谓的最终还原酶实现的；(ii)适合作为生物催化剂的仅是纯化的酶；(iii)酶的再生是复杂的。HashimotoYoshihiro等在19%年12月12日的美国专利764295中报道了采用微生物由醛和氢氰酸制备(x-羟基酸或a-羟基酰胺的方法。这种方法的缺点是(i)微生物于高温和低温下在短时间内失活；(ii)对于(X-羟基酸或a-羟基酰胺，难以获得高浓度和高收率；(iii)反应速率随着a-羟基酸或(x-羟基酰胺产物的浓度的增加而降低，结果，反应不继续完成。EndoTakakazu等在1992年6月25日的美国专利904335中描述了使用属于红球菌属的微生物，由扁桃腈制备(i),(5)-扁桃酸或其衍生物的方法。这种方法的缺点是(i)手性剂和微生物是更昂贵的；(ii)这种方法对于制备("-(-)-扁桃酸或衍生物在工业上是不利的；(iii)通过这些细菌产生的氢化酶始终不是令人满意的。R.Charles等的J.Chromatogr.298(1984)516描述了通过完全非手性的柱色谱分离"C标记的烟碱。这种方法的缺点是(i)它需要缓冲溶液调节pH;(ii)阳离子交换柱或者移动相的一些组分引起分峰现象。V.A.Soloshonok等的J.FluorineChemistry(印刷中)公开了自歧化色谱(SDC)，涉及含三氟甲基的化合物的分离，并且使用完全非手性的二氧化硅作为柱填料。这种方法的缺点是(i)发现结果随着溶剂的变化而变化。(ii)在优先的纯手性缔合的情况下，这种情形是微妙的，因为二聚体的形成将导致不同数量的具有相同的无向量性能的对映异构体CS)(5)和(i)(i)对。因此，这些二聚体不能被分离。发明目的本发明的主要目的是提供一种有机-无机杂化(hybrid)手性吸附剂。本发明的另一个目的是提供一种用于制备有机-无机杂化手性吸附剂的方法。本发明的又一个目的是提供一种利用共价键合在中孔性二氧化硅上的光学纯的氨基醇作为各种外消旋化合物，即外消旋扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2,2，-二羟基-l,l，-联二萘(BINOL)和氰基色烯的手性拆分的手性选择剂，对外消旋化合物进行手性拆分的方法。本发明的又一个目的是提供利用共价键合在中孔性二氧化硅上的光学纯的氨基醇作为在室温下实现高的对映异构体过量率(ee)(99。/。)的手性选择剂，对外消旋化合物的手性拆分。本发明的又一个目的是提供在中压浆液体系下利用共价键合在中孔性二氧化硅上的光学纯的氨基醇作为手性选择剂，对外消旋化合物的手性拆分。本发明的又一个目的是提供在中压(0.5kp/cm、柱色谱下，利用共价键合在中孔性二氧化硅上的光学纯的氨基醇作为手性选择剂，对外消旋化合物的手性拆分。发明概述因此，本发明提供一种有机-无机杂化手性吸附剂，所述吸附剂包含共价键合到的中孔性二氧化硅材料表面上的氨基醇。在本发明的一个实施方案中，所使用的氨基醇是氨基丙醇。在本发明的另一个实施方案中，所使用的多孔性二氧化硅材料具有在37至100A的范围内的孔隙率，并且选自MCM-41、SBA-15和MCF-48。在另一个实施方案中，在本发明中获得的产物由从以下选出的手性吸附剂的组表示(8)-氨基丙醇@二氧化硅-41、(10-氨基丙醇@二氧化硅-41、(8)-氨基丙醇@二氧化硅-15、(11)-氨基丙醇@二氧化硅-15、(S)-氨基丙醇②二氧化硅-F、(R)-氨基丙醇(^二氧化硅-F、(S)-N-甲基氨基丙醇⑨二氧化硅-41、(R)-N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41、(S)-N,N，二甲基氨基丙醇⑨二氧化硅-41、(S)-N，N，二甲基氨基丙醇(^二氧化硅-15以及(S)-N-甲基氨基丙醇@二氧化硅-15。在本发明的另一个实施方案中，所述手性吸附剂可用于分离选自下列中的化合物的外消旋混合物扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2,2，-二羟基-1，r-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧。本发明还提供一种用于制备有机-无机杂化手性吸附剂的方法，所述方法包括以下步骤a)在有机溶剂中，在无机碱的存在下采用甲硅烷基化剂将手性环氧化物甲硅垸基化，其中手性环氧化物与甲硅烷基化剂的摩尔比在1:1至1:2.5的范围内，b)将步骤(a)中获得的上述混合物在惰性气氛下回流8至16小时，随后过滤以获得所产生的滤液，c)将步骤(b)中获得的上述滤液与中孔性二氧化硅一起在惰性气氛下回流35至55小时的周期，随后通过已知的方法，使用甲苯过滤并洗涤所得到的固体产物，d)使步骤(c)中获得的所产生的洗涤产物与苯胺或取代苯胺在甲苯中，在回流以及在惰性气氛下反应8至16小时的周期，随后过滤，并且用甲苯洗涤所产生的产物，并且通过已知的方法萃取所需要的在甲苯和异丙醇的溶液混合物中手性吸附剂，以获得所需的有机-无机杂化手性吸附剂产物。在又一个实施方案中，在步骤(a)中使用的手性环氧化物选自环氧丙烷(propeneoxide)、l-氯-2，3-环氧丙垸、l-氟-2,3-环氧丙垸、l-溴-2，3-环氧丙烷、l-甲基-2,3-环氧丙垸、l-甲氧基-2，3-环氧丙垸以及l-硝基-2,3-环氧丙烷。在又一个实施方案中，在步骤(a)中使用的甲硅垸基化剂选自氯丙基三乙氧基硅烷、氯丙基三甲氧基硅垸、硝基丙基三乙氧基硅烷、氨基丙基三乙氧基硅烷以及氨基丙基三甲氧基硅烷。在又一个实施方案中，在步骤(a)中使用的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷以及碳酸铯。在又一个实施方案中，在步骤(a)中使用的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷以及二氯甲烷。在又一个实施方案中，在步骤(c)中使用的中孔性二氧化硅选自MCM-41、SBA-15以及MCF-48。在又一个实施方案中，所使用的惰性气氛通过使用选自氮、氩和氦中的惰性气体提供。在又一个实施方案中，苯胺或取代苯胺相对于手性环氧化物的摩尔量在1:1至1:2的范围内。在又一个实施方案中，所使用的取代苯胺选自硝基苯胺、氯苯胺、甲氧基苯胺以及甲基苯胺。在又一个实施方案中，所使用的中孔性二氧化硅的量是在手性环氧化物的0.8至12g/mmol的范围内。在又一个实施方案中，在步骤(d)中获得的手性吸附剂表示为下列吸附剂组扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2，2，-二羟基-U，-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧。在又一个实施方案中，所获得的手性吸附剂可用于分离从下列中选出的化合物的外消旋混合物扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2,2，-二羟基-1,r-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧。在又一个实施方案中，所获得的外消旋化合物的对映异构体过量率在30至99%的范围内。在又一个实施方案中，对于扁桃酸，使用氨基丙醇@二氧化硅吸附剂获得的最大对映异构体过量率为约99%。发明描述根据本发明，描述了有机-无机杂化手性吸附剂的制备，其包括i)在无水四氢呋喃中，在浓度范围为5.1至51mmol的K2C03/Na2C03的存在下，使用浓度范围在2.55至25.5711111101的氨基丙基三乙氧基硅烷^-甲基氨基丙基三乙氧基硅烷，将浓度范围在2.557至25.57mmol的手性环氧化物甲硅烷基化；ii)将步骤i)中的反应混合物在N2/Ar/He气氛下回流，时间在8至16h的范围内；iii)将步骤ii)的反应混合物过滤以获得澄清溶液；iv)将步骤(iii)的澄清溶液与在2g至20g的范围内的中孔性二氧化硅一起在无水甲苯中，于N2/Ar/He气氛下回流，时间为35至55h;v)过滤步骤iv)的反应混合物以获得固体材料，随后使用甲苯洗涤，并且在甲苯中进行索格利特(Soxhlet)萃取；vi)使步骤(v)中获得的洗涤材料与在5至50mmol的浓度范围内苯胺/取代苯胺在回流条件下、于N2/Ar/He气氛中并且在甲苯中反应，时间为8-16h;vii)将步骤vi)中的固体吸附剂过滤，随后使用甲苯洗涤，在(9:1至7:3)的范围内的甲苯/异丙醇中进行索格利特萃取，并且在真空中进行干燥；viii)量取(taking)在0.128至0.512mol%的浓度范围内的来自步骤vii)的手性柱填充材料；ix)采用(9.5:0.5)至(8:2)的比率的己垸/异丙醇作为柱填充溶剂以制备步骤viii)的手性填充材料的浆液，并且填充260x16mm玻璃柱子；x)将分析物以固体形式填充在来自步骤bc)的填料柱中，或者以0.50至3.00mol。/。的浓度范围溶解在比率为(l:l)的己烷/异丙醇中；xi)使用比率为(9.5:0.5)至(8:2)的己烷/异丙醇，在室温下利用氮/氩/氦的中压(0.25-0.75kp/cm2)，使溶剂洗脱穿过步骤x)中的柱子；xii)收集来自步骤xi)的色谱馏分(l-12)、(13-24)和(25-36)，每一个馏分在2至6ml的范围内，并且在12个馏分后增加2ml;xiii)在整个步骤xii)中，在室温下保持氮/氩/氦的中压(0.25-0.75kp/cm2);xiv)在适合的手性HPLC柱子上检查来自步骤xi至xiii)的每一个收集的馏分。氨基醇改性的二氧化硅的合成方法是使用S-(+)-表氯醇、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、苯胺和二氧化硅，在配备有有效率的水冷凝器的100ml三口圆底烧瓶中以实验室规模进行的。制备05)-氨基醇@二氧化硅1在己烷和异丙醇(9:1)的浆液，投入到260xl6mm玻璃柱子中，在室温下利用氮的中压(0.5kp/cm"进行中压柱色谱。将在异丙醇/己烷(l:l)中的分析物溶液填充在这样的填料柱上，该填料柱被平衡1h。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的手性柱子将每一个馏分进行HPLC分析。使用不同的分析级化合物作为分析物。不同化合物的绝对构型通过HPLC曲线与真实样品的比较来测定。通过使用在10至30mg的范围内的分析物量，优选使用2g被固定在二氧化硅上的氨基醇作为柱填充材料，在室温、氮的中压(0.5kp/cm"下实施根据本发明的分离方法。当分析物的量大于10mg时，获得了扁桃酸的更高分离。通过HPLC曲线与真实样品的比较表征手性产物。在优选的实施方案中，在室温下保持柱子的氮压(0.25-0.75kp/cm2)。根据本发明，固定在二氧化硅上的手性氨基醇在实现分析物的更高分离方面起着非常至关重要的作用。用于分离分析物的氨基醇为2g。使用低量的氨基醇改性的二氧化硅，分离是缓慢的。在其确切地分离不同的分析物时，最佳量的氨基醇改性的二氧化硅(2g)的使用是必要的。在实施本发明的过程中，分析物的色谱分离所需的时间大于7h，以获得更高的对映异构体过量率。可以通过提高压力来改变分离时间，据观察，将色谱分离时间降低至低于5h导致更低的分析物分离。本发明涉及适合各种用途的手性化合物的制备。在室温，氮的中压(0.5kp/cm"下，使用氨基醇作为选择剂，通过中压色谱分离将这些手性化合物与外消旋化合物分离。发现外消旋化合物的色谱分离高于文献所报道的色谱分离，在所述文献中，分离取决于i)固定相以及分析物的衍生作用，ii)洗脱液的pH，iii)导致扩散问题、可重复性以及它们难以再利用的高温要求。本发明的方法无需任何特殊的装置。在本发明中采用的发明步骤是-(i)通过存在于二氧化硅表面上的硅烷醇基共价结合简单和容易获得的手性有机化合物，在无机二氧化硅表面上产生手性。(ii)使用表面结合的手性氨基醇作为用于在室温下色谱分离不同化合物的选择剂。(iii)外消旋化合物的拆分在氮的中压(0.5kp/cm、下进行；在典型的色谱拆分操作中，在室温下使用中压浆液体系(0.5kp/cm2)，将作为选择剂的适合氨基醇、作为洗脱液的己烷/异丙醇填充到260x16mm玻璃柱子中。将在异丙醇/己烷(l:l)中的分析物溶液装填在这样的填料柱上，该填料柱被平衡lh。使用适合的手性柱子将每一个馏分进行HPLC分析。下列实施例作为本发明的说明给出，因此，不应当被解释为限制本发明的范围。实施例-1(2，S)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三乙氧基硅垸将(5>(-)-表氯醇(0.2ml)、3-氨基丙基三乙氧基硅烷(0.598g)、碳酸钾(0.705g)以及无水四氢呋喃装填到50ml三口圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有机械搅拌器、添加漏斗和连接至氮入口的回流冷凝器。将所得到的混合物在室温搅拌IO分钟，随后通过将混合物回流12小时。将反应混合物在惰性气氛下过滤。通过干氮气流(draft)除去滤液中的溶剂，收率(0.674g,95%)。步骤2:(。-氨基丙基环氧化物@二氧化硅-41在惰性气氛中，将步骤l的产物(0.674)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。在甲苯的回流温度，使用MCM-41(2.0g)将溶解的物质处理48h。将反应物质过滤并且使用无水甲苯洗涤数次，然后在真空下干燥。使用无水甲苯将干燥的材料进行索格利特萃取10h，随后在真空下干燥样品。收率(2g，通过TGA的装填量22.5%)。(8)-氨基丙醇@二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(22.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(455ial)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。收率(2g，通过TGA的装填量25.6。/。)。实施例-2步骤1:(2，R)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三乙氧基硅垸以与实施例1的步骤1中所进行的方式，将(iH-)-表氯醇(0.2ml)、3-氨基丙基三乙氧基硅垸(0.598g)、碳酸钾(0.705g)以及无水四氢呋喃进行反应并且处理。收率(0.680g，96%)。步骤2:("-氨基丙基环氧化物@二氧化硅-41在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.674)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。然后在回流温度，使用MCM-41(2.0g)将这种溶解的物质处理48h。按照在实施例l的步骤2中给出的方法处理反应混合物。(2g，通过TGA的装填量22.0%)。步骤3:0^)-氨基丙醇@二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(22.0%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(455pl)处理。按照在实施例1的步骤3中给出的方法处理悬浮液。收率(2g，通过TGA的装填量25.0。/。)。实施例-3步骤1:(2，S)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷将(。-(-)-表溴醇(0.2ml)、3-氨基丙基三甲氧基硅垸(0.598g)、碳酸钾(0.705g)以及无水二乙醚装填到50ml三口圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有机械搅拌器、添加漏斗和连接至氮入口的回流冷凝器。将所得到的混合物在室温搅拌10分钟，随后将混合物回流10小时。将反应混合物在惰性气氛下过滤。通过干氮气流除去滤液中的溶剂。收率(0.65g，95%)。步骤2:(5>氨基丙基环氧化物@二氧化硅-15在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.65g)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。然后，在回流温度，使用SBA-15(2.0g)将溶解的物质处理48h。将反应物质过滤并且使用无水甲苯洗涤数次，然后在真空下干燥。使用无水甲苯将干燥的材料进行索格利特萃取10h，随后在真空下干燥样品。(2.2g，通过TGA的装填量24.0。/。)。步骤3:(8)-氨基丙醇@二氧化硅-15在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(24.0%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(500pl)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量26.5%)。实施例-4步骤1:(2，R)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三丁氧基硅垸将("-(-)-表氯醇(0.2ml)、3-氨基丙基三丁氧基硅烷(0.598g)、碳酸钠(0.700g)以及无水四氢呋喃装填到50ml三口圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有机械搅拌器、添加漏斗和连接至氮入口的回流冷凝器。将所得到的混合物在室温搅拌10分钟，随后通过将混合物回流12小时。将反应混合物在惰性气氛下过滤。通过干氮气流除去滤液中的溶剂。收率(0.60g，94%)。步骤2:("-氨基丙基环氧化物@二氧化硅-15在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.674)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。然后，在回流温度，使用SBA-15(2.0g)将溶解的物质处理48h。按照在实施例3的步骤2中给出的方法进一步处理反应。(2g，通过TGA的装填量26.0%)。步骤3:("-氨基丙醇@二氧化硅-15在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(26.0%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(500W)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40°C干燥。(2g，装填量26.2%)。实施例-5(2，S)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷按照在实施例1的步骤1中给出的方法合成。步骤2:(Q-氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-F在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.674)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。然后在回流温度，使用MCF(2.0g)将这种溶解的物质处理48h。使用无水甲苯将反应物质过滤并且洗涤数次，然后在真空下干燥。使用无水甲苯将干燥的材料进行索格利特萃取10h，随后在真空下干燥样品。收率(2.2g，通过TGA的装填量27.0。/。)。步骤3:(S)-氨基丙醇(^二氧化硅-F在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(27.0%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(600pl)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40°C干燥。(2g，装填量27.6%)。(2，R)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷按照在实施例1的步骤1中给出的方法合成这种材料。步骤2:(i)-氨基丙基环氧化物⑨二氧化硅-F在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.674)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。然后使用MCF(2.0g)处理这种溶解的物质并且按照实施例5的步骤2的方法处理。收率2g，通过TGA的装填量26.5。/。。步骤3:(i)-氨基丙醇(^二氧化硅-F在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(26.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(60(Hxl)处理，并且按照实施例5的步骤3处理反应。(收率2g，装填量27.0%)。实施例-7步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷将OSK-)-表氯醇(0.2ml)、3-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(0.700g)、碳酸钾(0.705g)以及无水甲苯装填到50ml三口圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有机械搅拌器、添加漏斗和连接至氮入口的回流冷凝器。将所得到的混合物在室温搅拌10分钟，随后将混合物回流16小时。将反应混合物在惰性气氛下过滤。通过干氮气流除去滤液中的溶剂。收率(0.715g，96%)。步骤2:(》-N-甲基氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-41在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.700g)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。在甲苯的回流温度，使用MCM-41(2g)处理溶解的物质48h。将反应物质过滤并且使用无水甲苯洗涤数次，然后在真空下干燥。使用无水甲苯将干燥的材料进行索格利特萃取10h，随后在真空下干燥样品。(2.2g，通过TGA的装填量20.5%)。步骤3:(S)-N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(455pl)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40°C干燥。(2g，装填量25.6°/。)。实施例-8(2，R)-N，-(2，,3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基氨基丙基)-三甲氧基硅垸将(iM-)-表氯醇(0.2ml)、3-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅垸(0.598g)、碳酸钠(0.705g)以及无水甲醇装填到50ml三口圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有机械搅拌器、添加漏斗和连接至氮入口的回流冷凝器。按照在实施例7的步骤3中给出的方法处理反应。收率(0.725g，97%)。步骤2:(7)-N-甲基氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-41在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.700g)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。然后使用MCM-41(2.0g)以实施例7的步骤2中所述的方式处理这种溶解的物质。(2.0g，通过TGA的装填量21.0W)。步骤3:(R)-N-甲基氨基丙醇@二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物((21.1%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(455)il)处理。按照在实施例7的步骤1中给出的方法处理反应。收率(2g，装填量25.0%)。实施例-9步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例7的步骤1中给出的方法合成这种材料。步骤2:(5)-N-甲基氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-15在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.674g)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。然后，在回流温度，使用SBA-15(2.0g)将溶解的物质处理48h。将反应物质过滤并且使用无水甲苯洗涤数次，然后在真空下干燥。使用无水甲苯将干燥的材料进行索格利特萃取10h，随后在真空下干燥样品。收率(2.4g，通过TGA的装填量23.5%)。步骤3:(S)-N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-15在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(23.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(600pl)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量26.8%)。实施例-10步骤1:(2，S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸通过在实施例7的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:GS)-N-甲基氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-41按照实施例7的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(S)-N，N，二甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的N-甲基苯胺(600^1)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40°C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-11步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷按照在实施例7的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:CS)-N-甲基氮基丙基环氧化物(^二氧化硅-41按照在实施例7的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(S)-N-甲基氨基丙醇@二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-甲基苯胺(600pl)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40°C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-12步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例7的步骤1中所述的方法制备这种材料(5)-N-甲基氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-41按照在实施例7的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(S)—N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-氯苯胺(600(il)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-13步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例7的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:(6)-N-甲基氨基丙基环氧化物⑨二氧化硅按照在实施例7的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(S)-N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-甲氧基苯胺(600iil)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-14步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例5的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:(Q-氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-F按照在实施例5的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(^)-氨基丙醇@二氧化硅^在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-甲氧基苯胺(600pl)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-15步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例5的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:CS)-氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-F按照在实施例5的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(》-氨基丙醇(^二氧化硅-F在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-氯苯胺(600pl)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-16步骤1:(2'S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷按照在实施例5的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:(5>氨基丙基环氧化物@二氧化硅*按照在实施例5的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(5>氨基丙醇@二氧化硅^在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-甲基苯胺(60(^l)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-17(2，S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例9的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:0S)-N-甲基氨基丙基环氧化物⑥二氧化硅-15按照在实施例9的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:OS)-N,N，-二甲基氨基丙醇@二氧化硅-15在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-甲基苯胺(600W)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-18步骤1:(2，S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例9的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:(5>1<[-甲基氨基丙基环氧化物@二氧化硅-15按照在实施例9的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(S)-N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-15在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-甲氧基苯胺(600^d)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-19(2，S)-N，-(2，，3，-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅垸按照在实施例9的步骤1中所述的方法制备这种材料。步骤2:0S)-N-甲基氨基丙基环氧化物(^二氧化硅-15按照在实施例9的步骤2中给出的方法制备这种材料。步骤3:(S)-N-甲基氨基丙醇⑥二氧化硅-15在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(20.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的4-氯苯胺(600pl)处理。将悬浮液回流18h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。(2g，装填量23.5%)。实施例-20步骤1:(2，S)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三乙氧基硅烷将(6>(-)-麻黄碱(0.2ml)、3-氨基丙基三乙氧基硅垸(0.598g)、碳酸钾(0.705g)以及无水四氢呋喃装填到50ml三口圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有机械搅拌器、添加漏斗和连接至氮入口的回流冷凝器。将所得到的混合物在室温搅拌10分钟，随后将混合物回流12小时。将反应混合物在惰性气氛下过滤。通过干氮气流除去滤液中的溶剂。收率(0.674g，95%)。步骤2:(5>氨基丙基环氧化物@二氧化硅-41在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.674)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。在甲苯的回流温度，使用MCM-41(2.0g)将溶解的物质处理48h。将反应物质过滤并且使用无水甲苯洗涤数次，然后在真空下干燥。使用无水甲苯将干燥的材料进行索格利特萃取10h,随后在真空下千燥样品。收率(2g，通过TGA的装填量22.5M)。步骤3:(S)-氨基丙醇⑥二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(22.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(455)il)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，以及使用甲苯和异丙醇(7:3滩行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。收率(2g，通过TGA的装填量25.6。/。)。实施例-21步骤1:(2，S)-N-(2，，3，-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三乙氧基硅垸将(。-(-)-伪麻黄碱(0.2ml)、3-氯丙基三乙氧基硅垸(0.598g)、碳酸钾(0.705g)以及无水四氢呋喃装填到50ml三口圆底烧瓶中，该圆底烧瓶配备有机械搅拌器、添加漏斗和连接至氮入口的回流冷凝器。将所得到的混合物在室温搅拌10分钟，随后将混合物回流12小时。将反应混合物在惰性气氛下过滤。通过干氮气流除去滤液中的溶剂。收率(0.674g，95，)。氨基丙基环氧化物@二氧化硅-41在惰性气氛中，将步骤1的产物(0.674)溶解在50ml三口圆底烧瓶内的无水甲苯中。在甲苯的回流温度，使用MCM-41(2.0g)将溶解的物质处理48h。将反应物质过滤并且使用无水甲苯洗涤数次，然后在真空下干燥。使用无水甲苯将干燥的材料进行索格利特萃取10h，随后在真空下干燥样品。收率(2g，通过TGA的装填量22.5。/。)。步骤3:(8)-氨基丙醇@二氧化硅-41在惰性气氛中，将来自步骤2的环氧产物(22.5%装填量，2g)用在10ml无水甲苯中的苯胺(455pl)处理。将悬浮液回流12h。将反应混合物冷却至室温，并且使用无水甲苯将固体反复过滤、洗涤，并且使用甲苯和异丙醇(7:3)进行10h的索格利特萃取。最后，将样品在真空下于40。C干燥。收率(2g，通过TGA的装填量25.6。/。)。实施例-22在中压色谱柱中，在室温下采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(5)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.128moP/。)在己垸和异丙醇(9:l)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将固体外消旋扁桃酸(3.00mol%)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己垸/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现扁桃酸的对映异构体过量率为7.4%。实施例-23对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(Q-氨基丙醇@二氧化硅1(0.128mol。/。)在己垸和异丙醇(9:l)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将固体外消旋扁桃酸(3.00mol%)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己垸/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现扁桃酸的对映异构体过量率为7.4%。实施例-24对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(5)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.512mol%)在己烷和异丙醇(9:1)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将固体外消旋扁桃酸(1.50mol。/。)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现扁桃酸的对映异构体过量率为8.3%。实施例-25对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(5)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.512mol%)在己烷和异丙醇(9:1)中的浆液填充在260x16mm玻璃柱子中。将溶解在异丙醇/己烷(l:l)中的外消旋扁桃酸(1.50mol。/。)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现扁桃酸的对映异构体过量率为99.4c/。。实施例-26对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(5>氨基丙醇@二氧化硅1(0.486mol%)在己烷和异丙醇(9:1)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将溶解在异丙醇/己垸(l:l)中的外消旋扁桃酸(1.58mol。/。)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现扁桃酸的对映异构体过量率为99.0M。实施例-27对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(。-氨基丙醇@二氧化硅1(0.479mol%)在己烷和异丙醇(9:1)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将溶解在异丙醇/己垸(l:l)中的外消旋扁桃酸(1.60mol。/。)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现扁桃酸的对映异构体过量率为98.8%。实施例-28对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(S)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.512mol。/。)在己垸和异丙醇(9:l)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将溶解在异丙醇/己烷(l:l)中的外消旋扁桃酸(0.50mol。/。)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己垸/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现扁桃酸的对映异构体过量率为98.50/。。实施例-29对于中压色谱柱，在室温下采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将MCM-41(0.512mol%)在己烷和异丙醇(9:1)中的浆液填充在260x16mm玻璃柱子中。将溶解在异丙醇/己垸(l:l)中的外消旋扁桃酸(0.50moI。/。)装填在这样的填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcelOD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(9:l)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。没有发现扁桃酸的分离。实施例-30对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(5)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.512mol%)在己烷和异丙醇(8:2)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将溶解在异丙醇/己垸(1:l)中的外消旋2，2，-二羟基—1，r-联二萘(BINOL)(0.50mol%)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralpakAD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(8:2)，在254nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现2，2'-二羟基-l，l'-联二萘(BINOL)的对映异构体过量率为19.5%。实施例-31对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(S)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.512mol。/。)在己烷和异丙醇(9:l)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将溶解在异丙醇/己垸(1:l)中的外消旋氰基色烯化氧(CNCR)(0.50mol。/。)装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralcdOD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(9:1)，在254nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现氰基色烯化氧(CNCR)的对映异构体过量率为3.8%。实施例-32对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(5)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.512mol%)在己烷和异丙醇(8:2)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将外消旋酒石酸二乙酯(0.50mol%)在异丙醇/己烷(l:l)中的溶液装填在填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChiralpakAD柱子、洗脱液己烷/异丙醇(8:2)，在220nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现酒石酸二乙酯的对映异构体过量率为11.5°/。。实施例-33对于中压色谱柱，在室温下，采用氮的中压(0.5kp/cm2)，将(5)-氨基丙醇@二氧化硅1(0.512mol%)在己垸和异丙醇(9.5:0.5)中的浆液填充在260xl6mm玻璃柱子中。将外消旋2-苯基丙酸(0.50mol%)在异丙醇/己垸(l.-l)中的溶液装填在这样的填料柱上，该填料柱被平衡lh。馏分的洗脱在上述压力下进行。利用适合的ChimlcelOD柱子、洗脱液己烷/异丙醇/甲酸(9:8.1)，在254nm对每一个馏分进行HPLC分析。发现2-苯基丙酸的对映异构体过量率为33.5%。实施例-34使用各种外消旋化合物，即，2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2,2，-二羟基-l,l'-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧，在中压色谱柱下，重复与实施例1中示例相同的方法。结果被归纳在表1和2中。表1扁桃酸和填充材料在扁桃酸变化量时的分离<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>a以固体形式装填到柱子上的扁桃酸，b在溶解在异丙醇/己烷中之后装填在柱子上的扁桃酸，e使用(5)-氨基丙醇⑥二氧化硅作为柱填充材料d使用MCM-41作为柱填充材料(2gm)，e根据柱填充材料的扁桃酸的百分比装填量，fHex-己烷，IPA=异丙醇，M吏用HPLCchiralcdOD柱子、洗脱液己烷/IPA-9:l，在220nm的R-扁桃酸的对映异构体过量率，h通过HPLC曲线与真实样品的比较确定绝对构型。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>a所有实验都是在相同条件下进行的，除非另有声明。温度(27。C)，样品量m=0.0100±0.0001g，柱子直径d二16mm，长度=260mm，对映异构体过量率用所述柱子的HPLC分析测定。(1=25cm，d=0.46cm)。bChiralpakAD柱子，洗脱液己烷/异丙醇=8:2，在254nm。c氰基色烯化氧(CNCR)，chiralcelOD柱子，洗脱液己垸/异丙醇=9:1在254nm。dChiralpakAD柱子，洗脱液己烷/异丙醇=9:1，在220膽。eCWralcelOD柱子，洗脱液己烷/异丙醇/甲酸=98:2:1，在254nm。f分析物在溶解在异丙醇/己垸中之后被装填在柱子上。SHex-己烷，IPA=异丙醇。h通过HPLC曲线与真实样品的比较确定绝对构型。本发明的优点>可使用廉价的中压柱色谱实现不同化合物的拆分。>在本发明中基于氨基醇改性的二氧化硅的有机选择剂(2g)足以在室温下分离对映异构体。>只需要少量柱填充材料以进行使用中压柱色谱的重复实验。>使用有机溶剂如己垸和异丙醇作为柱填充溶剂以及洗脱液。>在所限定的色谱条件下，对映异构体的拆分是在室温下采用氮的中压范围(0.25-0.75kp/cm2)进行的。>分离色谱在空气中进行，并且无需现有的无氧条件。>需要简易玻璃柱用于填充目的。>使用本发明，在合理的时间以内实现了具有优异的对映异构体过量率的外消旋化合物的高度拆分，这使得该方法对于工业应用是可行的。>通过进行索格利特萃取处理，可以将氨基醇改性的二氧化硅重新用于重复实验。权利要求1.一种有机-无机杂化手性吸附剂，其包含共价键合到中孔性二氧化硅材料的表面上的氨基醇。2.根据权利要求1所述的产物，其中所使用的氨基醇是氨基丙醇。3.根据权利要求1所述的产物，其中所使用的多孔性二氧化硅材料具有在37至100A的范围内的孔隙率，并且选自MCM-41、SBA-15和MCF-48。4.根据权利要求1所述的产物，其中所获得的产物由以下的手性吸附剂的组表示(8)-氨基丙醇@二氧化硅-41、(11)-氨基丙醇@二氧化硅-41、(8)-氨基丙醇@二氧化硅-15、(11)-氨基丙醇@二氧化硅-15、(8)-氨基丙醇@二氧化硅-F、(R)-氨基丙醇(^二氧化硅-F、(S)-N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41、(R)-N-甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41、(S)-N,N'二甲基氨基丙醇(^二氧化硅-41、(S)-N，N，二甲基氨基丙醇(^二氧化硅-15以及(S)-N-甲基氨基丙醇@二氧化硅-15。5.根据权利要求1所述的产物，其中所述手性吸附剂可用于分离选自下列物质中的化合物的外消旋混合物扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2,2'-二羟基-U'-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧。6.—种用于制备有机-无机杂化手性吸附剂的方法，所述方法包括以下步骤a)在有机溶剂中，在1:1至1:2.5的范围内的无机碱的存在下，采用甲硅垸基化剂将手性环氧化物甲硅垸基化，其中所述手性环氧化物与所述甲硅烷基化剂的摩尔比为约1:1，b)将步骤(a)中获得的上述反应混合物在惰性气氛下回流8至16小时的周期，随后过滤以获得所产生的滤液，c)将步骤(b)中获得的上述滤液与中孔性二氧化硅一起，在惰性气氛下回流约35至55小时的周期，随后通过己知的方法，过滤并使用甲苯洗涤所得到的固体产物，d)使步骤(c)中获得的所产生的洗涤产物与苯胺或取代苯胺在甲苯中，在回流以及惰性气氛下反应8至16小时的周期，随后过滤，并且用甲苯洗涤所产生的产物，并且通过己知的方法萃取所需要的在甲苯和异丙醇的溶液混合物中的手性吸附剂，以获得所需的有机-无机杂化手性吸附剂产物。7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(a)中使用的手性环氧化物选自环氧丙垸、l-氯-2，3-环氧丙烷、l-氟-2，3-环氧丙烷、l-溴-2，3-环氧丙垸、l-甲基-2,3-环氧丙烷、l-甲氧基-2,3-环氧丙烷以及l-硝基-2,3-环氧丙烷。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述在步骤(a)中使用的甲硅垸基化剂选自氯丙基三乙氧基硅烷、氯丙基三甲氧基硅垸、硝基丙基三乙氧基硅烷、氨基丙基三乙氧基硅垸以及氨基丙基三甲氧基硅垸。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述在步骤(a)中使用的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷以及碳酸铯。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述在步骤(a)中使用的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷以及二氯甲烷。11.根据权利要求6所述的方法，其中所述在步骤(c)中使用的中孔性二氧化硅选自MCM-41、SBA-15以及MCF-48。12.根据权利要求6所述的方法，其中所使用的惰性气氛通过使用选自氮、氩和氦中的惰性气体提供。13.根据权利要求6所述的方法，其中苯胺或取代苯胺相对于手性环氧化物的摩尔量在1:1至1:2的范围内。14.根据权利要求6所述的方法，其中所使用的取代苯胺选自硝基苯胺、氯苯胺、甲氧基苯胺以及甲基苯胺。15.根据权利要求6所述的方法，其中所使用的中孔性二氧化硅的量在0.8至12g/mmo1手性环氧化物的范围内。16.根据权利要求6所述的方法，其中所述在步骤(d)中获得的手性吸附剂由下列吸附剂的组表示扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2,2，-二羟基-U'-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧。17.根据权利要求6所述的方法，其中所获得的手性吸附剂可用于分离选自下列物质中的化合物的外消旋混合物扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2，2，-二羟基-l,l，-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧。18.根据权利要求17的方法，其中所获得的外消旋化合物的对映异构体过量率在30至99%的范围内。19.根据权利要求18的方法，其中使用氨基丙醇@二氧化硅吸附剂的情况下，对扁桃酸所获得的最大对映异构体过量率为约99%。全文摘要本发明提供一种有机-无机杂化手性吸附剂，其用于手性拆分各种外消旋化合物，即外消旋扁桃酸、2-苯基丙酸、酒石酸二乙酯、2，2’-二羟基-1，1’-联二萘(BINOL)以及氰基色烯化氧，并且在中压柱色谱下的扁桃酸的情况下，具有优异的手性分离(对映体过量率，99％)。这些光学纯的对映异构体在制药工业中找到了作为中间体的应用。文档编号C07B57/00GK101568380SQ200780044113公开日2009年10月28日申请日期2007年8月30日优先权日2006年9月29日发明者努尔·哈桑·坎,拉尔希·维尔·贾斯拉,桑托什·阿加瓦尔,维莎·伊滕得拉拜·马亚尼,赛义德·哈桑·拉齐·阿卜迪,鲁萨纳·伊利亚斯·库雷希申请人:科学与工业研究委员会