专利名称：制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸或其与其含硫类似物的混合物的方法以及它们在营养学、尤 ...的制作方法
专利说明制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸或其与其含硫类似物的混合物的方法以及它们在营养学、尤其在动物营养学中的用途 本发明涉及一种制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸或2-羟基-4-甲基硒代丁酸与其含硫类似物的混合物的方法，以及它们在营养学、尤其在动物营养学中的用途。
硒是动物、尤其是人体的一种基本微营养成分。在硒代蛋白例如谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧化还蛋白还原酶和硒代蛋白.P的生物合成中，涉及L(+)-硒代半胱氨酸或L(+)-硒代甲硫氨酸。根据FDA-RDAs，人体日用所需的硒是对于儿童为10-30μg，对于青少年-成人是40-70μg，这些含量在妇女怀孕(65μg/天)和哺乳(75μg/天)期间特别高。哺乳妇女的L(+)-硒代甲硫氨酸补充(2.7μmol硒当量)显著提高了乳汁中的硒浓度。
在一些情况下，例如营养不良、疾病或接触辐射时，硒营养的补充证明是非常有益的。这在受基因疾病影响的儿童的情况下特别如此，例如苯丙酮尿症或超苯丙酮尿症，这些进行低蛋白水平的饮食。在另一个领域中，以无机形式例如L(+)-硒代甲硫氨酸与维生素结合的硒具有保护人体免受UV辐射影响的作用。最后，L(+)-硒代甲硫氨酸防止高能离子化辐射的有害生物影响。
本申请人的法国专利申请(FR 2 873376)首次描述了2-羟基-4-甲基硒代丁酸及其衍生物以及它们的合成方法。此外，其含硫类似物2-羟基-4-甲基硫代丁酸(也称为液体甲硫氨酸)是公知的用于动物饲料的甲硫氨酸的前体(WO 9636598)。它在工业规模上以数十万吨/年的产量生产。
所以，作为L(+)-硒代甲硫氨酸前体的2-羟基-4-甲基硒代丁酸以及作为L(+)-硒代甲硫氨酸前体的2-羟基-4-甲基硫代丁酸是动物营养学中主要受关注的化合物。所以，重要的是能容易地在工业规模上进行的合成方法，即能在大规模上以简单的方式实施，其实施和成本没有很大的困难。
申请人:开发了一种能满足这些标准的方法，并且与现有技术方法相比具有许多优点。
因此，在第一方面，本发明涉及一种制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸的方法，其特征在于此方法包括以下步骤 ●使式(I)的3-甲基硒代丙醛与式M+CN-的碱性氰化物在极性质子溶剂中反应，
优选在式M+HSO3-的碱性亚硫酸氢盐的存在下进行，其中M表示碱金属原子， 得到式(II)的2-羟基-4-甲基硒代丁腈化合物
●式(II)化合物在热浓缩的强酸介质中在极性质子溶剂中水解，得到所需的式(IV)化合物
式(IV)化合物任选地在用生理学可接受的碱加合后被转化成它的一种盐。
在早先描述的另一个方法中，式(II)化合物在热的浓硫酸介质中在极性质子溶剂中水解，得到式(III)化合物
式(III)化合物本身在热浓缩的强酸介质中水解，得到式(IV)化合物。
根据本发明方法的有利实施方案，碱性氰化物反应试剂选自氰化钠、氰化钾和氰化锂。
在极性质子溶剂例如水中进行操作。
随后将式(IV)化合物转换成其相应盐的反应在本领域技术人员公知的标准条件下进行。
本发明方法的优点是不需要复杂试剂例如有机金属化合物，也不需要毒性试剂例如烷基化试剂，如在现有技术方法中使用的那些(FR2 573376)。另外，此方法可以以大规模在非毒性溶剂例如水中进行。除了可行性方面，这些优点也能显著降低生产成本。
用作本发明原料的式(I)化合物是公知的，其制备方法参见出版物Synthesis，1988，616-619页。
上述式(IV)化合物的含硫类似物2-羟基-4-甲基硫代丁酸的优点已得到广泛认可(见上)，特别是在营养学的相同领域中。同时使用此化合物和式(IV)化合物毫无疑问地在使用和效率方面具有优点。为了满足工业化要求，重要的是能以混合物的形式得到这两种化合物，另外能控制这些衍生物彼此之间的相对比例，同时或单独地控制，在限定比例范围内的配方也能提供明显的优点。
申请人:已经说明了本发明的制备方法，可以用于同时获得两种含硫和含硒的化合物的混合物，这显著改进了工业生产率。
因此，在第二方面，本发明涉及一种制备限定比例的2-羟基-4-甲基硒代丁酸和2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物的方法，其特征在于包括以下步骤 ●使式(I)的3-甲基硒代丙醛与式(Ia)的3-甲基硫代丙醛的混合物与式M+CN-的碱性氰化物在极性质子溶剂中反应，
优选在式M+HSO3-的碱性亚硫酸氢盐的存在下进行，其中M表示碱金属原子， 得到式(II)的2-羟基-4-甲基硒代丁腈和式(IIa)的2-羟基-4-甲基硫代丁腈的混合物
●通过在热浓缩的强酸介质中在极性质子溶剂中水解，得到所需的式(IV)和(IVa)两种化合物的混合物
此混合物物任选地在用生理学可接受的碱加合后被转化成它们的盐的混合物， 应当理解的是，化合物(IV)和(IVa)的相对比例是通过化合物(I)和(Ia)的相对量从此方法开始时设定的，并且在所述制备方法期间保持。
在有利的方面，碱性氰化物反应试剂选自氰化钠、氰化钾和氰化锂。
在极性质子溶剂例如水中进行操作。
在上述本发明方法中，控制式(IV)和(IVa)两种化合物的相对比例，并可以根据预期用途调节。特别是，化合物(IV)和化合物(IVa)之间的比率在0.01-1重量％范围内，优选0.05-0.5重量％。
通过同时获得式(IV)和(IVa)化合物分别作为硒代甲硫氨酸和甲硫氨酸的前体，也可以考虑制备含有此混合物的组合物，因为它们的处理得到简化。
因此，本发明的目的也是一种组合物，特别是营养组合物，其含有作为活性成分的式(IV)2-羟基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物，以及含有生理学上可接受的介质。化合物(IV)和化合物(IVa)之间的比率特别在0.01-1.0重量％范围内，优选0.05-0.5重量％。
在本发明中，生理学上可接受的介质表示选自以下的介质 ●水溶液、醇溶液或油， ●水/油或油/水乳液，微乳液， ●含水凝胶， ●囊、微胶囊、微粒或纳米粒子的分散体， ●包含一种或多种添加剂和/或赋形剂的固体介质，可以选自维生素、天然抗氧化剂、无机盐、单糖、二糖、多糖、叶酸、维生素B6、维生素E或维生素C、乳糖、淀粉。包含上述一种或多种添加剂和/或赋形剂和包含至少一种通式(I)化合物的固体介质可以作为明胶胶囊、片剂或粉末配制。这些组分中式(IV)和(IVa)化合物之外的不同成分的量是常用于这些应用的那些量。
作为非限定性例子，不限制本发明的范围，这些介质可以是营养液，例如食品牛奶、果汁、糖浆以及婴儿牛奶，或母液、食盐或一般任何以受控方式用硒补充的食品。
本发明还涉及式(IV)2-羟基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物作为食品成分、补充剂或添加剂的用途。
式(II)化合物2-羟基-4-甲基硒代丁腈是新的
其本身或其对映异构体构成本发明的一部分。
在本发明中，以非限制性的方式，可以提到的生理学上可接受的碱是无机碱例如钠、锂、钙、钾、镁、铵或锌的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐例如钠、锂、钙、钾、镁、铵或锌的碳酸盐和碳酸氢盐，或有机碱例如甲基胺、丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基乙醇、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、普鲁塞因(proceine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，或它们的磷翁盐例如烷基磷翁盐、芳基磷翁盐、芳基烷基磷翁盐、链烯基芳基磷翁盐，或季铵盐例如四正丁基铵盐。
在本发明范围内，式(II)化合物用作获得式(IV)化合物中的合成中间体，其可以被转化成硒代甲硫氨酸。例如，本发明的目的也是上述式(II)化合物或其对映异构体作为硒代甲硫氨酸的来源和/或作为人体或动物中的硒来源的用途。
由此，表示所述式(II)化合物用作 -直接或在酶水解、氧化和体外转胺化之后L(+)-硒代甲硫氨酸的前体；或 -硒的来源，用于补充部分或全部的硒不足；或 -用于制备动物饲料的营养组合物的食品成分、补充剂或添加剂(更特别地用于牛、羊、猪、马、猫和狗以及家禽)。
以下实施例用于说明目的，不限制本发明的范围。
实施例1制备2-羟基-4-(甲基硒代)-丁腈
将463mg(3.1mmol)的3-甲基硒代丙醛(R.Dieden et L.Hevesi，Synthesis 1988，616-619页)加入291mg(2.8mmol)亚硫酸氢钠在1.2ml水中的溶液中。将此混合物在室温电动搅拌10分钟，然后加入155mg(3.16mmol)的氰化钠。在室温搅拌2小时后，加入5ml的二氯甲烷，并滗析有机相。第二次用5ml二氯甲烷萃取水相。收集有机相，然后在干燥(硫酸钠)、过滤和蒸发后，得到无色油状的所需化合物，其可以原样用于随后的步骤中。
Rf(SiO2，环己烷/乙酸乙酯，50/50)0.22。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.06(s，3H)；2.27(m，2H)；2.73(m，2H)；3.20(bs，IH，OH)；4,74(t，J＝8Hz，α-H). MS(IE，70eV)m/z(％)＝179(80，M+)；164(90)；153(100)；123(50)；109(80)。
实施例2通过水解2-羟基-4-(甲基硒代)-丁腈制备D，L-2-羟基-4-甲基硒代丁酸
将390mg(2.1mmol)的实施例1化合物加入1.7ml浓盐酸和3.6ml水的混合物中。将混合物加热回流6小时，然后在室温搅拌14小时。接着，用3×10ml的叔丁基甲基醚萃取水相。在干燥(硫酸钠)、过滤和蒸发之后，获得冷结晶的油状的所需化合物。
Rf(SiO2，环己烷/乙酸乙酯，50/50+1％CF3COOH)0.26。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.02(s，3H，SeCH3)；2.08(m，1H)；2.22(m，1H)；2.70(m(sym.)，2H)；4.41(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，IH，α-H). 实施例3制备D，L-2-羟基-4-甲基硒代丁酰胺
将262mg(1.47mmol)的实施例1的2-羟基-4-(甲基硒代)-丁腈加入0.13ml水和0.5ml浓硫酸的混合物中。将混合物在45℃加热2小时，然后加入5ml水和5ml二氯甲烷。滗析有机相，第二次在5ml二氯甲烷中萃取水相。收集有机相，然后在干燥(硫酸钠)、过滤和蒸发之后，获得粘性无色油状的所需化合物。
Rf(SiO2，环己烷/甲醇，90/10)0.13。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.06(s，3H，SeCH3)；2.08(m，1H)；2.30(m，1H)；2.75(m(sym.)，2H)；3.25(bs，1H，OH)；4，36(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H，α-H)；5，5(bs，1H，NH2)；6，5(bs，1H，NH2)。
MS(IC，NH3)m/z(％)＝215(40，M+NH4)+；198(100，M+H)+；181(20)；102(25)。
实施例4制备本发明的混合物 步骤A制备2-羟基-4-(甲基硫代)-丁腈和2-羟基-4-(甲基硒代)-丁腈的混合物
将120mg(0.8mmol)的3-甲基硒代丙醛(R.Dieden et L.Hevesi，Synthesis 1988，616-619页)和273mg(2.5mmol)的3-甲基硫代丙醛加入312mg(3mmol)亚硫酸氢钠在1.2ml水中的溶液中。将此混合物在室温电动搅拌10分钟，然后加入164mg(3.3mmol)的氰化钠。在室温搅拌2小时后，加入5ml的二氯甲烷，并滗析有机相。第二次用5ml二氯甲烷萃取水相。收集有机相，然后在干燥(硫酸钠)、过滤和蒸发后，得到2-羟基-4-(甲基硫代)-丁腈和2-羟基-4-(甲基硒代)-丁腈的混合物，其是浅黄色的油，可以原样用于随后的步骤中。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.06(s，SeCH3)；2.16(s，SCH3)，2.10-2.35(m)；2.50-2.65(m)；2.64-2.90(m)；3,20(bs，OH)；4,74(t，J＝8Hz，2-H，Se化合物)；4,76(t，J＝8Hz，2-H，S化合物)。
步骤B制备D，L-2-羟基-4-甲基硒代丁酸和D，L-2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物
将105mg的在步骤A中得到的产物加入0.6ml浓盐酸和1.3ml水的混合物中。将混合物加热回流5小时，然后用2×10ml的叔丁基甲基醚萃取水相。在干燥(硫酸钠)、过滤和蒸发之后，获得比例为3∶1的D，L-2-羟基-4-甲基硫代丁酸和D，L-2-羟基-4-甲基硒代丁酸的混合物，是浅黄色的油。
ES(LC-MS)tR＝1.69分钟148.9(M[C5H10O3S]-H+)； tR＝2.24分钟196，8(M[C5H10O3Se]-H+) 实施例5制备本发明的组合物 实施例5.A按照以下组成以标准方式制备明胶胶囊 L-2-羟基-4-甲基硒代丁酸0.2mg L-2-羟基-4-甲基硫代丁酸200mg 赋形剂＊和包封＊＊ qsq 1000mg的明胶胶囊 (＊玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠，＊＊明胶、二氧化钛、着色剂)。
实施例5.B按照以下组成以标准方式制备明胶胶囊 L-2-羟基-4-甲基硒代丁酸 0.05mg L-2-羟基-4-甲基硫代丁酸 50mg 赋形剂＊和包封＊＊ qsq 1000mg的明胶胶囊 (＊玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠，＊＊明胶、二氧化钛、着色剂)。
实施例5.C按照以下组成以标准方式制备明胶胶囊 L-2-羟基-4-甲基硒代丁酸 10mg L-2-羟基-4-甲基硫代丁酸 10g 水 qsq 1000ml
权利要求
1.一种制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸的方法，其特征在于此方法包括以下步骤
●使式(I)的3-甲基硒代丙醛与式M+CN-的碱性氰化物在极性质子溶剂中反应，
优选在式M+HSO3-的碱性亚硫酸氢盐的存在下进行，其中M表示碱金属原子，
得到式(II)的2-羟基-4-甲基硒代丁腈化合物
●式(II)化合物在热浓缩的强酸介质中在极性质子溶剂中水解，得到所需的式(IV)化合物
式(IV)化合物任选地在用生理学可接受的碱加合后被转化成它的一种盐。
2.权利要求1的制备方法，其特征在于式(II)化合物在热的浓硫酸介质中在极性质子溶剂中水解，得到式(III)化合物
式(III)化合物本身在热浓缩的强酸介质中水解，得到式(IV)化合物。
3.权利要求1或2的制备方法，其特征在于碱性氰化物反应试剂选自氰化钠、氰化钾和氰化锂。
4.权利要求1-3中任一项的制备方法，其特征在于极性质子溶剂是水。
5.一种制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸和2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物的方法，其特征在于包括以下步骤
●使式(I)的3-甲基硒代丙醛与式(Ia)的3-甲基硫代丙醛的混合物与式M+CN-的碱性氰化物在极性质子溶剂中反应，
优选在式M+HSO3-的碱性亚硫酸氢盐的存在下进行，其中M表示碱金属原子，
得到式(II)的2-羟基-4-甲基硒代丁腈和式(IIa)的2-羟基-4-甲基硫代丁腈的混合物
●通过在热浓缩的强酸介质中在极性质子溶剂中水解，得到所需的式(IV)和(IVa)两种化合物的混合物
此混合物物任选地在用生理学可接受的碱加合后被转化成它们的盐的混合物，
应当理解的是，化合物(IV)和(IVa)的相对比例是通过化合物(I)和(Ia)的相对量从此方法开始时设定的，并且在所述制备方法期间保持。
6.权利要求5的制备方法，其特征在于碱性氰化物选自氰化钠、氰化钾和氰化锂。
7.权利要求5或6的制备方法，其特征在于极性质子溶剂是水。
8.权利要求5-7中任一项的制备方法，其特征在于化合物(IV)和化合物(IVa)之间的比率在0.01-1重量％范围内，优选0.05-0.5重量％。
9.式(II)的化合物2-羟基-4-甲基硒代丁腈
以及其对映异构体。
10.权利要求9的式(II)化合物或其对映异构体作为硒代甲硫氨酸的来源和/或作为人体或动物中的硒的来源的用途。
11.一种营养组合物，其含有作为活性成分的式(IV)2-羟基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物，以及含有生理学上可接受的介质。
12.权利要求11的组合物，其特征在于化合物(IV)和化合物(IVa)之间的比率在0.01-1重量％范围内，优选0.05-0.5重量％。
13.式(IV)2-羟基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物作为食品成分、补充剂或添加剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种从3-甲基硒代丙醛制备2-羟基-4-甲基硒代丁酸的新方法。2-羟基-4-甲基硒代丁酸单独获得或作为与其含硫类似物的混合物获得。本发明还涉及组合物、特别是营养组合物，其含有2-羟基-4-甲基硒代丁酸和2-羟基-4-甲基硫代丁酸的混合物并含有生理学上可接受的介质，还涉及此混合物作为食品成分的用途。
文档编号C07F11/00GK101573367SQ200780044007
公开日2009年11月4日 申请日期2007年10月26日 优先权日2006年10月27日
发明者I·艾代梅尔, M·穆泰 申请人:四面体公司