专利名称：2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备2-取代的-5-(( 1 -烷硫基)烷基)吡啶的方法。
背景技术：
对于一些新杀虫剂的制备而言，2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)"比啶是有用 的中间体；例如，参见美国专利申请公开文本2005/0228027。能有效且高收 率地制备2-取代的-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶将是有利的。
发明内容
本发明 一个方面涉及制备2-取代的-5-((1 -烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法，
其中，
Ri和R"独立地表示H或d-C4烷基，或R'与R"—起表示任选地含有0或N 原子的3-至6-元饱和环；以及 W表示C广C4烷基；以及 R"表示d-C4烷基或d-C4卣代烷基； 所述方法包括
a)使取代的烯酮(II)与烯胺(III)缩合， 烯酮(II)为其中，
W如前述所定义；以及 Rs表示d-Ct烷基； 烯胺(III)为
其中，
R/和I^如前述所定义；以及
RS和R 独立地表示d-Q烷基，或R6、 R 与N—起表示S-元饱和或不饱和
环；
以及，在氨或能生成氨的试剂(reagent capable of generating ammonia)的
存在下进行环化，得到2,5-二取代的吡啶(IV)，
Ri
其巾，
R1、 112和114如前述所定义；
b)对所述2，5-二取代的吡啶(IV)进行氯化或溴化，得到囟代烷基吡啶(V)其中，
R1、 112和114如前述所定义；以及
X表示Cl或Br;
以及
c)用硫醇盐(VI)处理所述卣代烷基吡啶(V)得到2-取代的-5-((l-烷硫基) 烷基)吡啶(I)，
硫醇盐(VI)为
其中，
113如前述所定义；以及 M表示》成金属。
本发明另 一方面涉及制备2-取代的-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法,
其中，Ri和R"独立地表示H或d-C4烷基，或R'与R"—起表示任选地含有 O或N原子的3-至6-元饱和环；以及 R 表示C广C4烷基；以及 R"表示d-C4烷基或C广C4卣代烷基； 所述方法包括
a)使取代的烯酮(n)与烯胺(ni)缩合， 烯酮(n)为
WM十(VI)
八^
(工》
9n
其中，
W如前述所定义；以及 R5表示d-C4烷基； 烯胺(III)为
R1
R2
,N、 R, R7
其中，
R'和R"如前述所定义；以及I^和R"独立地表示CrC4烷基，或R6、 R"与N 一起表示5-元々包和或不々包和环；
以及，在氨或能生成氨的试剂的存在下进行环化，得到2，5-二取代的吡 啶(IV)，
(IV)
其中R1、 112和114如前述多定义；
以及
b)用二烷基二硫化物(VII)和强碱处理所述2,5-二取代的吡啶(IV)，得到 2-取代的-5-(( 1 -烷硫基)烷基)吡啶(I)， 二烷基二硫化物(VII)为
<formula>formula see original document page 11</formula>
其巾，
R 如前述所定义。
本发明另一方面为具有式(IV)的新颖化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中，
!^和I^独立地表示H或d-C4烷基，或Ri与RS—起表示任选地含有0或N 原子的3-至6-元饱和环；以及 R"表示d-C4卣代烷基。 本发明另 一方面为具有式(V)的新颖化合物<formula>formula see original document page 11</formula>
其中，
R1和112独立地表示H或d-Q烷基，或R1与W—起表示任选地含有O或N 原子的3-至6-元饱和环；
W表示C广Q卣代烷基；以及 X表示Cl或Br。
除非另有具体限定，本申请使用的术语"烷基"(包括其衍生术语例如"卣代烷基，，)包括直链、支链和环状基团。因此，典型的烷基为曱基、乙 基、l-曱基乙基、丙基、1,1-二曱基乙基和环丙基。术语"卤素"包括氟、 氯、溴和碘。术语"卣代烷基"包括被一个卣素原子至最大可能数目卣素原 子取代的烷基。
本发明一个方面涉及制备2-取代的-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法，
其中，
R'和R、虫立地表示H或CrC4烷基，或Ri与!^一起表示任选地含有0或N 原子的3-至6-元饱和环；以及 Rs表示d-Q烷基；以及 R"表示d-C4烷基或C,-C4面代烷基； 所述方法包括
a)使取代的烯酮(n)与烯胺(ni)缩合，
烯酮(II)为
其中，
W如前述所定义；以及
R5表示d-Ct烷基；
烯胺(III)为R1. 一R2
R6 R7
其中
1^和112如前述所定义；以及
!^和I^独立地表示CVC4烷基，或RS和R〒与N—起表示5-元饱和或不饱和
环；
以及，在氨或能生成氨的试剂的存在下进行环化，得到2，5-二取代的吡 啶(IV)，
(IV)
其中，
R1、 112和114如前述所定义；
b)对所述2,5-二取代的吡啶(IV)进行氯化或溴化，得到卣代烷基吡啶
(V)，
V
其中，
R1、 R"和R"如前述所定义；以及，
X表示Cl或Br;
以及
c)用硫醇盐(VI)处理所述囟代烷基吡啶(V),得到2-取代的-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶(I)，
硫醇盐(VI)为
R3S- ]VT(VI)
其中，
W如前述所定义；以及 M表示》咸金属。
起始物质a,l3-不饱和酮(II)是商业可购得的，或可由相应的插烯化合物 (vinylogous substrate)与酰化试剂制备。通常，可用卣代烷基乙酸酐 (haloalkylacetic anhydride)对烷基乙烯基醚(alkylvinyl ethers)进行酰化，得到
类型(n)的化合物。起始物质烯胺(in)可便利地通过如下方法制备在具有合 适溶剂或无溶剂的条件下，在吸水物质的存在下，使经合适取代的胺与经合
适取代的醛加成。典型地，在-20。C至2(TC和在干燥剂(例如无水碳酸钾)的存
在下，使经合适取代的丙醛与无水二取代的胺反应，并且通过蒸馏将产物分 离出来。
在步骤a)中，该方法要求近似等摩尔量的a,p-不饱和酮(II)和烯胺(III)和 氨，但是经常优选使用2-4倍过量的氨或氨前体。
典型的能够产生氨的试剂包括例如l)酸的铵盐，优选为有机酸的铵盐， 2)甲酰胺，或3)甲酰胺与酸或酸式盐(acid salt)的混合物。可使用任何脂肪族
有机酸或芳族有机酸的铵盐，但是为了使处理便利，优选的是Q-C4链烷酸
的铵盐。曱酸铵和乙酸铵是最优选的。
优选地，步骤a)在与水混溶的极性高沸点溶剂中进行。优选的溶剂包括 酰胺类例如曱酰胺、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺，醇类例如曱醇、乙醇、 异丙醇、(2-曱氧基)乙醇和烷基腈类，其中乙腈是特别优选的。
该反应在-20。C至150。C温度进行。通常优选的是在(TC至80。C温度。
通过常规技术例如硅胶色谱法或分馏来分离产物。
在典型的反应中，在-5。C至20。C将所述a，p-不饱和酮(II)和烯胺(IH)溶解 在极性溶剂，搅拌直到a,(3-不饱和酮(II)和烯胺(m)耗尽。然后加入有机酸的 铵盐，并将混合物加热直到反应结束。在溶解于非水混溶的溶剂中并用水洗 涤以及任选地用盐水洗涤后，通过硅胶柱色谱法将2，5-二取代的吡啶(IV)分 离出来，或优选通过真空蒸馏分离出来。
在步骤b)中，用N-氯琥珀酰亚胺，或优选地用N-溴琥珀酰亚胺，对2，5-二取代的吡啶(IV)进行选择性卣化，卣化反应在合适的溶剂(例如二氯曱烷)
中和在-78。C至100。C ，以及任选地在具有催化量的路易斯酸(例如四氯化锆) 或游离基引发剂(例如苯甲酰过氧化物)的情况下进行。然后使所得的2-取代 的-5-单卤代烷基吡啶(V)在步骤c)中在合适的溶剂(例如乙醇或四氢呋喃)中 和在0。C至60。C温度进一步与硫醇盐(VI))反应，得到2-取代的-5-((l-烷硫基) 坑基)p比p定(I)。
可选择地，使来自步骤a)的2,5-二取代的吡啶(IV)与二烷基二硫化物(VI1) 和强碱(例如二异丙基氨基锂)在合适的溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中反应， 得到2-取代的-5-(1-烷硫基)吡啶(1)。
典型地，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中在-100。C至0。C用强碱(例如二 异丙基氨基锂)处理所述2，5-二取代的吡啶(IV),以及随后用二烷基二硫化物 (VII)处理，得到2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(1),可通过常规方法将所述 2-取代的-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶(I)分离出来，所述常规方法为例如硅胶色谱 法或真空蒸馏。
提供如下实施例来阐述本发明。
具体实施方案
实施例
实施例1. 5-(1-曱硫基乙基)-2-三氟曱基吡啶的制备
步骤l. l-(丁-l-烯基)吡咯烷的制备<formula>formula see original document page 15</formula>向干燥的500毫升(mL)三颈圓底烧瓶(配备有磁力搅拌器、氮气进口、加 料漏斗和温度计)中加入吡咯烷(83.45 mL， 1.0 mmol)和碳酸钾(34.55 g, 0.25mol)。将混合物冷却到0。C,并在搅拌下和氮气气氛中滴加丁醛(30.05克(g)， 0.42 mol)，加入速度使得温度保持低于15。C。加入完成后(约10分钟)，移去 冷却浴，使反应混合物历时3小时温热至室温。将反应混合物过滤通过烧结 玻璃滤器以除去固体。用乙醚(ether)充分洗涤所述固体，将洗涤液与滤液合 并，在旋转蒸发仪上浓缩，得到粗制的l-(丁-l-烯基)吡咯烷，通过真空蒸馏(在 15 mmHg和65-78。C)对其进行纯化；NMR(CDC13): 5 6.20(d, 1H), 4.18(q, 1H), 2.95(m, 4H), 1.80，(m, 4H), 0 . 97(d， 3H)。
步骤2. 5-乙基-2-三氟曱基吡啶的制备
向干燥的500 mL圆底烧瓶(配备有磁力搅拌器、氮气进口、加料漏斗、 温度计和回流冷凝器)中加入l-(丁-l-烯基)P比咯烷(15.0 mL， 0.12 mol，在15 mmHg和65-78。C新鲜蒸馏过的)和无水乙腈(150 mL)。滴加4-乙氧基-l,l,l-三氟 丁—3-烯-2-酮(24mL，0.12mo1)，并在室温搅拌2小时。然后一次性加入乙酸铵 (18.5 g, 0.389 mol)，并将混合物加热回流l小时，然后在环境温度保持过夜。 将反应混合物倒入水(200 mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取含水混合物。 合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并在旋转蒸发仪上减压 浓缩。通过硅胶柱色谱法对残余物进行纯化(使用100%己烷至50%乙酸乙酯 50%己烷梯度(15分钟))。合并纯的馏分，真空浓缩，得到12.6g5-乙基-2-三 氟甲基吡啶，其为红色液体；^薩R(CDCl3) 5 8.58(s, 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.61(d， 1H)，2.73(q, 1H), 1.28(d， 3H)。
步骤3. 5-(l-溴乙基)-2-三氟甲基吡啶的制备在室温和氮气气氛中，将N-溴琥珀酰亚胺(1.78 g, 0.01 mol)加到无水新鲜 二氯曱烷(60mL)中。 一旦溶解就将溶液冷却到0。C。将5-乙基-2-三氟曱基-吡啶(1.75 g, 0.01 mol)溶解在少量的无水二氯曱烷中，并通过注射器加入到上 述溶液中，然后加入四氯化锆(117mg, 0.5mmo1)。将水浴移去，4吏混合物在 室温搅拌过夜。TLC(9:1，己烷:乙酸乙酯)显示反应结束。用饱和碳酸氢钠溶 液(25mL)将反应混合物淬灭。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgS04)。 残余物用柱色谱法纯化(1:20,乙酸乙酯:己烷)，得到产物2.04 g(80 %)，其 为浅黄色液体；'H NMR(CDC13) S 8.77(s， IH)， 7.97(d, IH), 7.69(d， IH), 5.21(q, IH), 2.08(d, 3H)。
步骤4. 5-(l-曱硫基乙基)-2-三氟曱基吡啶的制备
在氮气气氛中，将5-(l-溴乙基)-2-三氟曱基吡啶(1.02 g, 4.0 mmol)的乙醇 (30 mL)溶液冷却到0。C 。分批加入甲硫醇钠(364 mg， 5.2 mmol)。 一旦加完， 移去水浴，并使反应混合物在室温和氮气气氛中搅拌过夜。TLC(9:1，己烷: 乙酸乙S旨)表明反应结束。将浑浊的溶液用水淬灭，并用乙醚萃取。然后用 盐水洗涤有机层，千燥(MgS04)。真空除去溶剂，得到粗制产物，其为浅黄 色液体，0.83g(93%);HNMR(CDC13) 5 8.65(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.67(d, 1H), 3.93(q， IH)， 1.94(s, 3H)， 1.62(d, 3H)。
权利要求
1. 一种制备2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法，其中，R1和R2独立地表示H或C1-C4烷基，或R1与R2一起表示任选地含有O或N原子的3-至6-元饱和环；以及R3表示C1-C4烷基；以及R4表示C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；所述方法包括a)使取代的烯酮(II)与烯胺(III)缩合，烯酮(II)为其中，R4如前述所定义；以及R5表示C1-C4烷基；烯胺(III)为其中，R1和R2如前述所定义；以及R6和R7独立地表示C1-C4烷基，或R6和R7与N一起表示5-元饱和或不饱和环；以及在氨或能生成氨的试剂存在下进行环化，得到2，5-二取代的吡啶(IV)，其中，R1、R2和R4如前述所定义；b)对所述2，5-二取代的吡啶(IV)进行氯化或溴化，得到卤代烷基吡啶(V)，其中，R1、R2和R4如前述所定义；以及X表示Cl或Br；以及c)用硫醇盐(VI)处理所述卤代烷基吡啶(V)，得到2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(I)，硫醇盐(VI)为R3S-M+ (VI)其中，R3如前述所定义；以及M表示碱金属。
2. 权利要求l所述的方法，其中I^表示CF3。
3. 权利要求2所述的方法，其中R'表示H, !^表示CH3，以及R"表示CH3。
4. 一种制备2-取代的-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法，(IV)，r3sivT cvi)其中，R'和R^虫立地表示H或CrC4烷基，或R'与I^一起表示任选地含有 0或N原子的3-至6-元饱和环；以及 R 表示d-C4烷基；以及 W表示CrC4烷基或d-C4卣代烷基； 所述方法包括a)使取代的烯酮(n)与烯胺(m)缩合，烯酮(II)为<formula>formula see original document page 4</formula>其中，W如前述所定义；以及 R5表示C,-C4烷基； 烯胺(III)为<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R'和RZ如前述所定义；以及f^和R、虫立地表示d-C4烷基，或I^和R 与N—起表示5-元饱和或不饱和环；以及，在氨或能生成氨的试剂的存在下进行环化，得到2,5-二取代的吡啶(IV),<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R1、 112和114如前述所定义； 以及b)用二烷基二硫化物(VII)和强碱处理所述2,5-二取代的吡啶(IV)，得到 2-取代的-5 -((1 -烷硫基)烷基)吡啶(I), 二烷基二硫化物(VII)为R3S SR3(VII)其中，W如前述所定义。
5. 权利要求4所述的方法，其中R"表示CF3。
6. 权利要求5所述的方法，其中Ri表示H, !^表示CH3,以及rS表示CHs。
7. 式(IV)化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Ri和R^虫立地表示H或CrC4烷基，或R'与I^一起表示任选地含有0或N 原子的3-至6-元饱和环；以及 R"表示C广C4囟代烷基。
8. 权利要求7所述的化合物，其中R"表示CF3。
9. 权利要求8所述的化合物，其中Ri表示H,以及112表示0 3。
10. 式(V)化合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中，Rt和R"独立地表示H或d-Q烷基，或Ri与R"—起表示任选地含有 0或N原子的3-至6-元饱和环；以及 R"表示C广C4卣代烷基；以及 X表示Cl或Br。
11. 权利要求10所述的化合物，其中R"表示CF3。
12. 权利要求ll所述的化合物，其中R'表示H，以及112表示013。
全文摘要
本发明披露了制备2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶的方法，其中通过环化反应和烷硫化反应有效且高收率地制备了2-取代的-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶。
文档编号C07D213/32GK101547901SQ200780044166
公开日2009年9月30日 申请日期2007年2月9日 优先权日2006年11月30日
发明者尼古拉斯·M·欧文, 斯蒂芬·T·赫勒, 罗纳德·罗斯, 詹姆斯·M·伦加, 金·E·阿恩特, 马克·W·泽特勒 申请人:陶氏益农公司