用作基质金属蛋白酶抑制剂的乙内酰脲衍生物的制作方法

专利名称：：用作基质金属蛋白酶抑制剂的乙内酰脲衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的乙内酰脲衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
：金属蛋白酶是蛋白酶(酶)的一个超家族，其数目近年来已经显著增加。基于结构和功能上的考虑，已经将这些酶分为家族和亚家族，如N.M.Hooper(1994)FEBSLetters354:1-6所描述。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMP)，例如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、基质降解因子(stromelysin)(MMP3、MMPIO、MMPll)、基质溶解因子(matrilysin)(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、成釉溶素(e讓elysin)(MMP19)、MT-MMP(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17);reprolysin或釉质溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和脱落酶(sheddase),例如TNF转化酶(ADAM10和TACE);虫下红素家族(astacinfamily),其包4舌长口:^容月交/^力口工蛋白酵(procollagenprocessingproteinase,PCP)那样的酶；及其它金属蛋白酶，例如聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)、内皮素转化酶家族和血管紧张肽转化酶家族。人们认为金属蛋白酶在涉及组织再造(例如胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫再造)的生理疾病过程的多血症(plethom)中是重要的。这基于金属蛋白酶对很多种基质底物例如胶原、蛋白多糖和纤连蛋白进行断裂的能力。人们也认为金属蛋白酶在生物重要细胞介质(例如肿瘤坏死因子(TNF))的加工或分泌中和在生物重要膜蛋白质(例如低亲合性IgE受体CD23)的翻译后蛋白酶解加工或脱落中是重要的(更全面的列举请参见N.M.Hooperetal.，(1997)Biochem.J.321:265-279)。已经将金属蛋白酶与多种疾病或病症关联起来。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性对以下这些疾病或病症可能是非常有益的，所述疾病或病症为例如各种炎性和变应性疾病，例如关节炎症(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(特别是炎性肠病，溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤炎症(特别是牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵入；与细胞外基质非受控降解相关的疾病，例如骨关节炎；骨再吸收疾病(boneresorptivedisease)(例如骨质疏松和佩吉特病(Paget，sdisease));与异常血管生成相关的疾病；与糖尿病、牙周病(例如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后病症(例如结肠联结(colonicanastomosis))和皮肤创伤愈合相关的胶原再造增加；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)；阿尔茨海默病(Alzheimer，sdisease);在心血管疾病例如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质再造；嗜喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。MMP12，也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶，最初由Shapiro等人在小鼠中克隆[1992,JournalofBiologicalChemistry巡4664],并且于1995年由同一小组在人类中克隆出。MMP12在活化的巨噬细胞中优先表达，并且已经显示其从吸烟者的肺泡巨噬细胞中分泌[Shapiroetal,1993,JournalofBiologicalChemistry,巡23824],以及已经显示其在粥样硬化病变(atheroscleroticlesion)的泡沫纟田月包中[Matsumotoetal，1998，Am.J.Pathol.153:1091。COPD的小鼠模型基于通过吸烟刺激小鼠六个月，每天两只香烟，每周六天。野生型小鼠在该处理后发展成肺气胂。当在该模型中对MMP12基因敲除小鼠进行测试时，它们没有发展成任何显著的肺气肿，这强烈地表明MMP12是COPD发病机理的关键酶。MMP例如MMP12在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用已经在AndersonandShinagawa，1999,CurrentOpinioninAnti-inflammatoryandImmunomodulatoryInvestigationalDrugs10}:29-38中进行了讨论。最近发现吸烟使人类颈动脉斑块中的巨噬细胞浸润和巨噬细胞源性MMP-12的表达增加Kangavari[MatetzkyS,FishbeinMCetal.,Circulation102乂18),36-39Suppl.S,Oct31,2000]。用基质金属蛋白酶抑制剂进行的临床研究经常显示出称为肌肉骨骼综合征(musculoskeletalsyndrome)的有害副作用。上述副作用已经阻碍了某些基质金属蛋白酶抑制剂药物候选物的进一步发展。已经提出了基于这些药物候选物对不同基质金属蛋白酶缺乏选择性的几种假设来解释肌肉骨骼综合4正(参见1"列浊口J.ThomasPeterson,CardiovascularResearch,69(2006):677-687)。为了使任何可能的有害肌肉骨骼副作用最小化，明确需要开发出选择性MMP-12抑制剂用于治疗MMP-12所介导的人类疾病。多种金属蛋白酶抑制剂是已知的(参见例如以下对MMP抑制剂进行的综述BeckettR.P.andWhittakerM.,1998,Exp.Opin.Ther.Patents,,:259-282和WhittakerM.etal，1999，ChemicalReviews^2(9):2735画2776)。WO02/074751披露了可用作MMP抑制剂的下式乙内酰脲衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本发明人现披露了另一类乙内酰脲衍生物，它们是金属蛋白酶的抑制剂，并且作为MMP12的强效和选择性抑制剂是特别重要的。本发明的化合物具有有益的功效、选择性和/或药物动力学性质。
发明内容本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R'表示H、CH3、CH3CH2、CF3或环丙基；和R2表示H或CH3。在一个实施方案中，RZ表示CH3。在一个实施方案中，R'表示环丙基或CF3。在一个实施方案中，R'表示环丙基，并且I^表示CH3。在一个实施方案中，R'表示CF3，并且I^表示CH3。本发明的化合物实施例包括l-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-甲基-N-U4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]甲基}甲磺酰胺；l-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-环丙基嘧咬-S-基)氧基]苯基}甲基)-N-甲基曱磺酰胺；l一[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-曱基-N-((4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)曱磺酰胺；1一[(化)-4-环丙基_2，5-二氧代咪唑烷-4_基]-^曱基-N-氧基}苯基)曱基]曱磺酰胺；l-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-1^({4-[(2-乙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)-N-曱基曱磺酰胺；l-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-[(4-([2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}节基)]曱磺酰胺；和它们的可药用盐。所举例的每个化合物都代表本发明的一个具体和独立的方面。式(I)化合物可作为对映异构体的形式存在。应该理解的是，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物都包括在本发明的范围内。各种光学异构体可如下分离使用常规技术例如分级结晶或HPLC对化合物的外消旋混合物进行分离。可选择地，光学异构体可通过不对称合成或通过从光学活性起始原料进行合成来得到。在本发明的化合物存在光学活性异构体的情况下，作为本发明的单独具体实施方案，本发明人披露了所有单独的光学活性形式和这些形式的组合以及它们的相应外消旋体。在一个实施方案中，式(I)化合物具有如下所示的(4S)-立体化学为了避免疑问，所述(4S)-立体异构体与(4R)-立体异构体可以为混合物的形式。例如，所述(4S)-立体异构体与(4R)-立体异构体可作为1:1的混合物形式存在。在一个实施方案中，式(I)化合物是光学纯的。在本说明书的上下文中，将术语"光学纯的"定义为对映异构体过量(e.e.)，其通过所存在的各对映异构体的量之间的差异和这些量的总和的比例来计算，以百分比的形式表达。例如，含有95%—种对映异构体和5%另一种对映异构体的制品的对映异构体过量为90%[即(95-5)/(95+5>100]。本发明的光学纯的化合物的e.e.为至少90%。在一个实施方案中，本发明的光学纯的化合物的e.e.为至少95%。在另一个实施方案中，本发明的光学纯的化合物的e.e.为至少98%。在本发明的化合物存在互变异构体的情况下，作为本发明的单独具体实施方案，本发明人披露了所有单独的互变异构形式和这些形式的组合。本发明包括呈盐形式的式(I)化合物。合适的盐包括与有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的那些盐。上述盐通常可以是可药用盐，而非可药用盐可用于具体化合物的制备和纯化。上述盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、曱苯磺酸盐和马来酸盐以及与磷酸或硫酸形成的盐。在另一个方面，合适的盐是碱加成盐，例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；或有机胺盐，例如三乙胺盐。式(I)化合物的盐可如下形成使游离碱或其另一种盐与一当量或多当量合适的酸或碱反应。因为式(I)化合物在动物特别是人类中具有药理活性，所以式(I)化合物是有用的，因此可潜在地用作药物。具体地，本发明的化合物是金属蛋白酶抑制剂，因此可用于治疗MMP12所介导的人类疾病或病症，例如哞喘，鼻炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)，动脉粥样硬化和再狭窄，癌症，侵入和转移，涉及组织破坏(tissuedestruction)的疾病，髋关节代替物的松动(looseningofhipjointreplacement),牙周病，纤维化疾病，梗塞和心脏病，肝脏和肾脏纤维化，子宫内膜异位，与细胞外基质弱化相关的疾病，心力衰竭，主动脉瘤，CNS相关疾病例如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS),和血液学病症。一般地，本发明的化合物是人类MMP12(hMMP12)的强效和选择性抑制剂。本发明的化合物由于对各种其它hMMP例如hMMP2、hMMP8、hMMP9、hMMP14和hMMP19的抑制作用是相对缺乏的，因而本发明的化合物显示出良好的选择性。式(I)化合物和其可药用盐可用于治疗呼吸道疾病，例如气道阻塞性疾病，包括哞喘，包括支气管哮喘、过敏性哞喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性嗜喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发性)哮喘和粉尘诱发性译喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哞喘和其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；成人呼吸窘迫综合征(ARDS);嚢性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包4舌治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽和医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。式(I)化合物和其可药用盐也可用于治疗骨和关节疾病，例如与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化的脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet，ssyndrome);急性和慢性晶体性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸4丐沉积病和钩磷灰石相关腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疾、混合性结締组织病和未分化的结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施综合4正(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物诱发性关节痛、腱炎和月几病。式(I)化合物和其可药用盐也可用于治疗由损伤[例如运动损伤]或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊稚关节病或牙周病(例如牙周炎)。式(I)化合物和其可药用盐也可用于治疗皮肤疾病，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻渗、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发性疾病，包括固定性药渗。式(I)化合物和其可药用盐也可用于治疗眼部疾病，例如睑炎；结膜炎，包括常年性和春季性过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎;结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染。式(I)化合物和其可药用盐也可用于治疗胃肠道疾病，例如舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门癢痒；腹部疾病、肠应激综合征和可具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。式(I)化合物和其可药用盐也可用于治疗心血管系统疾病，例如影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心^L结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动力永炎，包括传染性(例如梅毒性)；血管炎；近端和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深静脉血栓形成和静脉曲张的并发症。式(I)化合物和其可药用盐也可用于肿瘤，例如对一般癌症进行治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肺瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征进行预防和治疗。在一个方面，式(I)化合物和其可药用盐可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嚢性纤维化、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、津喘、鼻炎、缺血性再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症、动脉粥样硬化、MS、牙周病和胃粘膜损伤。在另一个方面，式(I)化合物和其可药用盐可用于治疗或预防炎性疾病或与细胞外基质非受控降解和再造相关的病症或疾病。在另一个方面，式(I)化合物和其可药用盐可用于治疗或预防炎性呼吸系统疾病或病症。更具体地，式(I)化合物和其可药用盐可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎。更具体地，式(I)化合物和其可药用盐可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。因此，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对MMP12进行抑制是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗阻塞性气道疾病(obstructiveairwaydisease)例如嗜喘或COPD的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、牙周病或多发性硬化的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗对MMP12进行抑制是有益的疾病或病症。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗炎性疾病。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗阻塞性气道疾病例如哞喘或COPD。在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、牙周病或多发性硬化。在本说明书的上下文中，除非有相反的具体说明，术语"治疗"也包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"应该相应地解释。预防被期望与对以下人员进行处置特别相关，所述人员已经患有所述疾病或病症的先前发作，或^皮i人为面临所述疾病或病症的增加危险。面临的那些人员，或已经通过遗传试验或篩选而确定为特别易于形成所述疾病或病症的那些人员。本发明还提供了治疗对MMP12进行抑制是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症的危险的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐。方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐。本发明还提供了治疗阻塞性气道疾病例如哮喘或COPD或降低所述疾病的危险的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐。当然，对于上述治疗用途，所给药的剂量可随所使用的化合物、给药模式、所需要的治疗和待治疗的病症而变化。式(I)化合物/盐(活性成分)的每日剂量可以是0.001mg/kg至75mg/kg，特别是0.5mg/kg至30mg/kg。上述每日剂量可根据需要以分份剂量给予。单位剂型通常可含有约lmg至500mg的本发明的化合物。可单独使用式(I)化合物和其药用盐，但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体是混合的。基于给药^^莫式，所述药物组合物可优选包含0.05至99。/。w(重量百分比)，更优选为0.10至70%w的活性成分，以及1至99.95°/0w,更优选为30至99.90o/ow的可药用辅料、稀释剂或载体，所有重量百分比都基于全部组合物。对合适的药物制剂进行选择和制备的常规方法参见例如"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns"，M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988。因此，本发明也提供了一种药物组合物，其包含如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用辅料、稀释剂或载体。本发明还提供了制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括对如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体进行混合。本发明的药物组合物可按标准方式进行给药，用于所期望治疗的疾病或病症，例如通过口服给药、局部给药、非经肠给药、口腔给药、经鼻给药、阴道给药、直肠给药或吸入给药。出于这些目的，本发明的化合物可通过本领域已知方法配制成以下形式例如片剂，胶嚢剂，水性或油性溶液剂，混悬剂，乳剂，乳膏剂，软膏剂，凝胶剂，鼻喷雾剂，栓剂，用于吸入的微细分散的粉末剂或气雾剂，和用于非经肠使用(包括静脉内，肌内或输注)的无菌水性或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。除本发明的化合物外，本发明的药物组合物也可含有对于治疗上述一种或多种疾病或病症是有价值的一种或多种药理物质例如"Symbicort"(商标)产品，或与所述药理物质共同给药(同时或顺序)。本发明还提供了制备如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物或其盐反应，所述式(II)化合物为其中R'和R"如式(I)中所定义；以及任选在此之后形成式(I)化合物的可药用盐。在上述方法中，合适的离去基L1包括卣素(特别是氯)或三氟曱磺酸酯基团(trifluoromethylsulfonate)。所述反应优选在以下条件下进行在合适的溶剂或溶剂混合物中，任选在所加入的石威的存在下，在0。C至回流温度，进行合适的一段时间，通常为0.1至16h。通常使用的溶剂为例如N，N-二曱基曱酰胺、吡啶、四氢呋喃、乙腈、N-曱基吡咯烷或二氯曱烷。所加入的碱，其中L'表示离去基，所迷式(III)化合物为当使用时，可以是有机碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-曱基吗啉或吡啶，或无机碱例如碱金属碳酸盐。所述反应通常在环境温度进行卣与各种伯胺和仲胺的反应在文献中是众所周知的，并且条件的变化对于本领域技术人员应该是容易理解的。WO2006/065215披露了其中L1表示氯的式(II)磺酰氯，本申请将WO2006/065215作为参考。式(III)胺优选如下形成使用本领域技术人员所容易理解的标准条件，用式(IV)4-(嘧啶-5-基氧基)-苯曱醛对伯胺或氨即112-丽2进行还原性烷基化。典型地，使醛(IV)与过量的胺即R、NH2—起在溶剂例如乙醇中回流1至2小时。然后蒸发掉过量的胺，并且将中间体亚胺重新溶解在乙醇中。在大气压在环境温度在钯(0)/碳的存在下氢化0.5至2小时，然后得到胺(III)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(V)式(IV)醛如下方便地制备在4-氟-苯曱醛和嘧啶-5-醇(V)之间进行亲核性芳族取代反应。本领域技术人员所容易理解的反应条件可涉及在极性非质子性溶剂中在碱的存在下进行加热，所述极性非质子性溶剂为例如四氬呋喃、二氧杂环己烷、乙腈、N，N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷或二甲基亚砜。典型的方法涉及在N,N-二甲基曱酰胺或N-曱基吡咯烷中对4-氟-苯曱醛和嘧啶-5-醇(V)以及过量的碳酸钾或叔丁醇钾进行混合，并且在120°C加热16小时，得到醛(IV)。式(V)嘧啶-5-醇可通过本领域已知的各种方法来制备。有关嘧啶合成的全面综述i青参见S.VonAngerer，ScienceofSynthesis,(2004),16,379-572。本申请简要提及了两条这样的路线。在第一条路线中，基本上如US4,558,039所描述，使脒即R^-C(二NH)NH2与N-[3-(二曱基氨基)-2-羟基丙-2-烯-l-亚基]-N-曱基曱基铵盐缩合。优选对羟基进行保护，例如保护成千基醚。合适的盐为四氟硼酸盐。在合成嘧啶-5-醇的第二条路线中，使烷基酯、酸或脒与1，3-二氨基-丙-2-醇缩合。然后对所得到的环合中间体1，4，5，6-四氢-嘧啶-5-醇进行氧化，得到嘧啶-5-醇(V)。参见例如US5,175,166或Hull,J.W.J.;Otterson，K.;Rhubright,D.;J.Org.Chem.1993，58,520-522。所述缩合通常在甲苯或二曱苯中在回流温度进行5至24小时，所形成的水被共沸除去。四氢嘧啶中间体最后以盐例如盐酸盐的形式分离。所述氧化通常如下完成使用过量的硝基苯和》咸例如曱醇钠、^又丁醇钾或氢氧化钾，在120。C进行1至5小时。可使用共溶剂例如曱苯或二甲苯。(v),\p=保护基X=0,NH丫=OH,烷基-O-,NH2其中尺2为H的式(III)胺如下方便地制备对腈(VI)进行还原。而腈(VI)可如下制备通过与就制备醛(IV)而描述的方法类似的方法，在4-取代的苯曱腈和嘧啶-5-醇之间进行亲核性芳族取代反应。(m)(vi)合成胺(in)的另一条可选择路线涉及对酰胺(vn)进行还原。而酰胺(vn)可如下制备对相应的腈(VI)或其合成等价物进行还原，接下来进行N保护、R2烷基化和脱保护步骤。(III)(VII)本领域技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些潜在反应性官能团例如羟基或氨基可能需要用合适的保护基进行保护。因此，本发明的化合物的制备过程可能在各个阶段涉及一种或多种保护基的引入和除去。合适的保护基和有关引入和除去这些基团的方法的细节描述在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.GreeneandP.GM.Wuts，Wiley-Intersdence(1999)中。制备式(I)化合物的具体方法披露在本说明书的实施例章节中。这些方法形成了本发明的一个方面。所需要的起始原料是商购的，或是文献中已知的，或可使用已知技术来制备。制备某些关键起始原料的具体方法披露在本说明书的实施例章节中，并且这些方法形成了本发明的一个方面。某些新颖的中间体披露在本说明书的实施例章节中，并且这些中间体形成了本发明的一个方面。因此，在一个实施方案中披露了新颖的式(m)胺和其盐(其中W和r2如上所定义)，其作为中间体可用于制备式(I)化合物。可将本发明的化合物和其中间体从它们的反应混合物中分离出来，并且如果需要，使用标准技术来进一步纯化。因此，本发明还涉及联合治疗，其中将本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与用于治疗所列一种或多种病症的另一种治疗药物或多种治疗药物同时或顺序给药，或以与所述治疗药物在一起的组合制剂的形式给药。具体地，为了治疗炎性疾病例如但不局限于类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、牙周病和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下列出的药物组合。非甾体抗炎药(以下称为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选"^奪性环氧化酶COX-l/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如曱芬那酸、p引哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)类，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs);糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；曱氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内治疗剂，例如透明质酸书t生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括a-、(3-和Y-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至23和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；cc肺瘤坏死因子(TNF-a)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可械(pentoxyfylline)))。另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-alL16R)和耙向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C陽C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C画X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氬吡喃类，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡咬基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩瘗。秦-3-基化合物，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。恶胺(benzoxalamine)类，例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)类，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如曱基黄噤呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D的抑制剂或PDE5的抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体的拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合al/a2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药例如丙己君(propylhexedrine),苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘曱唑啉、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氬唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆碱能药，包括毒蕈石咸受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、才各隆4妄(glycopyrrrolate)、异丙4毛溴4妄(ipratropiumbromide)、p塞4乇溴铵(tiotropiumbromide)、氧托澳按(oxitropiumbromide)、艰仑西平(pirenzepine)或替仓西平(telenzepine)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(3-肾上腺素受体激动剂(包括(3受体亚型l-4),例如异丙去曱肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部给药的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(酉旨)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奥沙拉。秦)的组合；和免疫调节药，例如硫代噪呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、(3-内酰胺、氟喹诺酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如钩通道阻断剂、(3-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学的调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿尔茨海默药(例如多奈哌齐(don印ezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部给药(包括吸入)的局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)的抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK,蛋白激酶A、B或C，或IKK)的抑制剂)或在细胞周期调节中涉及的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B,受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别噤醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磧吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFp);(xv)血小板源性生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNP-a转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)p38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节噤呤能受体活性的药物，例如P2X7;或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API或STATS。也可将本发明化合物或其可药用盐与现有治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物包括例如(i)在医用肺瘤学中使用的抗增殖/抗肺瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物4^，例如长春新碱、长春^s咸、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓朴同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如阿那曲峻、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-还原酶的抑制齐iJ(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]);法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-O乙炔基苯基)-6,7-二(>曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生长因子家族的抑制剂；或肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白av(33功能的抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反义治疗中使用的药物，例如靶向于以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下的基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因靶向的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苦激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下的免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。在一个方面，本发明提供了药物产品，其包含以组合形式存在的两种或多种活性成分，所述活性成分包括第一活性成分和一种或多种另外的活性成分，所述第一活性成为如上所定的式(I)化合物，所述另外的活性成分选自—磷酸二酯酶抑制剂；-(32-肾上腺素受体激动剂；-趋化因子受体功能的调节剂；-激酶功能的抑制剂；-蛋白酶抑制剂；-糖皮质激素；-抗胆碱能药；和-非甾类糖皮质激素受体激动剂。磷酸二酯酶抑制剂的实例有PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂或PDE5抑制剂；选择性卩2-肾上腺素受体激动剂的实例包括羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙去曱肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol);蕈毒碱性受体拮抗剂的实例有M1拮抗剂、M2拮抗剂或M3拮抗剂，例如选^H"生M3拮抗齐'J,例如异丙托涣铵(ipratropiumbromide)、p塞4乇溴铵(titropiumbromide)、氧4乇溴4妄(oxitropiumbromide)、。底仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine);趋化因子受体功能的调节剂的实例有CCR1受体拮抗剂；激酶抑制剂的实例有p38功能的抑制剂或IKK2功能的抑制剂；蛋白酶抑制剂的实例有中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂；糖皮质激素的实例包括氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。具体实施例方式现通过参考以下说明性的实施例来进一步解释本发明。一般方法在VarianInova400MHz或VarianMercury-VX300MHz仪器上记录'HNMR光谱。将氯仿-d的中间峰(5H7.27ppm)、二曱基-亚砜-d6的中间峰(52.50ppm)或曱醇-山的中间峰(&3.31ppm)用作内标。使用以下缩写s为单峰；brs为宽单峰；d为二重峰；dd为双二重峰；ddd为双双二重峰；t为三重峰；dt为双三重峰；quartet为四重峰；m为多重峰。对于多重峰，化学位移值以信号中心的形式或以范围的形式给出。在含有荧光指示剂的硅胶60(Merck)板上进行分析性薄层色谱。在硅胶(0.040-0.063mm，Merck)上进行柱色谱，其中将稍孩i的过压(slightover-pressure)(0.2-0.4巴)施加至色谱柱。对于制备性HPLC，使用KromasilKR-100-5-C18色谱柱(250x20mm,Akzo24Nobel)和乙腈和水的混合物(如有说明，添加有0.1体积％(体积百分比)三氟乙酸)，流速为10mL/分钟。合并含有所需化合物的馏分，通过旋转蒸发进行浓缩，最后冷冻干燥。除非另有说明，起始原料是商购的。所有溶剂和商购试剂都是实验室级别的，并且按原样使用。除非另有说明，在环境温度即17至25。C并且在惰性气体例如氩气的气氛下进行操作。反应时间可短于或长于实施例所示完成反应的时间。除非另有说明，萃取得到的有机相经无水;琉酸钠干燥，并且通过旋转蒸发进行浓缩。没有对收率进行优化。以下方法用于LC-MS分析4义器为Agilent1100;色if柱为WatersSymmetry2.1x30mm;质i普为APCI;流速为0.7mL/min;波长为254或220nm;溶剂A为水+0.1。/。TFA;溶剂B为乙腈+0.1。/。TFA;梯度为历时2.7min从15%B变为95%B,然后在95%B保持0.3min。以下方法用于GC-MS分析仪器为HewlettPackard5890SeriesII;色谱柱为AgilentHP-5(30mx0.32mmlD);质量选择性检测器为HewlettPackard5971Series;压力为55kPaHe;柱温箱设定为100。C(3min)至300°C,25°C/min。缩写DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二曱基亚砜EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇GC-MS气相色谱-质谱HPIX高效液相色谱LC-MS液相色"i普-质i普MeCN乙腈MeOH曱醇函PN-曱基吡咯烷酮RtTHFTBMETFA保留时间四氬吹喃叔丁基甲基醚三氟乙酸实施例1W(化)4-环丙基-M-二氧代咪唑烷4-基]-N-曱基-^{[4-(嘧啶_5-基氧基)苯基]曱基}曱磺酰胺三氟乙酸盐、o'将N-曱基-N《4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]甲基)胺(0.043g，0.20mmol)在NMP(1.0mL)中搅拌。使用冷水浴对混合物进行冷却，并且加入DIPEA(36pL，0.22mmo1)，接下来历时5分钟逐份加入(4S)-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)曱磺酰氯(WO2006/065215;0.051g,0.20mmo1)。IO分钟后,加入水，然后产物用EtOAc萃取三次。萃取液用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。产物通过制备性HPLC(0.1%TFA于洗脱剂中)来纯化，得到0.057g(66。/。)标题化合物，其为三氟乙酸盐。APCI-MSm/z:432(M+l)。'H画R(DMS0-d6):50.12-0.26(m，1H)，0.35-0.58(m，3H)，1.12-1.22(m，1H),2.67(s,3H),3.60(d,2H),4.25(q,2H),7.28(q,4H),7.97(d，1H),8.63(s,2H)，9.01(s，1H)，10.74(s，1H)ppm。起始原料如下制备a)5-(曱基氧基)嘧啶按照Chem.Eur.J.2003,9，4997-5010进行制备，规模为31mmo1，纯化后收率为47%。'H固R(CDCl3):53.93(s,3H),8.42(s,2H),8.86(s,1H)ppm。b)嘧p定-5-醇按照Chem.Eur.J.2003,9，4997-5010进行制备，规模为15mmo1,纯化后收率为27%。画R(DMSO-d6):58.33(s,2H),8.66(s,1H)，10.45(s,1H)ppm。C)4-(嘧啶-5-基氧基)苯曱醛向搅拌的嘧啶-5-醇(0.384g,4.0mmol)的DMF(4.0mL)溶液中加入4-氟苯曱醛(0.429g，4.0mmo1)、曱磺酸钠(0.118g，1.0mmol)和碳酸鉀(0.828g,6.0mmo1)。将反应混合物在120。C加热3小时，冷却至环境温度，用水处理，然后用TBME萃取三次。萃取液用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。进行柱色谱，得到0.523g(43。/。)小标题化合物。APCI掘m/z:201(M+l)。'H醒R(CDCb):57.15(dd，2H),7.93(dt,2H),8.58(s，2H),9,13(s，1H)，9.98(s,1H)ppm。d)N_曱基-N-{[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]曱基}胺将33%曱胺的EtOH(30mL)溶液与4-(嘧啶-5-基氧基)苯曱趁(0.344g，1.7mmol)—起回流搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶解在MeOH中，用硼氢化钠(0.195g,5.2mmol)处理1小时，然后再搅拌1小时。加入水，然后产物用EtOAc萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩，得到0.267g(100。/。)产物，其不经进一步纯化即使用。APCI-MSm/z:216(M+l)。^画R(CDCl3):S2.38(s,3H),3.68(s,2H),6.94(d，2H),7.28(d,2H)，8.38(d,2H),8.87(s,1H)ppm。l-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)-N-曱基曱磺酰胺将粗(4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)氧基]千基)曱胺二盐酸盐(0.115g,0.35mmol)溶解在画P(2.0mL)、THF(2.0mL)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)中，得到黄色溶液。历时5分钟逐份加入(4S)-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)曱磺酰氯(WO2006/065215;0.070g,0.28mmo1)，并且将反应混合物搅拌1小时。蒸发除去溶剂，残余物用水稀释，然后用EtOAc萃取两次。合并的有机相用水洗涤，然后浓缩。粗产物通过HPLCCf吏用20%至90%MeCN的水实施例2溶液的35分钟梯度)来纯化，得到0.081g(61。/。收率)标题化合物，其为无色粉末。APCI-MSm/z472.1(M+1);Rt=1.93min。'H-NMR(DMSO-d6):S0.14画0.24(m,1H),0.33-0.57(m,3H)，0.96(m，2H),1.03(m,2H),1.15(m，1H),2.22(m,1H),2.65(s,3H),3.44(d，1H),3.75(d,1H)，4.23(q,2H),7.09(d，2H),7.34(d,2H)，7.%(s，1H),8.45(s,2H),10.74(s,1H)ppm。起始原料如下制备a)5-(千基氧基)-2-环丙基嘧啶使用US4,558,039描述的方法从环丙基曱脒盐酸盐(cyclopropylcarbamidinehydrochloride)开始来合成小标题化合物。LC-APCI-MSm/z227翠+1);Rt=2.36min。'H-丽R(DMSO-d6):50.86-0.99(m,4H),2.14(m，1H),5.21(s,2H),7.31-7.47(m，5H)，8.44(s，2H)ppm。b)2-环丙基嘧啶-5-醇将5-(苄基氧基)-2-环丙基嘧啶(4.0g,18mmol)溶解在MeOH(100mL)中，并且加入10。/。4巴/碳(0.170g)。在环境温度和1.013巴压力对混合物进行氬化并持续过夜。过滤，然后浓缩，得到粗产物，使其过滤经过短硅胶柱，使用5。/。MeOH/EtOAc作为洗脱剂。蒸发溶剂，得到1.3g(54。/。收率)小标题化合物，其为无色固体。GC-MSm/z136.0M+(41。/。相对强度)，135.0(100%相对强度)；Rt=7.36min。'H-丽R(DMSO-d6):50.80-0.96(m，4H)，2.09(m,1H),8.17(s，2H)，10.02(s1H)ppm。c)4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)氧基]苯曱醛在密封管中将2-环丙基嘧啶-5-醇(0.272g,2.0mmo1)、4-氟苯曱醛(0.22mL,2.1mmol)和碳酸钾(0.414g,3.0mmol)的无水DMF(2.0mL)溶液加热至120。C并保持3小时。浆液用水稀释，然后用EtOAc萃取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤三次，干燥，过滤，然后浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱(使用20g硅胶和0%至50。/。EtOAc/庚烷作为洗脱剂的梯度)进行纯化，得到0.478g(99。/。收率)小标题化合物，其为无色油状物。LC-APCI画MSm/z241.1(M+1);Rt=1.98min。'H-固R(CDCl3):S1.04-U7(m，4H)，2.30(m,1H)，7'07(d，2H),7.88(d，2H),8.40(s,2H),9.94(s,1H)ppm。d)(4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)氧基]苄基)甲胺二盐酸盐向4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)氧基]苯曱醛(0.240g，l.Ommol)的MeCN(0.50mL)溶液中加入2M曱胺的THF溶液(2.0mL,4.0mmo1)，4妄下来加入硼氢化钠(0.120g，3.2mmol)和MeCN(0.50mL)。将浆液搅拌30分钟。蒸发除去溶剂，加入水，然后混合物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，然后蒸发到硅胶上。将该硅胶加载到20g硅胶柱上。使用10。/。至60。/。EtOAc的庚烷溶液的梯度进行柱色谘来洗脱杂质。用10%MeOH的EtOAc(100mL)溶液进行洗脱，接下来用5。/。浓NH3的MeOH(100mL)溶液进行洗脱，在石咸性馏分中得到产物。合并这些馏分，浓缩，然后重新溶解在水中。使用氢氧化钠溶液将pH调节到13至14,然后混合物用EtOAc萃取几次。有机萃取液用盐水洗涤，经碳酸钾干燥，过滤，然后浓缩，得到油状残余物。将该油状物溶解在EtOAc中，并且加入过量的1.5M氯化氢的EtOAc溶液。蒸发除去溶剂，得到0.186g(56。/。收率)粗小标题化合物。所得到的盐的纯度为93.9%，并且其不经进一步纯化即使用。LC-APCI-MSm/z256.1(M+l-2HC1);Rt=1.49min。'H-NMR(CD3OD):51.21-1.44(m，4H),2.36(m，1H),2.74(s,3H),4.22(s,2H),7.26(d,2H)，7'60(d,2H)，8.72(s,2H)ppm.实施例31—[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-曱基-N-((4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)曱磺酰胺按照实施例l进行制备，但从N-曱基-l-{4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]-笨基}甲胺开始，规模为0.50mmo1,纯化后收率为61%。APCI-MSm/z446(M+l)。'HNMR(DMSO誦d6):50.13-0.24(m,1H),0.33-0.57(m,3H),1.15(ddd,1H)，292.61(d,3H)，2.66(s,3H),3.60(dd,2H),4.23(dd，2H)，7.11(dd,2H),7.35(dd,2H),7.97(s,1H)，8.52(s，2H),10.74(s,1H)ppm。起始原料如下制备a)2-曱基-5-[(苯基曱基)氧基]嘧啶按照实施例2(a)进行制备，规模为15mmo1,纯化后收率为73%。APCI-MSm/z:201(M+l)。'H画R(CDC丄3):52.67(s,3H),5.13(s,2H)，7.31-7.50(m,5H)，8.37(s,2H)ppm。b)2-曱基嘧啶-5-醇按照实施例2(b)进行制备，规模为llmmol,纯化后收率为100%，并且其不经进一步纯化即使用。HNMR(DMS0-d6):58.10(s，2H),2.50(s,3H)ppm.c)4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯曱醛按照实施例l(c)进行制备，规模为llmmol，纯化后收率为22%。APCI-MSm/z214(M+l)。'H画R(CDCl3):52.78(s,3H)，7.11(dd,2H)，7.91(dd，2H),8.49(s,2H),9.97(s,1H)ppm。d)N-曱基-1-{4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基胺按照实施例l(d)进行制备，规模为2.4mmo1,纯化后收率为82%。APCI画MSm/z228(M+l)。'H丽R(CDCl3):52.46(s，3H),2.72(s，3H),3.74(s,2H),6.98(d,2H),7.33(d,2H)，8.38(s，2H)ppm。1—[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-甲基-N-[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]曱磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>按照实施例l进行制备，但从N-曱基-N-[(4-([2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]胺开始，规模为0.60mmo1，纯化后收率为7.5%。实施例4APCI-MSm/z500(M+1)。iH雇R(DMSO-d6):S0.14-0.25(m,1H)，0.46(m,3H),U6(m，1H),2.68(s3H)，3,47(d，3H),3.77(d，1H)，4.28(m，2H),7.30(d，2H)，7.42(d,2H),7.98(brs,1H)，8.81(s,2H),10.75(brs,1H)ppm。起始原料如下制备a)2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-醇盐酸盐游离碱如US5,175,166所述来制备，规模为114mmo1。将粗产物溶解在丙-2-醇中，用6M氯化氢的丙-2-醇溶液处理，然后将产物过滤出来，其为白色晶体，收率为86°/。。APCI-MSm/z169(M+l)。'HNMR(DMSO-d6):53.39(d,2H)，3.51(d，2H)，4.25(q,1H)，6.32(s，H),12.11(s，1H)ppm。b)2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇在90。C将2-(三氟曱基)-l,4,5,6-四氢嘧啶-5-醇(4.20g,25mmol)在硝基苯中搅拌。将曱醇钠(5.4g，100mmol)溶解在曱醇(75ml)中，然后逐滴加到反应混合物中，每次添加前将曱醇蒸馏掉。然后将反应混合物温热至121。C并保持l小时，冷却，与水(150ml)—起振摇，将有机相分离出来，然后水相用乙酸乙酯(2xl00ml)洗涤。用6M盐酸水溶液将水相调节至pH为4.0,用乙酸乙酯(2xl00ml)萃取，干燥，然后蒸发，得到2.53g(61.7。/。)橙色产物，其不经进一步纯化即使用。APCI-MSm/z165(M+l)。'HNMR(DMS0-d6):S8.54(s，2H)，11.48(s,1H)ppm。c)4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯曱醛按照实施例l(c)进行制备，规模为5.0mmo1，收率为74%。GC-MSm/z=268(M+)。'HNMR(DMSO-d6):S7.44(d,2H)，7.99(d,2H),8.95(s,2H)，9.97(d,1H)ppm。d)N-曱基-N-[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]胺将4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯曱醛与33%曱胺的95%乙醇(30mL)溶液一起回流搅拌1小时，然后浓缩。将残余物重新溶解在95%乙醇中，加入10%钯/碳，然后在室温在大气压下对混合物进行氬化并持续3031分钟。反应以5.0mmol的规模进行，收率为95%。APCI画MSm/z284(M+l)。'HNMR(CDC13):52.49(s，3H)，3.80(s，2H)，5.30(s,1H)，7.08(dd，2H),7.43(dd，2H),8.53(s,2H)ppm.1—[(4S)-4-环丙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-乙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}甲基)-N-曱基曱磺酰胺按照实施例1进行制备，但从[4-(2-乙基嘧啶-5-基氧基)千基]甲胺开始，规模为1.6mmo1，纯化后收率为37%。APCI-MSm/z460(M+l)。'HNMR(DMS0-d6):50.12-0.28(m,1H),0.35-0.58(m,3H),1.08-1.20(m，1H),L28(t，3H),2.66(s,3H),2.90(q，2H),3.44(d,1H)，3.75(d，1H),4.23(dd,2H)7.14(d，2H)，7.35(d,2H),7.97(s,1H)，8.55(s,2H),10.74(s，1H)ppm。起始原料如下制备a)2-乙基嘧口定-5-醇按照实施例2(a)和2(b)进行制备，规模为llmmol，总收率为69%,并且其不经进一步纯化即使用。APCI-MSm/z125(M+l)。'HNMR(CDCl3):51.25(t，3H),2.8(q,2H)，8.28(s，2H)，11.3(brs，1H)ppm。b)4-(2-乙基嘧啶-5-基氧基)苯曱醛按照实施例l(c)进行制备，规模为2.0mmo1,纯化后收率为83%。APCI-MSm/z229.1(M+l)。'HNMR(DMSO-d6):51.31(t，3H),2.94(q，2H),7.24(dd,2H),7.96(d,2H),8.70(s，2H),9.96(s,1H)ppm。c)[4-(2-乙基嘧啶-5-基氧基)-苄基]曱基胺按照实施例l(d)进行制备，规模为1.6mmo1，纯化后收率为83%。实施例5APCI-MSm/z:244.1(M+1)。'HNMR(DMSO-d6):51.25(t,3H),2.22(s,3H),2.86(q，2H),3.58(s,2H),7.01(dd,2H)，7.3l(d，2H),8.48(s,2H)ppm。实施例61-[(43)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-1^-[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苄基)]曱磺酰胺按照实施例l进行制备，但从[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]胺开始，规模为0.26mmo1,纯化后收率为75%。APCI-MSm/z486.1(M+l)。'H画R(DMSO-d6):50.14-0.25(m,1H),0.46(m,3H)，U6(m,1H),3.25(d,1H),3.62(d,1H),4.28(m,2H)，7.30(d,2H),7.42(d,2H)，7.76(t,1H),7.85(s,lH),8.8l(s，2H),10.75(brs，1H)ppm。起始原料如下制备a)4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯曱腈按照实施例1(c)从2-环丙基嘧啶-5-醇和4-氟-苯曱腈进行制备，规模为6.1mmo1,收率为55%。GC-MSm/z=265.1(M+)。b)4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苄基胺盐酸盐在含有10。/。Pd/C的1:1HOAc(乙酸):EtOH中对4-([2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯甲腈进行氢化。粗产物通过HPLC(使用10。/。MeCN/水/TFA0.1。/。至70。/。MeCN/水/TFA0.1。/。的25分钟梯度)来纯化，得到小标题化合物。APCI-MSm/z270.1(M+l)。'HNMR(DMSO-d6):S4.8(q,2H),7.35(d,2H),7.56(d，2H),8.18(b,3H),8,79(s,1H)ppm。药理学实施例分离的酶测定MMP12重组人类MMP12催化结构域可按照ParkarA.A.etal,(2000),ProteinExpressionandPurification,^，152所述来表达和纯化。纯化的酶可如下用于监测抑制剂的活性在室温，在测定緩冲液(0.1M"Tris-HCl"(商标)緩沖液，pH为7.3，含有0.1MNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35"(商标)清洁剂)中，在存在抑制剂(10倍浓度)或不存在抑制剂的情况下，将MMP12(最终浓度为50ng/ml)与合成底物Mac-Pro-Cha陽Gly-Nva-His隱Ala-Dpa-NH2(10)iM)—起孵育60分钟。通过在、ex320nm和人em405nm处测量焚光来确定活性。抑制百分比(。/。抑制)如下计算%抑制=[荧光加抑制剂一荧光《]/[荧光无抑制則一荧光背景]。MMP8纯化的原MMP8(pro-MMP8)购自Calbiochem。该酶(10iag/ml)通过lmM的对氨基-苯基-乙酸汞(APMA)在35。C活化2.5h。活化的酶可如下用于监测抑制剂的活性在35。C(80。/。H20),在测定緩冲液(0.1M"Tris-HCl，，(商标)緩沖液，pH为7.5,含有0.1MNaCl、30mMCaCl2、O細mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35"(商标)清洁剂)中，在存在抑制剂(IO倍浓度)或不存在抑制剂的情况下，将MMP8(最终浓度为200ng/ml)与合成底物Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(12.5pM)—起孵育90分钟。通过在Kex320nm和人em405nm处测量荧光来确定活性。抑制百分比如下计算%抑制=[荧光加抑制剂-荧光背景]/[荧光无抑制刑-焚光背景]。MMP9对重组人类MMP9催化结构域进行表达，然后通过Zn螯合柱色谱接着通过氧肟酸酯亲合柱色谱来純化。所述酶可如下用于监测抑制剂的活性在室温，在存在抑制剂(10倍浓度)或不存在抑制剂的情况下，在测定緩沖液(O.lM"Tris-HCl"(商标)緩冲液，pH为7.3,含有0.1MNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35，，(商标)清洁剂)中，将MMP9(最终浓度为5ng/ml)与合成底物Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(5(xM)—起孵34育30分钟。通过在Xex320nm和Xem405nm处测量荧光来确定活性。抑制百分比如下计算%抑制=[荧光加抑制剂一荧光^|/[荧光无抑制剂一荧光背景]。MMP14重组人类MMP14催化结构域可按照ParkarA.A.etal,(2000),ProteinExpressionandPurification,巡，152所述来表达和纯化。纯化的酶可如下用于监测抑制剂的活性在室温，在测定緩冲液(0.1M"Tris-HC1"(商标)緩沖液，pH为7.5,含有O.lMNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCb和0.05%(w/v)"Brij35"(商标)清洁剂)中，在存在抑制剂(5倍浓度)或不存在抑制剂的情况下，将MMP14(最终浓度为10ng/ml)与合成底物Mac-Pro-Cha-Gly陽Nva-His-Ala-Dpa-NH2(10jiM)—起孵育60分钟。通过在人ex320nm和Xem405nm处测量荧光来确定活性。抑制百分比如下计算%抑制=[荧光加抑綱-荧光背景]/[焚光无抑制剂-焚光背景]。使用所表达和纯化的原MMP来对其它基质金属蛋白酶(包括MMP9)进行试验的方案例如参见C.GrahamKnightetal.,(1992)FEBSLett.,296(3)，263-266。MMP19重组人类MMP19催化结构域可按照ParkarA.A.etal,(2000),ProteinExpressionandPurification,巡:152所述来表达和纯化。纯化的酶可如下用于监测抑制剂的活性在35°C,在测定緩冲液(O.lM"Tris-HCl，，(商标)緩沖液，pH为7.3,含有O.lMNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35，，(商标)清洁剂)中，在存在抑制剂(5倍浓度)或不存在抑制剂的情况下，将MMP19(最终浓度为40ng/ml)与合成底物Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH2(5jiM)—起孵育120分钟。通过在Xex320nm和Xem405nm处测量荧光来确定活性。抑制百分比如下计算%抑制=[焚光加抑制剂-荧光背景]/[荧光无抑制剂-荧光背景]。下表显示了与WO02/074751中披露的结构最接近的化合物相比有代表性选择的本发明的化合物的数据。将hMMP12相对于hMMPx的抑制选择性定义为IC5。(MMPx)/IC5o(MMP12)。表<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>如可从表中所披露的数据清楚看到的那样，当与l-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-[(4-苯氧基)苯基)甲基]曱磺酰胺相比时，一方面本发明的化合物作为hMMP12的抑制剂是非常显著更强效的，另一方面就抑制其它hMMP尤其是hMMP9而言是显著更有选择性的。权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐其中R1表示H、CH3、CH3CH2、CF3或环丙基；和R2表示H或CH3。2.权利要求l的化合物，其具有如下所示的(4S)-立体化学3.权利要求1或2的化合物，其中f表示曱基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R'表示环丙基或CF3。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R'表示环丙基。6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R'表示CF3。7.权利要求1的化合物，其选自1—[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-甲基-N-{[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]曱基}曱磺酰胺；l-[(化)4-环丙基J,S-二氧代咪唑烷-4-基]-N-(H-[(2-环丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)-N-曱基曱磺酰胺；l-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-曱基-N-((4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)曱磺酰胺；1-[(4S)-4-环丙基-2>二氧代咪唑烷-4-基]->^甲基->1-[(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]甲磺酰胺；l-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-乙基嘧啶-5-基)氧基]苯基)曱基)-N-曱基曱磺酰胺；1-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-[(4-([2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}千基)]甲磺酰胺；和它们的可药用盐。8.制备权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括:使式(II)化合物与式(m)化合物(或其盐)反应，所述式(II)化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中L'表示离去基，所述式(III)化合物为R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(III)FT其中R'和R"如式(I)中所定义；以及任选在此之后形成式(I)化合物的可药用盐9.式(III)化合物或其<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(川)FT其中W和I^如权利要求1中所定义，所述式(ni)化合物或其盐在制备式(i)化合物中用作中间体。10.—种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的式(i)化合物或其可药用盐以及可药用辅料、稀释剂或载体。11.制备权利要求io的药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体进行混合。12.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。13.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。14.权利要求13的用途，其中所述阻塞性气道疾病为译喘或慢性阻塞性肺病。15.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、牙周病或多发性硬化。16.治疗MMP12所介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。17.治疗阻塞性气道疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。18.—种药物产品，其包含以组合形式存在的两种或多种活性成分，所述活性成分包括第一活性成分和一种或多种另外的活性成分，所述第一活性成为权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，所述另外的活性成分选自-磷酸二酯酶抑制剂；-(32-肾上腺素受体激动剂；-趋化因子受体功能的调节剂；-激酶功能的抑制剂；-蛋白酶抑制剂；-糖皮质激素；-抗^J成能药；和-非甾类糖皮质激素受体激动剂。全文摘要本发明提供了式(I)化合物，其中R¹和R²如说明书中所定义；制备它们的方法；含有它们的药物组合物；制备所述药物组合物的方法；和它们在治疗中的用途。所述化合物可用作MMP抑制剂。文档编号C07D403/12GK101541789SQ200780044221公开日2009年9月23日申请日期2007年11月28日优先权日2006年11月29日发明者巴林特·加博斯,戴维·查普曼,马格努斯·芒克阿弗罗森肖尔德申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司