专利名称：奈必洛尔的制备过程的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于合成奈必洛尔的新方法。
背景技术：
奈必洛尔是两种对映异构体[2S[2R[R[R]]]] α，α ’-[亚氨基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]和[2R[2S[S[S]]]] α，α [亚氨基-双(亚甲基)]双[6_氟-色
满-2-甲醇]的外消旋混合物(结构式I)。
权利要求
1.一种用于合成下式的d-奈必洛尔和/或1-奈必洛尔的方法，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中通过使用从蛇口壳属中获得的酯酶，并且特别是衍生自新榆蛇口壳的AJ3菌株的酯酶，来进行所述酶水解反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酶水解反应在介于8和11之间的pH中进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述酶水解反应在介于8.5和10之间的pH中进行。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述酶水解反应在介于10°和35°C之间的温度中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述酶水解反应在介于20°和25°C之间的温度中进行。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述酶水解反应在水性环境中或者在水不混溶性溶剂的存在下进行。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述酯的混合物(I)的酶水解进行以产生两种成分具有>80%或>90%的对映体过量的(R)酸(2)和⑶酯(3)的混合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸(2)被转化为RR+RS环氧化物混合物(4)，而所述酯(3 )被转化为SS+SR环氧化物混合物(5 )。
10.根据权利要求1所述的方法，其中环氧化物混合物(4)和(5)的用苄胺的动力学拆分在空间位阻醇中进行，所述空间位阻醇选自异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、异戍醇、2-甲基-2-戍醇。
11.根据权利要求10所述的方法，其中环氧化物混合物(4)的用苄胺的动力学拆分在空间位阻醇中进行，仅获得氨基醇RS (6)，而环氧化物RR (7)以无变化的形式被回收，所述空间位阻醇选自异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、异戊醇、2-甲基-2-戊醇。
12.根据权利要求10所述的方法，其中环氧化物混合物(5)的用苄胺的动力学拆分在空间位阻醇中进行，仅获得氨基醇SR (8)，而环氧化物SS (9)以无变化的形式被回收，所述空间位阻醇选自异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、异戊醇、2-甲基-2-戊醇。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述空间位阻醇是2-甲基-2-丁醇。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述氨基醇RS(6)与环氧化物SS (9)反应以得到1-苄基化奈必洛尔(10)和/或所述氨基醇SR (8)与环氧化物RR (7)反应以得到d-苄基化奈必洛尔(11)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述化合物(10)和(11)以1:1的比率混合，脱掉苄基保护，以得到最终产物奈必洛尔。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中将所述最终产物奈必洛尔用盐酸成盐，以获得相应 的盐酸盐。
全文摘要
本发明涉及如方案1所描绘的用于合成奈必洛尔产物的新方法，其包含数目减少的高产率步骤，并且其特征在于色满酯前体的酶拆分。
文档编号C07D311/58GK103228640SQ201180056422
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月30日 优先权日2010年11月30日
发明者S·毛罗, D·法托里, P·丹德烈亚, A·奇波洛内 申请人:马纳里尼国际运转卢森堡股份公司