专利名称：Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及GPRl 19受:体激动剂:3_氟_4-(5_氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1，2，4_噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1，2，4_ 噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺及其药用盐、溶剂化物和水合物，其可按单一药物形式或与一种或多种其它药物例如DPP-1V抑制剂、双胍类、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类或抗糖尿病肽类似物的联用形式用于治疗例如选自以下的障碍:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；11型糖尿病；肥胖；和与其相关的并发症。
背景技术：
Α.糖尿病
糖尿病是一种严重的疾病且在全世界范围内有超过I亿人患有糖尿病。在美国有一千二百万名糖尿病患者，其中每年新确诊600，000例。
糖尿病为诊断术语，其针对以导致高血糖的异常葡萄糖稳态为特征的一组障碍。有多种类型的糖尿病，但最常见的两种为I型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非-胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
不同类型的糖尿病的病因是不同的；然而,每位患有糖尿病的患者具有两种共同的情况:肝脏超量产生葡萄糖，和将葡萄糖从血液运送到细胞(葡萄糖在细胞中变成身体的主要燃料)中的能力很小或没有该能力。
未患糖尿病的人依靠胰岛素(一种在胰脏中产生的激素)将葡萄糖从血液运送到身体的细胞中。然而，患有糖尿病的人不能产生胰岛素或不能有效利用他们产生的胰岛素；因此，他们不能将葡萄糖运送到他们的细胞中。葡萄糖在血液中积累，引发被称为高血糖症的状况，且随着时间可导致严重的健康问题。
糖尿病是一种综合征，其中代谢、血管和神经性组分相互关联。通常以高血糖症为特征的代谢综合征包括由缺少或显著降低的胰岛素分泌和/或无效的胰岛素作用导致的碳水化合物、脂肪和蛋 白质代谢的改变。所述血管综合征包括导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常。外周和自主神经系统中的异常也为糖尿病性综合征的一部分。
患有糖尿病的人中约5%至10%患有IDDM。这些个体不产生胰岛素，因此必须注射胰岛素以保持他们的血糖水平正常。IDDM的特征在于由胰脏胰岛素-产生β细胞破坏导致的低或不可检测水平的内源性胰岛素产生，该特征是最容易将IDDM与NIDDM区别开的特征。IDDM—旦被称为青少年型糖尿病(juvenile-onset diabete),其同样会攻击年青和岁数更大的成人。
患有糖尿病的人中约90至95%患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM受试者产生胰岛素，但他们的身体是抗胰岛素的:细胞不会对所述激素正确应答，从而使葡萄糖在他们的血液中积累。NIDDM的特征在于内源性胰岛素产生与胰岛素需要之间的相对差异，这导致高血糖水平。与IDDM不同的是，在NIDDM患者中一直有一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至是高的血液胰岛素水平，而其它NIDDM患者产生不充足的胰岛素(Rotwein, R.等人.N.Engl.J.Med.308，65-71 (1983))。大多数被诊断患有 NIDD 的人的年龄为30或更大，且所有新病例中，半数的年龄为55或更大。与白种人和亚裔人种相比，NIDDM在美洲印第安人、非洲裔美国人、拉丁美洲人和西班牙人中更常见。另外，所述发病可能为潜伏的或甚至是临床不显著的，这使诊断困难。
还没有找到NIDDM的原发性病原性损伤。许多人推测，外周组织的原发性胰岛素抵抗是初始事件。遗传流行病学研究已支持该观点。类似地，胰岛素分泌异常已被认为是NIDDM中的主要缺点。可能的是，这两种现象都是所述疾病过程的重要推动者(Rimoin，D.L，et.al.Emery and Rimoinis Principles and Practice of Medical Genetics3rdEd.1:1401-1402(1996))o
许多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且是肥胖的:他们的体重比就他们身高和体格所建议的体重超过约20%。另外，肥胖的特征在于高胰岛素血症和胰岛素抵抗(NIDDM共有的特征)、高血压和动脉粥样硬化。
患有糖尿病的患者的寿命会减少30%。45岁后，患有糖尿病的人患有显著心脏疾病的可能性是未患有糖尿·病的人的约三倍，患有中风的可能性是未患有糖尿病的人的约五倍。这些发现强调了 NIDDM风险因子与冠心病之间的相互关系和预防这些状况的集成方法的潜在价值(Perry, 1.J.等人，BMJ310, 560-564 (1995))。
糖尿病也牵涉在肾疾病、眼病和神经系统问题的发展中。当肾脏的“过滤机理”受损且蛋白质过量渗漏到尿液中时会发生肾疾病(也称为肾病)，并最终导致肾衰竭。糖尿病也是眼部后面的视网膜受损的主要原因且增加了白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损害特别是腿和足部的神经损害相关，所述神经损害妨碍感觉疼痛的能力且助长严重感染。总而言之，糖尿病并发症是全国致死的主要原因之一。
B.肥胖
工业社会中最常见的人类健康问题包括肥胖和糖尿病。在工业化国家，有三分之一的人口至少超重20%。在美国，肥胖人口的百分比已从20世纪70年代末的25%增加至20世纪90年代初的33%。肥胖是NIDDM最重要的风险因子之一。对肥胖的定义存在差异，但大体上，如果受试者的体重比就他/她身高和体格所建议的体重多至少20%，则认为所述受试者是肥胖的。在超重30%的受试者中，发展成NIDDM的风险为三倍，且患有NIDDM的人中有四分之三是超重的。
肥胖是热量摄入与能量消耗之间失衡的结果，在实验动物和人中，肥胖与胰岛素抵抗和糖尿病高度相关。然而，牵涉在肥胖-糖尿病综合征中的分子机制还不清楚。在肥胖的早期发展中，胰岛素分泌增加平衡胰岛素抵抗并保护患者不发生高血糖症(Le Stunff,等人.Diabetes43，696-702 (1989))。然而，经过数十年后，β细胞功能恶化且在约20%肥胖人口中发展成了非-胰岛素依赖性糖尿病(Pederson, P.Diab.Metab.Rev.5，505-509 (1989))和(Brancati, F.L.等人，Arch.1ntern.Med.159，957-963 (1999))。鉴于其在现代社会的高发病率，肥胖因此已成为NIDDM的主要风险因子(Hill，J.0.等人，Science280, 1371-1374(1998))。然而，使一部分患者在应答脂肪积累时改变胰岛素分泌的因素还是未知的。
某人是否应被归类为超重或肥胖可通过多种不同方法来确定，诸如基于他们的体重指数(BMI)，体重指数计算如下:体重(kg)除以身高的平方(m2)。因此，BMI的单位为kg/m2,且可计算生命的每十年中与最小死亡率相关的BMI范围。超重被定义为BMI范围为25-30kg/m2，和肥胖被定义为BMI大于30kg/m2(参见下表)。该定义存在问题，这是因为其没有考虑到体质比例(即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例关系)。考虑到这一点，作为选择，肥胖可基于体脂肪含量来定义:分别为雄性大于25%，雌性大于30%。
通过体重指数(BMI)对体重进行的分类
权利要求
1.一种化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲酰胺； 3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和 3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺。
2.—种化合物，其选自3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1，2, 4- B,惡二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲酰胺及其药用盐、溶剂化物和水合物。
3.一种化合物，其选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和 3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺。
4.一种组合物,其包含权利要求1至3中任一项的化合物。
5.一种组合物，其包含权利要求1至3中任一项的化合物和药用载体。
6.制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至3中任一项的化合物与药用载体混合的步骤。
7.一种组合物,其包含权利要求1至3中任一项的化合物和第二种药物。
8.制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至3中任一项的化合物与第二种药物混合的步骤。
9.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含权利要求1至3中任一项的化合物和第二种药物。
10.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至3中任一项的化合物、权利要求4、5和7中任一项的组合物或权利要求9的药物产品。
11.在个体中治疗选自以下的障碍的方法:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求1至3中任一项的化合物、权利要求4、5和7中任一项的组合物或权利要求9的药物产品。
12.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要求3的化合物，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1，2，4_噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)_N，N- 二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
13.在个体中治疗选自以下的障碍的方法:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求3的化合物，其中所述化合物由于3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
14.权利要求1的化合物或权利要求4、5和7中任一项的组合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
15.权利要求1的化合物或权利要求4、5和7中任一项的组合物在制备用于在个体中治疗障碍的药物中的用途，其中所述障碍选自与GPRl 19受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
16.权利要求1的化合物、权利要求4、5和7中任一项的组合物或权利要求9的药物产品，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
17.权利要求1的化合物、权利要求4、5和7中任一项的组合物或权利要求9的药物产品，其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
18.权利要求1的化合物、权利要求4、5和7中任一项的组合物或权利要求9的药物产品，其用于在个体中治疗障碍的方法，其中所述障碍选自与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
19.权利要求3的化合物，其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法，其中所述化合物由于3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)_N，N- 二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
20.权利要求3的化合物，其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，其中所述化合物由于3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生。
21.权利要求3的化合物，其用于在个体中治疗障碍的方法，其中所述化合物由于3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺或其药用盐的代谢化学反应而产生且所述障碍选自与GPRl 19受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以 低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
22.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含权利要求1至3中任一项的化合物；其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
23.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含权利要求1至3中任一项的化合物；其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
24.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含权利要求1至3中任一项的化合物；其用于治疗选自以下的障碍的方法 与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
25.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药与第二种药物联用的权利要求1至3中任一项的化合物。
26.在个体中治疗选自以下的障碍的方法 与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的所述个体给药与第二种药物联用的权利要求1至3中任一项的化合物。
27.在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体开具与第二种药物联用的权利要求1至3中任一项的化合物。
28.在个体中治疗选自以下的障碍的方法 与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖；所述方法包括向有此需要的所述个体开具与第二种药物联用的权利要求1至3中任一项的化合物。
29.与第二种药物联用的权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
30.与第二种药物联用的权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下的障碍的药物中的用途:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
31.与权利要求1至3中任一项的化合物联用的药物在制备用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的药物中的用途。
32.与权利要求1至3中任一项的化合物联用的药物在制备用于治疗选自以下的障碍的药物中的用途:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
33.权利要求1至3中任一项的化合物，其通过疗法而与第二种药物联合用于对人体或动物体进行治疗的方法。
34.权利要求1至 3中任一项的化合物，其与第二种药物联合用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平。
35.权利要求1至3中任一项的化合物，其与第二种药物联合用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
36.一种药物，其通过疗法而与权利要求1至3中任一项的化合物联合用于对人体或动物体进行治疗的方法。
37.一种药物，其与权利要求1至3中任一项的化合物联合用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平。
38.一种药物，其与权利要求1至3中任一项的化合物联合用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
39.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含权利要求1至3中任一项的化合物和第二种药物；其通过疗法而用于对人体或动物体进行治疗的方法。
40.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含权利要求1至3中任一项的化合物和第二种药物；其用于在个体中增加肠降血糖素分泌或在个体中提高血液肠降血糖素水平的方法。
41.一种药物产品，其选自药物组合物、制剂、剂型、联用制剂、复合包装和试剂盒；其包含权利要求1至3中任一项的化合物和第二种药物；其用于在个体中治疗选自以下的障碍的方法:与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；神经障碍；与代谢相关的障碍；和肥胖。
42.权利要求25至28中任一项的方法、权利要求29至32中任一项的用途、权利要求33至35中任一项的化合物、权利要求36至38中任一项的药物或权利要求39至41中任一项的药物产品，其中所述化合物和所述药物或所述第二种药物是同时、分开或先后给药的。
43.权利要求10至13和25至28中任一项的方法、权利要求14、15和29至32中任一项的用途、权利要求17、18、20、21、34和35中任一项的化合物、权利要求37或38的药物或权利要求23、24、40和41中任一项的药物产品，其中所述肠降血糖素是GLP-1。
44.权利要求10至13和25至28中任一项的方法、权利要求14、15和29至32中任一项的用途、权利要求17、18、20、21、34和35中任一项的化合物、权利要求37或38的药物或权利要求23、24、40和41中任一项的药物产品，其中所述肠降血糖素是GIP。
45.权利要求10至13和25至28中任一项的方法、权利要求14、15和29至32中任一项的用途、权利要求17、18、20、21、34和35中任一项的化合物、权利要求37或38的药物或权利要求23、24、40和41中任一项的药物产品，其中所述肠降血糖素是PYY。
46.权利要求11、13、26、28和42中任一项的方法、权利要求15、30、32和42中任一项的用途、权利要求18、21、35和42中任一项的化合物、权利要求24、41和42中任一项的药物产品或权利要求38或42的药物，其中所述障碍是以低骨量为特征的状况，其选自骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨损失、截骨术骨损失、儿童期特发性骨损失、佩吉特病、由于转移性癌症而造成的骨损失、溶骨性病变、脊柱弯曲和身高损失。
47.权利要求11、13、26、28和42中任一项的方法、权利要求15、30、32和42中任一项的用途、权利要求18、21、35和42中任一项的化合物、权利要求24、41和42中任一项的药物产品或权利要求38或42的药物，其中所述障碍是神经障碍，其选自中风和帕金森病。
48.权利要求11、13、26、28和42中任一项的方法、权利要求15、30、32和42中任一项的用途、权利要求18、21、35和42中任一项的化合物、权利要求24、41和42中任一项的药物产品或权利要求38或42的药物，其中所述障碍是与代谢相关的障碍，其选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、中风、X综合征、高血压、胰腺β -细胞功能不全、肠内分泌细胞功能不全、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、外周神经病、糖尿病性冠状动脉病、糖尿病性脑血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性视网膜病、代谢综合征、与糖尿病相关的状况、心肌梗塞、学习能力缺损、记忆缺损、神经变性障碍、在患有神经变性障碍的个体中通过提高血液GLP-1水平而得以改善的状况、由于严重癫痫发作而造成的兴奋性中毒性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、与阮病毒相关的疾病、中风、运动神经元病、创伤性脑损伤、脊髓损伤和肥胖。
49.权利要求11、13、26、28和42中任一项的方法、权利要求15、30、32和42中任一项的用途、权利要求18、21、35和42中任一项的化合物、权利要求24、41和42中任一项的药物产品或权利要求38或42的药物，其中所述障碍是II型糖尿病。
50.权利要求25至28和42至49中任一项的方法、权利要求29至32和42至49的中任一项的用途、权利要求33至35和42至49中任一项的化合物、权利要求36至38和42至49中任一项的药物或权利要求39至41和42至49中任一项的药物产品，其中单独的所述化合物在治疗所述障碍时是基本治疗无效的且单独的所述药物或单独的所述第二种药物在治疗所述障碍时是基本治疗无效的。
51.权利要求7的组合物、权利要求8、25至28和42至50中任一项的方法、权利要求.9、39至41和42至50中任一项的药物产品、权利要求29至32和42至50中任一项的用途、权利要求33至35和 42至50中任一项的化合物或权利要求36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物选自DPP-1V抑制剂、双胍类、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类和抗糖尿病肽类似物。
52.权利要求7的组合物、权利要求8、25至28和42至50中任一项的方法、权利要求.9、39至41和42至50中任一项的药物产品、权利要求29至32和42至50中任一项的用途、权利要求33至35和42至50中任一项的化合物或权利要求36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是DPP-1V抑制剂，其选自以下DPP-1V抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物: .3 (R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7-基]-4- (2，4，5-三氟苯基)丁 -1-酮； 1-[2-(3-轻基金刚烧-1-基氨基)乙酸基]卩比咯烧-2(S)-甲臆； (IS, 3S, 5S) -2- [2 (S)-氨基-2- (3-轻基金刚烧-1-基)乙酸基]~2~氮杂二环[3.1.0]己烧_3_甲臆； 2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲臆； 8- [3 (R)-氨基哌啶-1-基]-7- (2- 丁炔基)-3-甲基-1- (4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤； 1-[N- [3 (R)-吡咯烷基]甘氨酰基]吡咯烷-2 (R)-基硼酸； 4(幻-氟-1-[2-[(11 ，35)-3-(1!1-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2 (S)-甲腈；1-[ (2S, 3S, I IbS) -2-氛基-9, 10- 二甲氧基-2, 3, 4, 6, 7, I Ib-六氢-1H-批 P定并[2，1-a]异喹啉-3-基]-4 (S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S, 4S)_2_氰基-4-氟-1_[(2-轻基-1，1-二甲基)乙基氨基]乙酰基卩比咯烧； 8_(顺式-六氢-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁 -2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3，7- 二氢-嘌呤-2，6- 二酮； 1-((3S, 4S) -4-氨基-1-(4- (3，3_ 二氟吡咯烷-1-基)-1, 3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮； (R) -2- ((6- (3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈； 5-{⑶-2- [2-(⑶-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基} -5- (1H-四唑-5-基)_10，11- 二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯-2，8- 二羧酸二(二甲基酰胺)； ((2S，4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑_5_基)哌嗪-1-基)吡咯烷_2_基)(噻唑烷-3-基)甲酮； (2S, 4S) -1-[2-[ (4-乙氧基羰基 二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]_4_氟卩比咯烧-2-甲臆； 6-[ (3R) -3-氨基-哌啶-1-基]-5- (2-氯-5-氟-苄基)-1，3- 二甲基-1，5- 二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4- 二酮； 2-({6- [ (3R) -3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苯甲腈； (2S)-l-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}_吡咯烷-2-甲月青; (2S)-1-{[1, 1-二甲基-3-(4-(卩比啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈； (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S) -4- (4-(嘧啶_2_基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮； (2S, 4S)-l-[ (2S)-2-氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟卩比咯烧-2-甲腈； (2S, 5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰基}吡咯烷-2-甲腈；和 (1S, 6 -3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪 _7(8Η)_基]羰基}-6_(2，4，5-二氟苯基)环己-3-烯-1-胺。
53.权利要求7的组合物、权利要求8、25至28和42至50中任一项的方法、权利要求9、39至41和42至50中任一项的药物产品、权利要求29至32和42至50中任一项的用途、权利要求33至35和42至50中任一项的化合物或权利要求36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是双胍，其选自以下双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物:(苯基乙基)双胍、二甲基双胍、丁基双胍、1-(对氯苯基)-5_异丙基双胍。
54.权利要求7的组合物、权利要求8、25至28和42至50中任一项的方法、权利要求·9、39至41和42至50中任一项的药物产品、权利要求29至32和42至50中任一项的用途、权利要求33至35和42至50中任一项的化合物或权利要求36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，其选自以下α-葡萄糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物:(2R, 3R, 4R, 5R) -4- ((2R, 3R, 4R, 5S, 6R) ~5~ ((2R, 3R, 4S, 5S, 6R) -3，4- 二羟基-6-甲基-5-((15，41 ，55，65)-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)环己_2_烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)_3，4- 二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3，5，6-四羟基己醛； (2R, 3R, 4R, 5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟基甲基)哌啶_3，4，5-三醇；和 (1S，2S，3R，4S，5S)-5_(1，3- 二羟基丙_2_基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1，2，3,4-四醇。
55.权利要求7的组合物、权利要求8、25至28和42至50中任一项的方法、权利要求.9、39至41和42至50中任一项的药物产品、权利要求29至32和42至50中任一项的用途、权利要求33至35和42至50中任一项的化合物或权利要求36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是磺酰脲，其选自以下磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物: N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺； 5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；和 3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((IR，4R)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2_氧代_2，5- 二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺。
56.权利要求7的组合物、权利要求8、25至28和42至50中任一项的方法、权利要求.9、39至41和42至50中任一项的药物产品、权利要求29至32和42至50中任一项的用途、权利要求33至35和 42至50中任一项的化合物或权利要求36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是SGLT2抑制剂，其选自以下SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氯-3- (4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇； 碳酸乙基酯.( (2R，3S, 4S, 5R, 6S) -3，4，5-三羟基-6- (4- (4-异丙氧基苄基)_1_异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯；和 碳酸乙基酯.( (2R, 3S, 4S, 5R, 6S) -3，4，5-三羟基-6- (2- (4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。
57.权利要求7的组合物、权利要求8、25至28和42至50中任一项的方法、权利要求.9、39至41和42至50中任一项的药物产品、权利要求29至32和42至50中任一项的用途、权利要求33至35和42至50中任一项的化合物或权利要求36至38和42至50中任一项的药物，其中所述药物或所述第二种药物是氯茴苯酸，其选自以下氯茴苯酸及其药用盐、溶剂化物和水合物: (S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸； (R) -2- ((IR, 4R) -4-异丙基环己烷甲酰氨基)-3-苯基丙酸；和(S)-2-苄基-4- ((3aR, 7aS)-1H-异吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基)_4_ 氧代丁酸。
全文摘要
本发明涉及GPR119受体激动剂3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺及其药用盐、溶剂化物和水合物，其可按单一药物形式或与一种或多种其它药物例如DPP-IV抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺酰脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类或抗糖尿病肽类似物的联用形式用于治疗例如选自以下的障碍与GPR119受体相关的障碍；通过增加肠降血糖素分泌而得以改善的状况；通过提高血液肠降血糖素水平而得以改善的状况；以低骨量为特征的状况；与代谢相关的障碍；II型糖尿病；肥胖；和与其相关的并发症。
文档编号C07D413/14GK103221410SQ201180056068
公开日2013年7月24日 申请日期2011年9月21日 优先权日2010年9月22日
发明者R.M.琼斯, J.莱曼, 陈为桥, J.爱德华兹, G.马奎兹, M.E.摩根, A.J.M.萨德奎, 金善姬 申请人:艾尼纳制药公司