1‑(噻唑‑2‑基)哌啶‑4‑醇的合成方法与流程

本发明属于有机化合物的合成领域，具体涉及一种1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法。

背景技术：

1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇是一种重要的有机中间体，其广泛应用药物化学领域。首先，在治疗或调节糖尿病的药物中，G蛋白偶联受体40(GPR40)是一种潜在的治疗糖尿病的药物标靶，而且GPR40还被认为和一些精神类疾病以及癌症有关。因此，1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇分子作为GPR40的重要骨架在上述医药领域具有重要的应用价值。其次，硬脂酰CoA脱氢酶(SCD)是参与新陈代谢调节的关键酶，已经被应用到许多有关新陈代谢的疾病中，包括II型糖尿病、肥胖等代谢综合征疾病。而分子中包含1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇片段的改进型SCD能够有效地提高其药代动力学，故1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇及其衍生物在治疗代谢综合征疾病的药物中有着重要的应用价值。

1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成目前鲜有报道。已知的方法1)使用柱层析纯化产物，操作不便，产生大量的硅胶等固废，不易工业化生产；2)收率低，产率一般为24％-50％)。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法，该方法无需柱层析纯化产物，产品纯度高，产率高。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成方法，包括以下步骤：向装有4-羟基哌啶，2-溴噻唑和溶剂的反应容器中，加入碱A，在50-120℃下搅拌反应6-16个小时，得粗品，然后将粗品后处理，得到1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇。

本发明中所用原料及相关试剂均可通过商业手段购买得到。其中4-羟基哌啶的结构式为：2-溴噻唑的结构式为本发明所称“后处理”的步骤中不包括柱层析纯化步骤。

优选的，所述粗品的后处理步骤包括调节PH：先用酸调节PH为5-7，然后再用碱B溶液调节PH为10-12。

优选的，后处理还包括在调节PH之前的洗涤，及在调节PH之后的萃取、干燥和过滤。

优选的，所述酸为稀盐酸，所述碱B溶液为饱和碳酸钾溶液或饱和碳酸钠溶液。

优选的，所述稀盐酸浓度为2M/L。

优选的，所述溶剂选自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。

优选的，所述碱A选自1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙醇钠中的一种或几种。

优选的，所述4-羟基哌啶与2-溴噻唑的摩尔比为1.2～2.0:1。

优选的，所述2-溴噻唑与碱A的摩尔比为1:1.5～3.0。

本发明所达到的有益效果：

该方法所使用的原料价格低廉，容易获得，且只需要一步反应，操作简便，产率和化学纯度高，易于工业化生产。且反应不需特殊生产设备，无(极)低温操作，避免了现有方法的收率低、纯化麻烦等操作，具有良好的应用前景。

附图说明

图1是1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇的合成路线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

在带有搅拌器的反应瓶中加入81克2-溴噻唑、123克碳酸钠和81毫升N,N-二甲基甲酰胺，室温下向所得混合物中加入60克4-羟基哌啶，控制内温70-80℃，反应10个小时。然后将反应混合物加入400毫升乙酸乙酯和200毫升饱和食盐水，分出有机相，继续用200毫升饱和食盐水洗有机相两次，所得有机相用2M/L盐酸水溶液调至pH＝6，分出有机相，有机相再用2M/L盐酸水溶液洗一次。接着所得水相在冰浴下用饱和碳酸钾水溶液调至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相合并后浓缩干，得到69克浅黄色油状物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率76％。

1H NMR(400MHz,CDCl₃)：7.46(d,1H),6.58(d,1H),3.99(m,1H),3.87(m,2H),3.28(m,2H),1.99(m,2H)，1.68(m,2H)。

实施例2

在带有搅拌器的反应瓶中加入81克2-溴噻唑、123克碳酸铯和81毫升乙腈，室温下向所得混合物中加入60克4-羟基哌啶，控制内温80-90℃，反应7个小时。然后将反应混合物过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相浓缩后加入400毫升乙酸乙酯，所得溶液用2M/L盐酸水溶液调至pH＝6，分出有机相，有机相用2M/L盐酸水溶液再洗一次。接着所得水相在冰浴下用饱和碳酸钾水溶液调至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相合并后浓缩干，得到73.7克浅黄色油状物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率81％。

实施例3

在带有搅拌器的反应瓶中加入8100克2-溴噻唑、12300克碳酸钠和10升N,N-二甲基甲酰胺，室温下向所得混合物中加入6000克4-羟基哌啶，控制内温50-60℃，反应15个小时。然后将反应混合物加入40升乙酸乙酯和20升饱和食盐水，分出有机相，继续用20升饱和食盐水洗有机相两次，所得有机相用2M/L盐酸水溶液调至pH＝6，分出有机相，有机相再用2M/L盐酸水溶液洗一次。接着所得水相在冰浴下用饱和碳酸钾水溶液调至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相合并后浓缩干，得到7370克浅黄色油状物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率81％，纯度大于99％。

实施例4

在带有搅拌器的反应瓶中加入16.2千克2-溴噻唑、25千克碳酸钠和21升乙腈，室温下向所得混合物中加入12.3千克4-羟基哌啶，控制内温110-120℃，反应6个小时。然后将反应混合物过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，有机相浓缩后加入70升乙酸乙酯，所得溶液用2M/L盐酸水溶液调至pH＝6，分出有机相，有机相用2M/L盐酸水溶液再洗一次。接着所得水相在冰浴下用饱和碳酸钾水溶液调至pH＝12，加入二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相合并后浓缩干，得到15.11千克浅黄色油状物1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇，收率83％，纯度大于99％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。