专利名称：N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺、新镍基催化剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及N-苄基-3-哌啶醇的制备方法，具体地说，是一种N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺、新镍基催化剂及制备方法。
背景技术：
自上世纪80年代以来，高血压在我国的发病率持续上升，据卫生部门统计，目前 我国的高血压患者已高达人口总数的1%，随之，抗高血压药物的市场份额亦逐年激增。我 国抗高血压药物市场基本由地平、沙坦和普利三大类药品主宰，其中，又以地平类降压药最 受患者青睐，因其价格便宜且疗效确切，最能为我国广大的中低收入人群所接受。贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可以同时阻断L型、T型、N型三个亚 型钙通道。贝尼地平通过阻断L型钙通道起到舒张血管、降低血压、抗心绞痛的作用；阻断 T型钙通道，不仅可以逆转高血压所致的左室肥厚(LVH)，还能通过对肾小球出球小动脉和 毛细血管静脉端T型钙通道的阻滞显著降低肾小球内压和毛细血管内压，从而有效保护肾 脏，并减少外周水肿的发生；阻断N型钙通道，可以降低反射性的交感神经兴奋。贝尼地平 的上述优势，使它成为高血压治疗领域中的一枝独秀，具有广阔的应用前景。N-苄基-3-哌啶醇是贝尼地平合成过程中最重要的一个中间体，仅需再通过一步 酯化反应就可以获得贝尼地平，因此N-苄基-3-哌啶醇的需求量呈持续快速增长势头。目 前N-苄基-3-哌啶醇的合成途径主要有以下两条(1)以3-羟基吡啶为原料，先在催化剂雷尼镍的作用下将其氢化还原为3-羟基哌 啶，再将后者与溴化苄反应生成N-苄基-3-哌啶醇，反应过程如下
<formula>formula see original document page 4</formula>这条途径采用雷尼镍作为催化剂，原料成本低廉，但是催化还原所需要的氢气压 力在100个大气压左右，对设备(氢化釜)要求极高，因此设备十分昂贵，生成成本大大提 高；此外，雷尼镍易燃易爆，操作非常危险，容易产生事故。该工艺目前处于被淘汰状态，国 内仅有少数厂家还在使用，而国外已无厂家使用。(2)以3-羟基吡啶为原料，先在贵金属催化剂的作用下将其氢化还原为3-羟基哌啶，再将后者与溴化苄反应生成N-苄基-3-哌啶醇，反应过程如下<formula>formula see original document page 5</formula>
这条途径是目前国内外生产N-苄基-3-哌啶醇的通行工艺，使用的厂家较多，因 其采取了诸如二氧化钼、钼炭、铑碳等贵金属催化剂，大大降低了对于氢气压力的要求，通 常在5个大气压以下反应即可完成，对设备的要求降低，操作的安全性亦得到提高；但是 贵金属催化剂的成本非常高，整个工艺路线的成本仍然难以下降。(A Mild and Facile Methodfor Complete Hydrogenation of Aromatic Nuclei in Water. SYNLETT :2006, No. 9，pp 1440-1442)。一种成本低廉又操作安全的N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺亟待出现。
发明内容
本发明目的在于提供一种成本低廉、操作安全、产物纯度高的N-苄基-3-哌啶醇 的新合成工艺；本发明的另一目的在于提供前述合成工艺过程中所需的新镍基催化剂以及 该新镍基催化剂的制备方法。本发明的目的是通过如下技术方案实现的鉴于合成N-烷基取代的哌啶类衍生物有两条最直接的路线(一)先将相应的吡 啶类衍生物用催化氢化的方法还原为哌啶类化合物，后者再和卤代烃反应生成烷基哌啶； (二)先将相应的吡啶类化合物制备成吡啶的季铵盐形式，再将后者催化还原为六氢吡啶 即哌啶的形式。现有技术中合成N-苄基-3-哌啶醇的两条途径(途径(1)和途径(2)，见 前述背景技术)实际上均是采取了路线(一)的方法，但是效果并不理想，因此本发明采取 路线(二)的方法来合成N-苄基-3-哌啶醇，利用吡啶的季铵盐特别容易被催化还原为哌 啶的性质(参见《杂环化学》-J. A. Joule ；K. Mills)，将催化氢化的压力明显降低，从而低成 本地得到N-苄基-3-哌啶醇。即本发明的设计思路是以3-羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应生成N-苄 基-3-羟基吡啶的季铵盐，再用催化剂催化还原后者得到N-苄基-3-哌啶醇。但是，由于取代基是苄基的特殊性，使用雷尼镍，钯炭等常见的催化剂会导致苄 基的脱除，很多产物脱除苄基变成3-羟基哌啶，得不到预期的产物N-苄基-3-哌啶醇； 而使用二氧化钼或者钼炭等贵金属催化剂虽然不会导致苄基的脱除，可以顺利得到N-苄 基-3-哌啶醇，但是成本高昂，失去了使用这条路线的意义。因此，本发明目的能够实现的 关键是找到一种价格低廉的非贵金属催化剂，既可以在中等压力下氢化还原N-苄基吡啶啶类化合物，又不会引起苄基脱除的副反应。综上，本发明的具体技术方案如下一种N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺，是以3-羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应 生成N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，再用成本低廉且容易制备的新镍基催化剂在中等的氢 气压力(3 5atm)下催化还原后者，得到N-苄基-3-哌啶醇。反应方程式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>具体步骤为1、制备N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐(1)将3-羟基哌啶与其5 10倍重量的甲苯加入到配有机械搅拌、计温装置、计 量装置的反应容器中，加热到9o°c iio°c ；(2)待3-羟基吡啶全部溶解于甲苯后，向其中缓慢滴加3-羟基吡啶1 1. 5倍重 量的氯化苄，在30分钟内滴加完毕；(3)回流反应2小时；(4)停止加热，继续搅拌冷却到室温，析出大量白色固体；(5)过滤析出的白色固体即得到N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，用3-羟基吡啶 1 3倍重量的甲苯洗涤一次；2、制备N-苄基-3-哌啶醇(1)将洗涤后的N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐加入到氢化釜中，加入其5 10倍 重量的无水乙醇、0. 6 1倍重量的三乙胺、0. 1 0. 3倍重量的新镍基催化剂；(2)先氮气置换3次，再氢气置换3次，加氢气压力到3 5个大气压，加热温度到 70 0C ；(3)催化氢化至停止吸氢，氮气置换出料；(4)过滤新镍基催化剂，用其2 5倍重量的无水乙醇洗涤；(5)合并洗涤的无水乙醇溶液和过滤出的无水乙醇溶液，减压蒸馏回收乙醇，得到 黄色油状物；(6)向黄色油状物中加入其5 10倍重量的水和其1 3倍重量的乙酸乙酯进行 萃取；(7)萃取后弃去水层，保留乙酸乙酯层，并回收乙酸乙酯，得到黄色油状物；(8)高真空精馏(180°C 195°C /2mmHg)，得到极浅黄色的均勻粘稠液体，即为N-苄基-3-哌啶醇。所述的新镍基催化剂是由硅藻土负载的，并且催化剂中的有效成分按照重量百分 比为3% 20%的硼、40% 70%的镍以及10% 40%的钴。新镍基催化剂的制备方法如下(1)将硅藻土加入到三口圆底烧瓶中；(2)将硅藻土 1 5倍重量的95%的乙醇、硅藻土质量25% 40%的醋酸镍、硅 藻土质量1 % 30 %的氯化钴亦加入到前述三口圆底烧瓶中，充分溶解，浸渍一夜；
(3)剧烈搅拌下缓慢加入硅藻土质量10% 20%的硼氢化钠溶液(0.2mol/L)，充 分反应至无气泡放出；(4)反应完毕后，加入硅藻土 5 10倍重量的水，过滤，即得新镍基催化剂；(5)洗涤新镍基催化剂3 5次，每次用硅藻土 3倍重量的水进行洗涤，抽干后保 存在95%的乙醇中备用。本发明的新镍基催化剂负载在硅藻土上，易于过滤回收，可循环往复使用，同时能 够减少金属的流失，是一种节能环保的新型催化剂。综上所述，本发明具有如下优点(1)采用创新工艺合成N-苄基-3-哌啶醇，在 国内外均属首创；(2)研制出一种成本低廉且容易制备的新镍基催化剂，其负载于硅藻土 之上，易于过滤回收，可以循环往复使用，节约了生产成本，并且金属流失少，对环境的污染 小；(3)采用新的合成路线，先行制备出3-羟基吡啶的季铵盐，再用独创的新镍基催化剂催 化还原3-羟基吡啶的季铵盐，反应条件温和，仅在中等的氢气压力下即可完成，因此对设 备的耐压要求大大降低，操作过程安全容易，生产成本显著下降；(4)反应过程无脱苄基副 反应，因此副产物极少，终产物纯度极高(GC > 99% )，色泽好，外观质量均为上乘；(5)总 收率高，是低投入、高产出、环保且适于工业化应用的N-苄基-3-哌啶醇合成新途径，具有 显著的经济效益和社会效益。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步描述本发明，由技术常识可知，本发明也可通过其 它的不脱离本发明技术特征的方案来描述，因此所有在本发明范围内或等同本发明范围内 的改变均被本发明包含。实施例1按照如下方法制备新镍基催化剂(1)将700g硅藻土加入到容量为20L的三口圆底烧瓶中；(2)将95%的乙醇1250ml、醋酸镍290g、氯化钴84. 25g亦加入到前述三口圆底烧
瓶中，充分溶解，浸渍一夜；(3)剧烈搅拌下缓慢加入80g硼氢化钠溶液(0. 2mol/L)，充分反应至无气泡放 出；(4)反应完毕后，加入4L水，抽滤，即得新镍基催化剂约850g(其中的有效成分约 为 150g)；(5)洗涤新镍基催化剂3 5次，每次用IOOOml水进行洗涤，抽干后保存在95% 的乙醇中备用。
实施例2 按照如下方法制备N-苄基-3-哌啶醇(1)将3-羟基哌啶95g与甲苯500mL加入到配有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗 的三口圆底瓶中，加热到90°C ；(2)待3-羟基吡啶全部溶解于甲苯后，向其中缓慢滴加氯化苄130g，在30分钟内 滴加完毕；(3)保持90 °C，反应2小时；(4)停止加热，继续搅拌冷却到室温，析出大量白色固体；(5)过滤析出的白色固体得到N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，用甲苯200mL洗涤 滤饼一次；(6)将洗涤后的N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐加入到氢化釜中，加入无水乙醇 500mL、三乙胺101g、实施例1的新镍基催化剂30g ；(7)先氮气置换3次，再氢气置换3次，加氢气压力到5个大气压，加热温度到 70 0C ；(8)催化氢化至停止吸氢，氮气置换出料；(9)过滤新镍基催化剂，用无水乙醇IOOmL洗涤；(10)合并洗涤的无水乙醇溶液和过滤出的无水乙醇溶液，减压蒸馏回收乙醇，得 到黄色油状物；(11)向黄色油状物中加入水500mL和乙酸乙酯120mL，进行萃取；(12)萃取后弃去水层，保留乙酸乙酯层，并回收乙酸乙酯，得到黄色油状物；(13)高真空精馏(180°C 195°C /2mmHg)，得到极浅黄色的均勻粘稠液体153g，即 为N-苄基-3-哌啶醇，收率为80%。由本实施例合成的N-苄基-3-哌啶醇，送南京大学分析化学教研室分析，结果表 明其结构正确，含量> 99% (GC)，沸点为273°C 277°C，相对密度为1. 07g/mL (25°C )，其 中的重金属含量(以钯计)< 0. lppm。实施例3 按照如下方法制备制备N-苄基-3-哌啶醇(1)将3-羟基哌啶1. 9Kg与甲苯IOL加入到配有机械搅拌、搪瓷碟片冷凝器、温度 计和计量泵的20L的搪瓷反应釜中，加热到110°C ；(2)待3-羟基吡啶全部溶解于甲苯后，向其中缓慢滴加氯化苄2. 6Kg，在30分钟 内滴加完毕；(3)保持110°C，反应2小时;(4)停止加热，继续搅拌冷却到室温，析出大量白色固体；(5)过滤析出的白色固体得到N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，用甲苯4L洗涤滤饼 一次；(6)将洗涤后的N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐加入到20L的氢化釜中，加入无水乙醇10L、三乙胺2. lKg、实施例1的新镍基催化剂600g ；(7)先氮气置换3次，再氢气置换3次，加氢气压力到5个大气压，加热温度到 70 0C ；
(8)催化氢化至停止吸氢，氮气置换出料；(9)过滤新镍基催化剂，用无水乙醇2L洗涤；(10)合并洗涤的无水乙醇溶液和过滤出的无水乙醇溶液，减压蒸馏回收乙醇，得到黄色油状物；(11)向黄色油状物中加入水IOL和乙酸乙酯2. 4L，进行萃取；(12)萃取后弃去水层，保留乙酸乙酯层，并回收乙酸乙酯，得到黄色油状物；(13)高真空精馏(180°C 195°C /2mmHg)，得到极浅黄色的均勻粘稠液体3. OKg, 即为N-苄基-3-哌啶醇，收率为79%。由本实施例合成的N-苄基-3-哌啶醇，送南京大学分析化学教研室分析，结果表 明其结构正确，含量> 99% (GC)，沸点为273°C 277°C，相对密度为1. 07g/mL (25°C )，其 中的重金属含量(以钯计)< 0. lppm。
权利要求
一种N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺，其特征在于，以3-羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应生成N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，再用新镍基催化剂在中等的氢气压力(3～5atm)下催化还原后者，得到N-苄基-3-哌啶醇，反应方程式如下具体步骤为(1)制备N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐①将3-羟基哌啶与其5～10倍重量的甲苯加入到配有机械搅拌、计温装置、计量装置的反应容器中，加热到90℃～110℃；②待3-羟基吡啶全部溶解于甲苯后，向其中缓慢滴加3-羟基吡啶1～1.5倍重量的氯化苄，在30分钟内滴加完毕；③回流反应2小时；④停止加热，继续搅拌冷却到室温，析出大量白色固体；⑤过滤析出的白色固体即得到N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，用3-羟基吡啶1～3倍重量的甲苯洗涤一次；(2)制备N-苄基-3-哌啶醇①将洗涤后的N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐加入到氢化釜中，加入其5～10倍重量的无水乙醇、0.6～1倍重量的三乙胺、0.1～0.3倍重量的新镍基催化剂；②先氮气置换3次，再氢气置换3次，加氢气压力到3～5个大气压，加热温度到70℃；③催化氢化至停止吸氢，氮气置换出料；④过滤新镍基催化剂，用其2～5倍重量的无水乙醇洗涤；⑤合并洗涤的无水乙醇溶液和过滤出的无水乙醇溶液，减压蒸馏回收乙醇，得到黄色油状物；⑥向黄色油状物中加入其5～10倍重量的水和其1～3倍重量的乙酸乙酯进行萃取；⑦萃取后弃去水层，保留乙酸乙酯层，并回收乙酸乙酯，得到黄色油状物；⑧高真空精馏(180℃～195℃/2mmHg)，得到极浅黄色的均匀粘稠液体，即为N-苄基-3-哌啶醇。FSA00000107882800011.tif
2.权利要求1所述N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺中用到的新镍基催化剂，其特征 在于，是由硅藻土负载的，并且催化剂中的有效成分按照重量百分比为3% 20%的硼、 40% 70%的镍以及10% 40%的钴。
3.权利要求2所述的新镍基催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将硅藻土加入到三口圆底烧瓶中；(2)将硅藻土1 5倍重量的95%的乙醇、硅藻土质量25% 40%的醋酸镍、硅藻土 质量1 % 30 %的氯化钴亦加入到前述三口圆底烧瓶中，充分溶解，浸渍一夜； (3)剧烈搅拌下缓慢加入硅藻土质量10% 20%的硼氢化钠溶液(0.2mol/L)，充分反 应至无气泡放出；(4)反应完毕后，加入硅藻土5 10倍重量的水，过滤，即得新镍基催化剂；(5)洗涤新镍基催化剂3 5次，每次用硅藻土3倍重量的水进行洗涤，抽干后保存在 95%的乙醇中备用。
全文摘要
本发明公开了一种合成贝尼地平最重要的中间体-N-苄基-3-哌啶醇的新合成工艺，是以3-羟基吡啶为原料，先和氯化苄反应生成N-苄基-3-羟基吡啶的季铵盐，再用成本低廉且容易制备的新镍基催化剂在中等的氢气压力(3～5atm)下催化还原后者，从而得到N-苄基-3-哌啶醇。本发明还公开了N-苄基-3-哌啶醇合成过程中用到的新镍基催化剂的配方及制备方法。本发明具有成本低廉、操作安全、产物纯度高等众多优点，是环保且适合于工业化生产的N-苄基-3-哌啶醇的新合成路线。
文档编号C07D211/42GK101817779SQ201010175978
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者刘前 申请人:安徽盛东化工有限公司