催眠药与R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的组合及其...的制作方法

专利名称：：催眠药与R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的组合及其...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及至少一种催眠药与R(+)-a-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲醇的组合。本发明的组合可用于治疗多种睡眠障碍。技术背景估计在美国在百分之十的成年人中存在长期失眠现象，每年用于治疗长期失眠的费用估计为109亿美元。1997;278:2170-2177，第2170页，长期失眠患者主诉精神紧张、焦虑、沮丧及身体疾病加重。治疗失眠最常用的药物种类是苯并二氮杂萆类，但苯并二氮杂革类具有不良副作用，包括日间镇静作用、运动协调性下降以及认知功能损害。此外，由于药物滥用、依赖性、脱瘾性脑综合征(withdrawal)和反跳性失眠所引起的关注，1984年举行的国家卫生研究院关于安眠药和失眠共识研讨会(theNationalInstitutesofHealthConsensusconferenceonSleepingPillsandInsomnia)制定了不鼓励连续使用这类镇静催眠药逾4-6周的指导方针。1997;278:2170-2177，第2170页。因此，亟需有一种用于治疗失眠的比目前所用的药物更有效和/或具有更少副作用的药理学物质。阻塞性睡眠呼吸暂停的普遍程度估计约占成年人群的1-10%,但在老年人中也许更高；《精神障碍诊断和统计手册》(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders)第4版，美国精神病学协会(AmericanPsychiatricAssociation),WashingtonD.C.1994。初步证据显示，罹患阻塞性睡眠呼吸暂停可能是造成易患心血管并发症如高血压、心律失常、中风和心肌梗塞的因素。过度的日间困倦也是一种主要的并发症。目前，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的疗法包括使肥胖患者减少体重、保持鼻腔气道连续正压(夜间可使用在上气道内产生正压的面罩)、咽部手术以及施用尚未证实是完全成功的各种药理学物质。C7^W109(5):1346-1358(1996年5月)，一篇题为"阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗(TreatmentofObstructiveSleepApnea"的综述，将其引入本文作为参考。这些物质包括乙酰唑胺、曱羟孕酮、阿片类拮抗剂、烟碱、血管紧张素转化酶抑制剂和精神药物(包括防止生物胺如去曱肾上腺素、多巴胺和血清素再摄取的那些)。同前，第1353页。所用的这些药理学物质中许多也具有呼吸抑制作用(如苯并二氮杂萆类)或其它副作用如排尿不畅和/或男性阳痿(如普罗替林)，因此需要副作用较少的新物质以治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。虽然血清素是一种睡眠诱导剂且可能是一种呼吸刺激物(同前，第1354页)，但已经发现5HT2A受体拮抗剂可用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。还可参见j附.丄及M/;/rO^aifeM^/(153)第776-786页(1"6)，其中报导血清素拮抗剂使英国牛头犬的睡眠呼吸暂停恶化。但请比较/o"r""/o/尸A"/tf/(^v(466)第367-382页(1993),其中推断由于血清素生物合成机理失常而导致的过量血清素可能产生有利于睡眠呼吸暂停的条件；五"/^m/owmi/6/」P/^i7mico/o^(259):71-74(1994)进一步用5HT2拮抗剂在大鼠模型上进行了研究。EP1262197披露了一种通过给需要这类治疗的患者施用5HTiA拮抗剂或a-2-肾上腺素能拮抗剂与抗抑郁剂如血清素再摄取抑制剂(SRI)的组合来治疗包括睡眠呼吸暂停在内的睡眠障碍的方法。这类组合显示出功效的改善。美国专利6，143，792披露了特定的5HT2A受体拮抗剂可用于治疗睡眠呼吸暂停综合征。类似地，美国专利6,576,670披露了特定的5HT2A和5HT2A/C受体拮抗剂可用于治疗打鼾和上气道高阻力综合征。化合物R-(+)-a-p，3-二甲氧基苯基)-1-2-(4-氟苯基)乙基4-哌啶曱醇(以下称为"化合物A")是一种可用于治疗多种障碍的5HT2A拮抗剂。美国专利5,169,096要求保护了涵盖化合物A的具有宽泛范围的化合物，披露了它们用于治疗神经性食欲缺乏、变异型心绞痛、雷诺现象、冠状动脉血管痉挛、预防性治疗偏头痛、心血管疾病如高血压、外周血管疾病、血栓性发作、心肺急症和心率失常的用途，并具有麻醉特性。还可参见美国专利No.4,783,471、4,912,117和5,021,428，它们都是美国专利5,169,096的分案。还可参见美国专利No.4，877，798(纤维肌痛)、4，908，369(失眠)、5，106，855(青光眼)；EP319962(焦虑)；EP337136(锥体束外症状)。将前述所有参考文献引入本文作为参考。在美国专利No.5，134，149中专门要求保护了化合物A，该专利披露了化合物A在5HT2受体处拮抗血清素、治疗焦虑、变异型心绞痛、神经性食欲缺乏、雷诺现象、间歇性跛行、冠状动脉或外周血管痉挛症、纤维肌痛、锥体束外症状、心率失常、血栓性疾患、短暂性脑缺血发作、药物滥用和精神病性疾患如精神分裂症和躁狂症。还可参见美国专利No.5,561,144、5,700,812、5,700,813、5,721,249—美国专利No.5，134，149的分案；以及美国专利No.5，618，824(强迫症)和美国专利No.6，022，877(抑郁性障碍，包括重症抑郁发作和精神抑郁症，以及双相性精神障碍)。与其它受体相比，化合物A在5HT2A受体处的活性具有高度选择性，因此报导的副作用较少。在临床前试验中已经证明，它比参比化合物氟p底啶醇、氯氮平、利哌利酮、利坦色林和安哌齐特具有更好的CNS安全指数。JPET277:968-981，1996，将其引入本文作为参考。最近已经发现化合物A可用于治疗睡眠障碍如失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停。参见美国专利No.6,277,864和6,613,779。最近还4皮露了化合物A的前体药物。参见美国专利No.6,028,083和6,063,793。最近，还4皮露了可生物降解的聚合物包封的含化合物A的药物组合物，参见美国专利No.6,455,526。这些年来还开发了许多具有不同的作用方式和作用持续时间的催眠药。例如，已经开发了一类长效催眠药。同时，也已经开发了一类短效催眠药。一般而言，短效催眠药主要用作睡眠诱导剂，即，进入睡眠阶段。短效催眠药的例子包括但不限于唑吡坦，其作为GABA-A受体调节剂起作用。峻吡坦属于咪喳并p比咬类，以即释(immediate-release)片的形式或以可进行延迟释放(delayedrelease)的盖仑形式口服施用。哇吡坦作用迅速、容易吸收，生物利用度为70%。其在常规制剂中的平均剂量为5至10mg，施用后0.5至3小时达到最高血清浓度，半衰期短，平均值为约2.4小时，作用持续时间长达6小时。短效催眠药的其它例子包括但不限于属于吡唑并嘧啶类的扎来普隆、属于环吡咯酮类(cyclopyrrolone)的佐匹克隆、艾司佐匹克隆(eszopiclone)以及它们的衍生物。还已经开发了多种其它短效催眠药，包括酚噻溱类和苯并二氮杂革类。属于这些治疗种类的具体化合物包括例如三唑仑、溴替唑仑或阿利马-秦。还已经开发了长效催眠药和/或助眠药(sleepaid)。在下文中应当理解的是，长效催眠药是指主要是睡眠诱导剂、但也能改善患者的睡眠质量和/或维持的化合物或物质。"助眠药"是主要用于改善患者的睡眠质量和/或睡眠维持(特别是在深睡眠阶段)的化合物或物质。助眠药的一个这类例子是作用时不阻断多巴胺的5HT2A受体抑制剂，如化合物A或其前体药物。其它长效催眠药有例如替马西泮、氯硝西泮、加波沙朵和普加巴林、钙离子调节剂以及它们的衍生物。上述催眠药和/或助眠药可改善睡眠障碍，特别是失眠。但是，短效催眠药主要作用于入睡阶段，而长效催眠药虽然也主要作用于入睡阶段，但还可具有睡眠维持作用，助眠药则作用于深睡眠阶段，从而帮助改善患者的整体睡眠质量。具体而言，短效GABA能激动剂如佐匹克隆和艾司佐匹克隆对睡眠开始和睡眠维持有益。但是，达到最佳睡眠维持效果的剂量会产生导致次日功能障碍的风险，并且可能导致不必要的记忆和步态损害风险以及呼吸功能障碍风险。因此，需要通过互补机制起作用而产生另外的睡眠维持效果的物质，如5HT2A受体抑制剂。此外，虽然佐匹克隆/艾司佐匹克隆对3/4睡眠阶段(慢波睡眠；SWS)没有苯并二氮杂萆类具有的负面作用，但它们似乎不能显著地改善SWS。这些阶段与睡眠的恢复精神作用有关，因此这些阶段的改善(在睡眠维持性失眠(sleepmaintenanceinsomnia)的患者中这些阶段缩短，至少与年轻的健康志愿者相比是如此)可能会改善日间功能，并且可能会解决与衰老和睡眠缺乏相关的其它障碍(包括肥胖加重、瘦体重减少以及患糖尿病的风险增加)(VanCauter等人，2000;284:861-868)。血清素2A拮抗作用的机制(5HT2A)也可能促进昼夜节律的建立，这是年龄较大的个体的问题，他们往往具有时相前移的问题和(尤其是在痴呆人群中)昼夜节律过程的普遍的节律破坏。还应指出的是，慢波睡眠(SWS)与觉醒和唤醒的风险降低相关(Salzarulo等人，S/e印及ese"n^1999;2:73-77)。这可能特别符合年龄较大的个体(Boselli等人，Sleep,1998;21:361-367)。此外，在年龄较大的成年失眠患者中，SWS的减少被认为与认知功能损害相关(Crenshaw&Edinger，^Be/^仏1999;66:485-492)。已经确定化合物A可增加SWS和减少睡眠维持性失眠患者的觉醒和睡眠阶段向觉醒的转移。因此，本发明的一个目的是提供一种组合，其使得可通过改善睡B驢量以及短效和长效催眠药和/或助眠药的各自效果而组合助眠药和/或长效和短效催眠药的作用，但对于患者的清醒阶段没有负面作用。通过以下的详细说明，本发明的其它目的和进一步的适用范围将变得显而易见。发明概述因此，按照本发明，提供了一种或多种催眠药与一种或多种助眠药的组合。本发明的组合至少包含短效催眠药和/或长效催眠药和助眠药。按照本发明的这一方面，短效和长效催眠药以适于即释或延迟释放的盖仑制剂形式存在，助眠药以适于即释的盖仑制剂形式存在。更具体而言，本发明提供了至少一种短效催眠药与化合物A或它的前体药物或其药学上可接受的盐的组合，其中所述的前体药物具有式II的结构；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R是d-C2o烷基。短效和长效催眠药与助眠剂的组合使得可对患者的睡眠产生有益效果，该效果大于这两种催眠药和/或助眠药各自分别使用时的效果。发明详述本文中所用的诸术语具有以下含义本文中所用的表述"d^烷基"包括曱基、乙基以及直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。具体的烷基有曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、戊基、异戊基、正己基等，但不局限于此。本文中所用的"患者，，意指温血动物，如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠和灵长类如人类。本文中所用的表述"药学上可接受的载体"意指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或其它与本发明的化合物混合以便形成药物组合物的制剂、即能施用于患者的剂型的物质。此类载体的一个例子是通常用于胃肠外施用的药学上可接受的油。本文中所用的术语"药学上可接受的盐"意指本发明的化合物的盐可用在药物制剂中。但是，在制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐时其它盐也可能是有用的。本发明的化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、曱磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯曱酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸式金属盐如正磷酸一氢钠和石克酸氢钾。另外，如此形成的盐可以以单-或二-酸式盐形式存在，亦可以以基本上无水的形式存在或可以是水合的。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如4丐盐或镁盐；以及与适宜的有机配体形成的盐，如季铵盐。本文中所用的术语"前体药物"将具有本领域内普遍接受的含义。一个这类定义包括药理学上无活性的化学实体，当被生物体系如哺乳动物体系代谢或化学转化时其转变为药理学活性物质。表述"立体异构体，，是一个通用术语，用于仅在原子的空间取向上有差别的单个分子的所有异构体。通常，它包括通常由于存在至少一个不对称中心而形成的镜像异构体(对映体)。在本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们还可以以非对映异构体的形式存在，另外，某些单个分子也可以以几何异构体(顺式/反式)的形式存在。类似地，本发(通常称为互变异构体)的混合物形式存在。互变异构体的代表性例子包括酮-烯醇互变异构体、酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应当理解的是，所有这类异构体和其任意比例的混合物均被本发明的范围所涵盖。本文中所用的术语"溶剂合物"意指由具有一个或多个溶剂分子的溶质离子或分子组成的聚集体。类似地，"水合物"意指具有一个或多个水分子的溶质离子或分子。从广义上说，术语"取代的，，用以包括有机化合物的所有可接受的取代。在本文所披露的几个具体实施方案中，术语"取代的"意指被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代Cw烷基、(:2_6链烯基、Cw全氟代烷基、苯基、羟基、-C02H、酯、酰胺、d-C6烷氧基、C广C6烷硫基(thioalkyl)、d画C6全氟代烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低级烷基和-N(低级烷基)2。但是，在这些实施方案中也能使用本领域技术人员已知的任何其它适宜的取代基。"治疗有效量，，意指可有效地治疗给定的疾病、障碍或病症的组合或组合物的量。"施用"包括经由任何适当的途径进行施用，如口服、舌下、口含、透皮、吸入、直肠或注射(包括肌内注射、静脉内注射、皮下注射等)，或者给患者提供组合或组合物的任何其它适当的方法。术语"治疗"指的是(i)预防疾病、障碍或病症在易患该疾病、障碍和/或病症但尚未净皮诊断为患有该疾病、障碍和/或症状的患者中发生；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即，阻止其发展；和(iii)减轻疾病、障碍或病症，即，导致该疾病、障碍和/或病症消退。术语"短效催眠药"是指能诱导睡眠、即进入睡眠阶段的化合物和/或物质。术语"长效催眠药"是指主要是睡眠诱导剂但也能改善患者的睡眠质量和/或维持的化合物或物质。术语"助眠药，，是指主要用于改善患者的睡眠质量和/或睡眠维持(特别是在深睡眠阶段)的化合物或物质。术语"恢复精神的睡眠"意指在醒来时产生精神煥发(rested)状态的睡眠。本文中所用的术语"睡眠障碍"意指美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断和统计手册》第4版(1994)(以下称为DSM-IV)中所述的所有种类。可按照本发明予以治疗的具体睡眠障碍包括但不限于失眠、原发性失眠、睡眠维持性失眠、与其它精神障碍有关的睡眠障碍、药物诱发的失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停。关于睡眠障碍的进一步描述和讨论可参见美国睡眠障碍协会(AmericanSleepDisordersAssociation)出版的《国际睡眠障碍分类诊断和编码手册》(InternationalClassificationofSleepDisorders:DiagnosticandCodingManual)(1990)。本文中所用的术语"失眠"包括所有不是由其它因素如精神障碍造成的睡眠障碍、其它医学病症和药物诱发的睡眠障碍。本文中所用的术语失13眠还意指DSM-IV所定义的原发性睡眠障碍，其包括两个亚类，即，睡眠失调(dyssomnias)和深眠状态。术语"原发性失眠，，意指DSM-IV所提供的所有定义。此外，本文中所用的"原发性失眠"还包括"睡眠维持性失眠，，。DSM-IV列举了原发性失眠的如下i貪断标准A.主要症状是至少一个月难以开始或维持睡眠或者非恢复精神的睡眠。B.睡眠紊乱(或相关的日间疲劳)导致临床上显著的痛苦或社会的、职业的或其它重要功能领域的损害。C.睡眠紊乱并非仅发生在发作性睡眠、与呼吸有关的睡眠障碍、昼夜节律睡眠障碍或深眠状态的过程中。D.紊乱并非仅发生在其它精神障碍(例如重症抑郁症、广泛性焦虑症、儋妄)的过程中。E.紊乱不是由于药物(例如药物滥用、药物治疗)的直接生理作用或一般性医学病症而造成的。本文中所用的术语"与其它精神障碍有关的睡眠障碍"包括与其它精神障碍有关的失眠和睡眠过度。DSM-IV列举了与其它精神障碍有关的失眠的如下诊断标准A.主要症状是至少一个月与日间疲劳或受损的日间功能相关的难以开始或维持睡眠或者非恢复精神的睡眠。B.睡眠紊乱(或日间后遗症)导致临床上显著的痛苦或社会的、职业的或其它重要功能领域的损害。C.判定失眠与其它轴I或轴II障碍(例如重症抑郁症、广泛性焦虑症、伴有焦虑的适应性障碍、精神分裂症等)有关，但严重程度足以引起专门的临床关注。D.紊乱不能以其它睡眠障碍(例如发作性睡眠、与呼吸有关的睡眠障碍、深眠状态)来更好地进行解释。E.紊乱不是由于药物(例如药物滥用、药物治疗)的直接生理作用或一般性医学病症而造成的。类似地，DSM-IV列举了与其它精神障碍有关的睡眠过度的如下诊断标准A.主要症状是至少一个月感到过度困倦，表现为长时间的睡眠或几乎每天都发生的日间睡眠。B.过度困倦导致临床上显著的痛苦或社会的、职业的或其它重要功能领域的损害。C.判定睡眠过度与其它轴I或轴II障碍(例如重症抑郁症、情绪恶劣、精神分裂症等)有关，但严重程度足以引起专门的临床关注。D.紊乱不能以其它睡眠障碍(例如发作性睡眠、与呼吸有关的睡眠障碍、深眠状态)来更好地进行解释。E.紊乱不是由于药物(例如药物滥用、药物治疗)的直接生理作用或一般性医学病症而造成的。本文中所用的术语"药物诱发的睡眠障碍"意指严重程度足以引起专门的临床关注且判定是由于药物(即药物滥用、药物治疗或接触毒素)的直接生理作用而造成的显著的睡眠紊乱。本文所指的药物滥用、药物治疗或接触毒素的具体例子包括但不限于咖啡因、酒精、苯丙胺、阿片类、镇静剂、催眠药、抗焦虑药等。DSM-IV列举了药物豫发的睡眠障碍的如下诊断标准A.严重程度足以引起专门的临床关注的显著的睡眠紊乱。B.病史、身体检查或实验室结果有(1)或(2)的迹象(l)在药物中毒或戒断期间或者在药物中毒或戒断的一个月内发生标准A中所述的症状；(2)药物治疗使用在病因上与睡眠紊乱有关。C.紊乱不能以不是药物诱发的睡眠障碍来更好地进行解释。症状能以不是药物诱发的睡眠障碍来更好地进行解释的迹象包括以下各项症状发生于开始药物使用(或药物治疗使用)之前；症状在急性戒断或严重中毒停止之后持续相当长的一段时间(例如约一个月)，或者考虑到所用药物的类型或量或使用持续时间，症状大大超过了预期的情况；或有迹象显示存在独立的非药物诱发的睡眠障碍(例如复发的与药物无关的发作历史)。D.紊乱并非仅发生在儋妄的过程中。E.睡眠紊乱导致临床上显著的痛苦或社会的、职业的或其它重要功能领域的损害。本文中所用的术语"脱瘾性脑综合征"是指以停止或减少药物使用或者施用药理学拮抗剂(或药物治疗)后出现的不适身体变化为特征的综合征。本文中所用的术语"阻塞性睡眠呼吸暂停"是DSM-IV所定义的与呼吸有关的睡眠障碍。它又被称为上气道阻力综合征，一般涉及睡眠期间上气道阻塞的反复发作，通常以与安静交替出现的响亮鼾声或短暂气喘为特征。DSM-IV列举了与呼吸有关的睡眠障碍的如下诊断标准A.导致过度困倦或失眠的睡眠中断，其被判定是由于与睡眠有关的呼吸病症(例如阻塞性睡眠或中枢性睡眠呼吸暂停综合征或中枢性肺泡换气不足综合征)而造成的。B.紊乱不能以其它精神障碍来更好地进行解释，而且不是由于药物(例如药物滥用、药物治疗)的直接生理作用或其它一般性医学病症而造成的。睡眠障碍的主观和客观确定有许多种方式可以确定睡眠的开始、持续时间或质量(例如非恢复精神的或恢复精神的睡眠)是否被损害或改善。一种方法是患者的主观确定，例如，他们在醒来时是否感到昏昏欲睡或精神煥发。其它方法涉及由另一人在睡眠期间观察患者，例如，患者经过多久才能入睡、患者在夜间醒来几次、患者在睡眠期间不安宁的程度等。另一种方法是客观地测量睡眠的各阶段。多导睡眠描记法是在睡眠期间对多种电生理学参数进行监测，一般包括脑电图(EEG)活动、眼电图(dectroculographic)活动和肌电图活动的测量以及其它测量。这些结果与观察结果一起，不仅能衡量睡眠潜伏期(入睡所需的时间)，而且能衡量睡眠连续性(睡眠和清醒的总平衡)，其可以作为睡眠质量的标志。睡眠可分为五个不同阶段，可用多导睡眠描记法对其进行测量快速眼动(REM)睡眠以及非快速眼动(NREM)睡眠的4个阶段(第1、2、3和4阶段)。NREM睡眠的第1阶段是从清醒向睡眠的过渡，约占健康成年人睡眠时间的5%。NREM睡眠的第2阶段以特定的EEG波形(睡眠梭状波和K复合波)为特征，约占睡眠时间的50%。NREM睡眠的第3和第4阶段(又统称为'ft波睡眠)是最深度的睡眠，约占睡眠时间的10-20%。REM睡眠约占全部睡眠时间的20-25%，在此期间发生大多数典型的经历如做梦。在整个夜间这些睡眠阶段具有特征性时间结构。NREM的第3和第4阶段往往在夜晚的前三分之一至二分之一发生，响应于睡眠缺失状态其持续时间增加。REM睡眠在整个夜间周期性地发生。大约每80-100分钟与NREM睡眠交替发生。在临近早晨时，REM睡眠期的持续时间增加。人的睡眠特征在整个生命期间也会发生变化。在儿童期和青春期早期存在大量慢波睡眠，相对稳定，之后在整个成年期范围内，睡眠的连续性和深度均变差。这种变差表现在清醒期和第1阶段睡眠的增加以及第3和第4阶段睡眠的减少。因此，按照本发明，提供了两种催眠药或至少一种催眠药与至少一种助眠药的组合。本发明的组合至少包含短效或长效催眠药和助眠药。按照本发明的这一方面，短效和长效催眠药以适于即释或延迟释放的盖仑制剂形式存在，助眠药以适于即释的盖仑制剂形式存在。更具体而言，本发明提供了至少一种短效催眠药与化合物A或它的前体药物或其药学上可接受的盐的组合，其中所述的前体药物具有式II的结构；其中R是Q-C2o烷基。短效和/或长效催眠药与助眠药的组合使得可对患者的睡眠产生有益效果，而且该效果大于这两种催眠药各自分别使用时所产生的效果。按照本发明的第一个方面，短效催眠药和化合物A被即释。然后这两种物质按照它们各自的药动学特征出现在血浆中。一般而言，短效催眠药比长效催眠药先出现在血浆中。此外，在本发明的这一方面，每种物质彼此独立地发挥它的作用机制，从而产生两种物质之间的协同作用。在本发明的另一方面，短效催眠药被延迟释放，助眠药如化合物A被即释。按照本发明的这一方面，短效催眠药的作用随着其在血浆中停留时间的增加而增加。因此，两种物质能同时发挥作用，也具有协同作用。在本发明的范围内可使用的短效催眠药的例子特别是GABA-A受体的调节剂、苯并二氮杂萆类、褪黑素衍生物、褪黑素受体的激动剂。例如，短效催眠药特别是可选自唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、褪黑素、瑞美替昂(ramelteon)、三唑仑、依替唑仑、溴替唑仑和因地普隆(indiplon)以及它们的衍生物和/或混合物。在本发明的范围内可使用的长效催眠药和/或助眠药的例子特别是5HT2A受体的拮抗剂、GABA-A受体的调节剂、苯并二氮杂萆类和钾离子调节剂。例如，长效催眠药和/或助眠药特别是可选自化合物A或它的前体药物、替马西泮、氯硝西泮、加波沙朵、普加巴林以及它们的衍生物和/或混合物。上述短效或长效催眠药和/或助眠药可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们能以对映体或非对映异构体的形式存在。这些对映体或非对映异构体以及包括外消旋混合物在内的其混合物都是本发明的一部分。上述短效或长效催眠药和/或助眠药也可以以游离碱或游离酸以及它们药学上可接受的盐的形式存在。这类盐也是本发明的一部分。这些盐可以按照本领域已知的操作方法用药学上可接受的酸或碱来制备。上述短效或长效催眠药和/或助眠药还可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即，以与水或溶剂的一个或多个分子締合或结合的形式存在。这明的一部分。按照本发明的一个实施方案，该组合包含作为短效催眠药的唑吡坦半酒石酸盐和作为助眠药的化合物A。化合物A可通过本领域已知的方法合成，例如先前在美国专利No.5，134，149中描述的方法，将该专利引入本文作为参考。流程图I步骤A,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在反应流程图I的步骤A中，在外消旋a-(2，3-二曱氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶曱醇(结构l)和a-曱氧基苯基乙酸的(+)-异构体(结构2)之间进行酯化反应。该酯化反应产生了结构3所示的非对映体混合物。如步骤B中所示将这些非对映体进行硅胶色镨法，使两种非对映体分开，从而分离出(+，+)非对映体。在步骤C中，将(+，+)非对映体水解，产生a-(2，3-二曱氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基I-4-哌啶甲醇的(+)异构体。酯化反应可使用本领域已知的技术来进行。通常，使大约等量的外消旋(X-(2，3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶曱醇与a-甲氧基苯基乙酸的(+)异构体在有机溶剂如二氯曱烷、THF、氯仿、甲苯中接触，加热至回流达5至24小时的一段时间。酯化反应通常在等量的二环己基碳二亚胺和催化量的4-二曱基氨基吡啶的存在下进行。可通过过滤二环己基脲和蒸发滤液来分离所得的非对映体。然后，将非对映体进行硅胶色谱法，使(+，+)和(-，+)非对映体分开。该色谱分离可按照本领域已知的方式进行。己烷和乙酸乙酯的1:1混合物是一种适宜的洗脱剂。然后，将所得的(+，+)非对映体进行水解反应，产生a-(2，3-二曱氧基苯基)-;l-[2-(4-氟苯基)乙基卜4-哌啶曱醇的(+)异构体。水解通过使非对映体与过量的碱如碳酸钾减在醇水溶液中接触来进行。水解在约15至30°C的温度下进行2至24小时的一段时间。然后可通过用水稀释和用二氯曱烷萃取来回收所得的a-(2，3-二曱氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基卜4-哌啶甲醇的(+)异构体。然后，通过在溶剂系统如环己烷/己烷或乙酸乙S旨/己烷中重结晶而将其纯化。制备反应流程图I中的起始材料的方法是本领域已知的。例如，美国专利No.4，783，471教导了如何制备外消旋a-(2，3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲醇。将该专利引入本文作为参考。本申请的实施例1和实施例2也教导了适当的方法。作为一种替代选择，可以以下述方式制备外消旋a-(2,3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基I-4-哌啶曱醇。首先，将4-羟基哌啶用对氟苯基乙基溴进行N-烷基化反应，产生4-羟基-1-[2-(4-20氟苯基)乙基I哌啶。将该化合物用Ph3P'Br2溴化，产生4-溴-l-[2-(4-氟苯基)乙基哌啶。使该化合物与Mg接触，从而形成格氏试剂，然后使其与2,3-二甲氧基苯曱醛反应，产生所需的产物(±)夸(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基l-4-哌啶甲醇。a-甲氧基苯基乙酸的(+)异构体是本领域已知的。化合物A的前体药物可按照本领域所述的操作方法制备。例如，美国专利No.6,028,083披露了制备化合物A的几种前体药物的多种操作方法。本文所述的短效催眠药也可通过本领域所述的多种已知操作方法进行制备。例如，美国专利No.4，382，938描述了唑吡坦的制备，将该专利引入本文作为参考。按照本发明的另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种短效催眠药和至少一种长效催眠药和/或助眠药。本发明的药物组合物包含有效剂量的至少一种短效催眠药和至少一种长效催眠药和/或助眠药或者这些物质的药学上可接受的盐、所述物质的水合物或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。赋形剂是才艮据所需的药物形式和施用方式从本领域技术人员已知的常用赋形剂中选择的。短效或长效催眠药和助眠药可选自上述的那些。适合施用的单位剂量包装包括下列形式经由口服施用，如片剂，特别是多层片、包衣片、具有内芯的片剂、软或硬胶嚢剂、散剂、颗粒剂和口月良溶液或混悬液、舌下或经口施用形式。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物中存在的长效催眠药和/或助眠药如化合物A和短效催眠药被即释。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物中存在的长效催眠药和/或助眠药如化合物A被即释，短效催眠药被延迟释放。即释实体可以是药品的即释单元如即释片剂或胶嚢剂或者配制在胶嚢中的片剂形式的若干个这些单元；一片片剂的即释系统；多层片中的即释层；片剂或小丸(pellet)的一个或多个包衣层。延迟释放实体可以是药品的延迟释放单元如延迟释放片剂或胶嚢剂；或配制在胶嚢中的若干个这些单元；多层片中的延迟释放层；具有若干层包衣的片剂中的延迟释放内芯或包衣层；崩解片剂内的延迟释放小丸。长效催眠药和/或助眠药和短效催眠药可按照本发明配制在一个单个的药物组合物中，或者作为替代选择，配制在不同的药物组合物中，以进行同时、分别或相继施用。对于口服，本发明的组合物中存在的活性成分的剂量为约0.1至约30mg长效催眠药和约0.1至约30mg短效催眠药。例如，本发明的组合物含有约0.2至约15mg、特别是1至10mg化合物A和约0.2至约20mg、特别是1至10mg碱形式的唑吡坦。在适合使用更高或更低剂量的情况下，可存在特殊情况；这样的剂量并未超出本发明的范围。按照通常的做法，适宜于每位患者的剂量是由医师根据施用方式、所述患者的体重和其反应来决定的。本发明的组合物的一个实施方案是胶嚢，该胶嚢包含一个或多个含有短效催眠药的即释片剂和一个或多个含有长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释片剂。本发明的组合物的另一个实施方案是胶嚢，该胶嚢包含一个或多个含有短效催眠药的延迟释放片剂和一个或多个含有长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释片剂。本发明的组合物的另一个实施方案是胶嚢，该胶嚢包含短效催眠药的即释小丸和长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释小丸的混合物。本发明的组合物的又一个实施方案是胶嚢，该胶嚢包含短效催眠药的即释小丸和长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释小丸的混合物。本发明的组合物的再一个实施方案是片剂，该片剂包含短效催眠药和长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释小丸。本发明的组合物的又一个实施方案是片剂，该片剂包含短效催眠药的延迟释放小丸和长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释小丸。本发明的组合物的另一个实施方案是肠溶衣延迟释放片剂，该片剂包含长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释小丸和短效催眠药的即释小丸。本发明的组合物的另一个实施方案是干包衣(dry-coated)片剂，其特征在于它包含含有长效催眠药和/或助眠药如化合物A的延迟释放内芯，即释包衣层含有长效催眠药和/或助眠药如化合物A。在本发明的另一方面，可用本发明的组合和/或包含本发明的组合的药物组合物治疗的具体疾病、障碍或病症包括但不限于各种睡眠障碍。如上文已经提到的那样，可按照本发明治疗的具体的睡眠障碍包括失但不限于失眠、原发性失眠、睡眠维持性失眠、与其它精神障碍有关的失眠、药物i秀发的失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停。本发明的组合物可按照本领域技术人员已知的方法来制备。因此，可如下制备包含一个或多个含有长效催眠药和/或助眠药的尺寸减小的即释片剂和一个或多个含有短效催眠药的尺寸减小的即释片剂的胶嚢。可通过将活性成分混合物(碱形式或盐)与稀释剂如微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、乳糖一起直接压制来制备即释片剂。也可加入其它赋形剂，如崩解剂或润滑剂。这些功能赋形剂以及这些稀释剂的选择是本领域技术人员所熟知的。按照另一个实施方案，可通过将混合的一种或多种活性成分与稀释剂、适宜的崩解剂和聚合物的混合物用水或溶剂制粒、然后校正(calibration)和干燥所得的小丸、加入润滑剂、再用压片机压制来制备片剂。文献中对制造片剂的各种方法有一般性描述，例如B.B.Sheth，F.J.Bandelin，R.JF.Shangraw，压制片(Compressedtablets),《药物剂型片剂》(Pharmaceuticaldosageforms:Tablets),第1巻，由H.A.LiebermanandLLachman,DekkerN，Y.出版(1980)。包含一个或多个含有长效催眠药和/或助眠药的尺寸减小的即释片剂和一个或多个含有短效催眠药的尺寸减小的延迟释放片剂的胶嚢可按照本领域已知的操作方法制备。可通过用扩散性有限的聚合物包衣对如上所述的即释片剂进行包衣来制备含有短效催眠药的延迟释放片剂。这类聚合物可选自乙基纤维素共聚物以及曱基丙烯酸曱酯聚合物，如名为EudragitTMRS、EudragitTMRL、EudragitTMNE⑧的商业化产品，所有这些产品均可从罗氏制药有限公司(RohmPharma)商购获得。包衣方法可以是在包衣机或流化床设备中向片剂喷射聚合物溶液的雾。可使用的溶剂是有机的或水性的，这取决于所用聚合物的性质。包衣方法特别是在以下文献中有描述J.M.Bakan，Microencapsulation,L.Lachman，H.Lieberman和J.L.Kanig(编辑)，《工业药学的理论与实践》(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy),Lea&Febinger，Philadelphia,USA,1986;J.M.McGinity，《药物剂型的水性聚合物包衣》(AqueousPolymerCoatingsforPharmaceuticalDosageForms),DekkerNY，1989。延迟释放片剂也可以通过将形成基质的赋形剂纳入配方来制备，但不加崩解剂。形成基质的赋形剂的例子有亲水性聚合物，特别是羟丙基甲基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素，当与水性液体接触时它们会膨胀，并能控制活性成分通过膨胀的聚合物网络的释放。这类赋形剂的用量以重量百分比计为片剂总重量的约10%至约40%。在活性成分是碱性的情况下，也可以用选自下文所列出的那些的药学上可接受的有机酸来配制延迟释放片剂，以维持其在小肠内的中性pH条件下的溶解。可用的有机酸的例子有马来酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸和琥珀酸。可如下制备包含长效和短效催眠药和/或助眠药的即释小丸的混合物的胶嚢。可通过将在水中混悬的活性成分用例如羟丙基曱基纤维素或在有机溶剂如乙醇中或用作粘合剂的另一种适当的聚合物沉淀在球状颗粒上来制备长效和短效催眠药和/或助眠药的即释小丸。一般使用具有流化床的包衣设备。可在高速制粒-混合机或具有流化床的旋转凝聚器(rotaryagglomerator)中使微粒聚集以形成球状颗粒或小丸。这类方法在K.W.Olson,A.M.Mehta,Int.J.Phar.Tech&Prod.Mfr.618-241985中有描述。小丸一般可通过团块挤压(massextrusion)或通过熔化后再滚圆来制备，^口例3口C.Vervaet，L.Baert&J.P.Remon,/wt/尸/^r附.116(1995)131-146中所述。所用的赋形剂通常是具有良好塑性的那些，如微晶纤维素、甘露醇。一般加入少量粘合剂。为了便于挤压，也可加入表面活化剂如十二烷基硫酸钠。可如下制备包含长效催眠药和/或助眠药如化合物A的即释小丸和短效催眠药的延迟释放小丸的混合物的胶嚢。即释小丸可如上所述进行制备。在活性成分是碱性的情况下，延迟释放小丸可含有药学上可接受的有机酸或这类有机酸的盐，以便在小丸于小肠内的中性pH下溶解的过程中维持小丸内部的局部pH。作为一种替代选捧，可给小丸包上pH敏感性薄膜，该薄膜含有可在中性pH下溶解且对酸性pH而言是非渗透性的聚合物，例如产品EudragitTMS，其使得在大于约5的pH下活性成分可渗透，以弥补活性成分在低pH水平下溶解度的下降。可如下制备包含长效催眠药和/或助眠药和短效催眠药的若干个即释小丸的片剂。在基质本身含有催眠药之一的情况下，可将不同的小丸浸入基质中。然后，当片剂与流体接触时即发生崩解，从而从即释小丸或从即释小丸的包衣中迅速释放出活性成分。可如下制备包含长效催眠药和/或助眠药的一个或若干个即释小丸和短效催眠药的一个或若干个延迟释放小丸的片剂。1)片剂可以是浸入了不含活性成分的基质中的含有活性成分的即释小丸和延迟释放小丸的混合物。2)作为一种替代选择，可将含有两种催眠药和/或助眠药的小丸浸入本身含有两种治疗剂之一的基质中。按照本发明的另一个实施方案，可给延迟释放小丸包上一层含有活性成分和赋形剂的包衣以使得可从该包衣层中进行即释，将其浸入不含活性成分的基质中。对包围小丸的基质进行调配，以便压片不会影响包围小丸的薄膜的完整性。当片剂与流体接触时即发生崩解，从而从基质或即释小丸中或从即释小丸的包衣中迅速释放出长效催眠药和/或助眠药，然后从延迟释放小丸中释放出短效催眠药。本发明的药物组合物也可以是多层片的形式。这类多层片包含-一个或若干个即释层，每层含有一定剂量的长效催眠药和/或助眠药，任选地含有一定剂量的短效催眠药；-一个或多个延迟释放层，每层含有一定剂量的短效催眠药；和-任选地，附加层，其不含有任何活性成分，但含有亲水性聚合物，如纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素；或可溶性稀释剂，如乳糖、山梨醇、甘露醇；一种或多种其它亲水性聚合物和/或一种或多种其它可溶性赋形剂。该层调节活性成分从延迟释放层的释放。每一层均任选地含有其它赋形剂，以便使片剂具有良好的压制、润滑和粘合性能。本发明的另一个实施方案是含有短效催眠药、任选地含有药学上可接受的有机酸的内芯。该内芯包被有一个聚合物层，其含有与流体接触时将被迅速或立即释放的长效催眠药和/或助眠药，而短效催眠药则从内芯释放。任选地，还可对内芯和包衣层进行调配以便使得可在结肠内释放。多层包衣片的每一层均可含有其它赋形剂，以便使其具有良好的压制、润滑和粘合性能。多层片和多层包衣片的制备方法特别是在W.C.Gunsel，压制包衣和多层片(Compressioncoatedandlayertablets),《药物剂型片剂》(pharmaceuticaldosageforms:tablets),第1巻，由H.A.LiebermanandL.Lachman，DekkerN.Y.出版(1980)中有描述。以下实施例对本发明作了进一步说明，这些实施例仅用于举例说明的目的，绝非以任何方式限制本发明的范围。实施例1、2和3给出了一种制备化合物A的方法。实施例4给出了如何使用本发明的组合，实施例5至15提供了用化合物A和短效催眠药制备本发明的组合的药物组合物的方法。如本文中所用，"DMF"意指二甲基甲酰胺；"CH2C12"意指二氯曱烷或二氯代甲烷；"EtOAc，，意指乙酸乙酯；"THF"意指四氢呋喃；"MeOH"意指甲醇或甲基醇；"K2C03"意指碳酸钾；"NaHCCV，意指碳酸氢钠；"MgS04"意指硫酸镁；"POCl3"意指磷酰氯；"NH4OH"意指氢氧化铵；"NH4C1"意指氯化铵；"DIBAL-H"意指二异丁基氢化铝；"HC1"意指盐酸；"NaOH"意指氢氧化钠；"n-BuLi"意指正丁基锂；"NaBH4"意指硼氢化钠；"盐水"意指饱和氯化钠水溶液；"TLC"意指薄层色谱法；"Rf，意指保留因子；"H20"意指水；"N2"意指氮气。实施例1实施例1的步骤A-D示范了起始材料(士)-a-(2，3-二曱氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基卜4-哌啶甲醇，结构1的制备。A)l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶曱酰胺制备4画哌啶曱酰胺(isonipectoamide)(10.9g，85.0mmol)、2画(4-氟苯基)乙基溴(15.7g，77.3mmol)和K2C03(2.3g,167mmol)在DMF(280ml)中的溶液，于卯-95。C在氩气下搅拌过夜。将冷却的溶液浓缩为白色油性固体。将该固体在水和CH2Cl2之间分配。分层并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用水洗涤2次、干燥(MgS04)、过滤并蒸发成油性固体。将该固体从EtOAc中重结晶，得到l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲酰胺，为白色粉末，熔点为177-178。C(分解)。C14H19FN20的分析计算结果:C，67.18;H，7.65;N，11.19。实测结果C，67.25;H，7.67;N，11.13。B)4-氰基-l-[2-(4-氟苯基)乙基哌啶向搅拌着的POCl3(25ml，41.12g，268mmol)和氯化钠(5.1g，87.3mmo1)中分批加入l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶曱酰胺(8.9g，35.6mmo1)。在完全加入后，将该溶液回流2小时。将冷却后溶液倒入稀NH4OH中以破坏POCl3。将水溶液冷却至0。C，然后用CH2Cl2萃取2次。将合并的有机层干燥(MgS04)、过滤并蒸发，得到8.1g油性固体。将该固体蒸馏(沸点为150°C,O.lmmHg)，得到澄清无色的油状物，其固化。将该物质从己烷中结晶，得到4-氰基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶，为白色针状物，熔点为47-48°C。Q4HnFN2的分析计算结果:C,72.39;H，7.38;N，12.06。实测结果C，72.62;H,7.49;N，12.12。C)l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲醛向在氩气下于0°C的搅拌着的4-氰基-l-[2-(4-氟苯基)-乙基哌啶(l.OOg，4.3mmol)在THF(20ml)中的溶液中经由注射器加入DIBAL画H(4.6ml1.0M的THF溶液，4.6mmo1)。于室温搅拌过夜后，加入10%HC1水溶液(25ml)并将该溶液搅拌3小时。然后将整个混合物倒入10%NaOH水溶液(50ml)中，然后用乙醚萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgS04)、过滤并蒸发，得到淡黄色油状物。将该油状物在硅胶上进行色傳处理，用EtOAc洗脱。将适宜的级分合并并蒸发，得到油状物。将该油状物蒸馏(沸点为166°C，0.05mmHg)，得到l-2-(4-氟苯基)乙基卜4-哌咬曱醛，为无色油状物。C14H18FNO的分析计算结果C,71.46;H,7.71;N，5.95。实测结果C，71.08;H，7.81;N,5.86。D)(±)-00-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4_氟苯基)乙基H-哌啶甲醇向在氩气下于0°C搅拌着的邻二曱氧基苯(0.93g，6.7mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入n-BuLi(2.7ml2.5M的己烷溶液，6.75mmo1)。搅拌2.5小时后，将该溶液冷却至-78。C并经由加料漏斗用在THF(25ml)中的l-P-0-氟苯基)乙基]4-哌啶甲醛(13Og，5.Smmol)处理。将冷却浴移去并将该溶液搅拌2小时。加水，分层，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgS04)、过滤并在硅胶上进行色i瞽处理，用丙酮洗脱。将适宜的级分合并并蒸发，得到白色固体。将该固体从己烷中重结晶，得到外消旋a-(2，3-二曱氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，为有光泽的白色针状物，熔点为126-127°C。C22H28FN03的分析计算结果C，70.75;H，7.56;N，3.75。实测结果C,70.87;H,7.65;N，3.68。实施例2实施例2的步骤A-F示范了制备(士)-a-(2，3-二曱氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基卜4-哌啶甲醇，结构1的另一种供选择的方式。A)l-(l，l-二甲基乙基)-l，4-哌啶二曱酸向在INNaOH(40gNaOH溶于卯0mlH2O)和叔丁醇(1800ml)中搅拌着的4-旅咬甲酸(107.58，832mmol)中分批加入二碳酸二叔丁酯(200g，916mmo1)。搅拌过夜后，将该溶液浓缩并将所得的水层用乙醚萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(MgS04)、过滤并蒸发至白色固体，将该固体从EtOAc/己烷(300ml/200ml)中重结晶，得到l-(l，l-二甲基乙基)-l，4-哌啶二曱酸，为白色针状物，熔点为147-149°C。B)4-(N-甲氧基-N-曱基曱酰胺基)-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯向在1\2下于2L烧瓶内搅拌着的l-(l，l-二曱基乙基)-l，4-哌咬二曱酸(50.0g，218mmol)在无水CH2Cl2(500ml)+的溶液中分批加入l，l，-羰基二咪唑(38.9g，240mmo1)。搅拌l小时后，一次性加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(23.4g，240mmo1)。搅拌过夜后，将该溶液用1NHC1洗涤2次，用饱和NaHC03洗涤2次，用盐水洗涂l次，干燥(MgS04),过滤，蒸发至油状物。蒸馏后得到4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰胺基)-l-哌啶曱酸l，l-二甲基乙基酯，为澄清的油状物，沸点为120-140°C，0.8mm。C)4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-l-哌啶甲酸l，l-二曱基乙基酯经由注射器将正丁基锂(14.5ml2.5M的己烷溶液，36.3mmol)加入在氩气下于0。C搅拌着的邻二曱氧基苯(5.00g，36.2mmol)在THF(50ml，无7jC)中的溶液中。移去冰浴，将该混合物搅拌90分钟。将混合物冷却至-78。C并经由注射器用在THF(50ml，无7JC)中的4-(N-曱氧基-N-甲基曱酰胺基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯(9.20g,33.8mmol)处理。移去冷却用的千水-丙酮浴并任该混合物暖至室温。搅拌3小时后，加入饱和NH4C1水溶液并将该混合物搅拌过夜。分层，用乙醚萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgS04)、过滤并蒸发，得到琥珀色油状物。将该油状物在硅胶上进行色语处理，用含20%EtOAc的己烷洗脱。将适宜的级分合并，蒸发为琥珀色油状物。将该油状物蒸馏，得到4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶甲酸l，l-二甲基乙基酯，为无色油状物。(沸点为225-250°C,.05mm)。(:1911271^05的分析计算结果:C,65.31;H,7.79;N，4.01。实测结果C,65.04;H，7.92;N，4.11。D)4-(2，3-二曱氧基苯基)-4-哌咬基甲酮将4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙基酯(7.75g，22.2mmol)溶解于三氟乙酸(50ml，650mmol)中并搅拌45分钟。将整个溶液倒入乙醚(900ml)中并静置过夜。过滤后得到4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基曱酮三氟乙酸盐，为纤细的白色针状物，熔点为123°C。C"HwN03CF3C02H的分析计算结果C，52.89;H,5.55;N,3.86。实测结果C,52.77;H，5.62;N，3.82。将所得的4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌咬基甲酮三氟乙酸酯溶解于水，用NaOH(10。/。水溶液)处理直至碱性，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgS04)、过滤并蒸发，得到4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌"定基曱酮，为油状物。E)(2,3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基I-4-哌啶基l甲酮单盐酸盐制备4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌咬基甲酮(8.00g，32.1mmol)和2-(4-氟苯基)乙基溴(6.52g，32.1mmol)在DMF(90ml)中的溶液，用K2C03(7.0g，50.7mmol)处理，然后在氩气下于80°C搅拌并加热过夜。将冷却的溶液倒入2/1EtOAc/甲苯和水分配液。分层，用2/1EtOAc/甲苯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤l次，干燥(MgS04)，过滤并蒸发，得到11.0g油状物。将该油状物在硅胶上进行色镨处理，用EtOAc洗脱。将适宜的级分合并、浓缩，溶解于乙酸乙酯并用HCl/乙酸乙酯处理。得到(2，3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌咬基-甲酮单盐酸盐沉淀，熔点为225-227。C(分解)。C22H26FN03.HC1的分析计算结果C，64.78;H,6.67;N，3.43。实测结果C，64.44;H，6.73;N,3.41。F)(士)-a-(2，3-二曱氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基H-哌啶甲醇历经1小时向于0DC搅拌着的(2，3-二曱氧基苯基)[l-[2-(4-氟苯基)乙基j-4-哌咬基I-甲酮(6.0g，16.2mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中分两批加入NaBH4(1240mg，32.8mmo1)。搅拌过夜后，将该溶液浓缩至固体。将该固体在水和乙醚之间分配。分层，用乙醚萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发至固体。将该固体在硅胶上进行色语处理，用丙酮洗脱。将适宜的级分合并并蒸发，得到白色固体。将该固体从环己烷中重结晶，得到(士)-a-(2，3-二曱氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)-乙基-4-哌啶甲醇，为白色针状物，熔点为126-127°C。C22H2sFN03的分析计算结果C,70.75;H，7.56;N，3.75。实测结果C,70.86;H，7.72;N，3.93。实施例3本实施例示范了式I化合物的制备。(+)-a-(2，3-二甲氧基苯基)-1-2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲醇的制备A)非对映异构体的制备。将3.9(^(10.411111101)(±)-01-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基卜4-哌啶甲醇、1.74g(10.4mmo1)S-(+)-a-曱氧基苯基乙酸、2.15g(10.4mmo1)1，3-二环己基碳二亚胺和O.lg4-二甲基氨基吡啶在氯仿(75ml)中的溶液回流17小时，任其冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并在硅胶柱上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(l:l)洗脱，得到两种非对映异构体，Rf=0.1和0.2(TLCEtOAc/己烷，1:1)。将中间馏分再次进行色镨处理以获得另外的产物。将Rf-0.2的那些级分合并，得到单一的非对映异构酯，(+，+)-(2，3-二甲氧基苯基)[1-2-(4-氟苯基)乙基-4-哌咬基甲基-a-曱氧基苯-乙酸酯。B)(+)-a-P，:3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基4-哌啶甲醇的制备向搅拌着的0.97g(1.9mmol)上述Rf==0.2的非对映异构酯在25ml甲醇中的溶液中加入0.5g(3.6mmol)碳酸钾和5.0ml水。于室温搅拌17小时后，用水稀释反应混合物，用二氯曱烷萃取2次。将合并的萃取液用水、盐水洗涤并用MgS04干燥。过滤后，将滤液浓缩为油状物，从40ml环己烷/己烷(l:1)中结晶，得到(+)-a-(2，3-二曱氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲醇，熔点为112-113。C,[aID20=+13.9o。实施例4GABA受体拮抗剂和5HT2A受体抑制剂的组合在改善睡眠质量方面的效果的研究。为进行本研究，使用了4组雄性Sprague-Dawley大鼠，每组包括5至9只大鼠。A组接受0.3mg/kgi.p.化合物A(腹膜内)B组接受3mg/kgp.o.唑吡坦(口服，半酒石酸盐)C组接受0.3mg/kgi.p.化合物A和3mg/kgp.o.唑吡坦半酒石酸盐的组合，如所述的那样，这两种化合物以5分钟的时间间隔口服或腹膜内施用。最后，D组接受10mg/kgp.o.唑吡坦(口服，半酒石酸盐)。在第0天(参比日期)当动物仅接受载体(蒸馏水和甲基纤维素)时以及在第1天当动物接受活性成分时记录数据。每天记录数据6小时，开始记录后15分钟施用活性成分。组合的协同作用是以清醒时间(6小时记录期间的总清醒时间)的减少、非快速眼动(NREM)持续时间(6小时记录期间NREM睡眠的总持续时间)的增加和NREM睡眠期总量的整体减少来衡量的。因此，本发明的组合改善了患者的睡眠质量。实施例5含有化合物A和唑吡坦的胶嚢的制备制备了含有小型片剂形式的1.18mg化合物A(作为助眠药)和6.22mg唑吡坦半酒石酸盐(作为短效催眠药)的胶嚢。片剂含有以下表I所列的成表I<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>PharmatoseDMV2Starch15003Ac-di-sol(FMC)首先制备化合物A、乳糖一水合物、胶化淀粉、交联羧曱基纤维素钠和硬脂酸镁的混合物。然后将该混合物置于双锥混合器内混合30分钟。然后使用一台普通的旋转式压片机将均匀的混合物压制成50mg片剂的形式。唑吡坦半酒石酸盐片剂是用以下表II所示的成分制备的。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>4:Avicel(FMC)5:Pharmacoat606(信越化学公司(Shin画Etsu))将唑吡坦半酒石酸盐、乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧曱基纤维素钠混合在一起，然后用水制粒。然后将颗粒干燥并校正。然后将颗粒与硬脂酸镁混合，用旋转式压片机压制成每片质量60mg的片剂。然后，将含有剂量为lmg的化合物A和6.42mg唑吡坦半酒石酸盐的片剂装入硬明胶胶嚢中。胶嚢的溶出特性可用美国药典规定的II型装置来测量，使用两种溶解介质-0ml0.01M盐酸，和-900mlpH6.8的0.05M磷酸钾緩沖液，温度保持在37+/-0.5。C，进行搅拌(50t.p.min.)实施例6包含即释化合物A片剂和延迟释放唑吡坦片剂的胶嚢的制备。按照以上实施例5中所述的方法制备即释化合物A片剂。按照以上实施例5中所述的方法制备延迟释放唑吡坦半酒石酸盐片剂，以获得具有以下表III所示组成的片剂。表m<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>bPharmatose(DMV)7Metolose卯SBW000(信越化学公司)8AvicelPH102(FMC)使用同样的湿法制粒和压制方法，例如以上实施例5中针对唑吡坦半酒石酸盐所述的方法。制备包含一个或多个含有5mg唑吡坦碱(相当于6.22mg唑吡坦半酒石酸盐)的50mg延迟释放片剂和一个或多个含有lmg化合物A的50mg即释片剂的胶嚢。如此制得的胶嚢的体外溶出特性可用以上实施例5中所述的方法确定。实施例7包含即释化合物A小丸和即释唑吡坦小丸的混合物的胶嚢的制备。制备50g化合物A和lOOg聚乙烯吡咯烷酮(PladoneK29/32，BASF)在670g乙醇中的混悬液。然后使用流化床干燥器将750g该混悬液以雾状喷在1060g粒度为16-18目的微粒上。然后，制备62.2g唑吡坦酒石酸盐(相当于50g唑吡坦碱)和100g聚乙烯吡咯烷酮(PladoneK29/32，BASF)在670g乙醇中的混悬液。然后使用流化床干燥器将750g该混悬液以雾状喷在1060g粒度为16-18目的微粒上。制备这两种小丸的混合物，比例为1重量份化合物A:5份唑吡坦酒石酸盐。将该混合物装入硬明胶胶嚢中，胶嚢中的总量为lmg化合物A和5mg碱形式的唑吡坦(相当于6.22mg唑吡坦酒石酸盐)。可调整各小丸的量以调节剂量。如此制得的胶嚢的体外溶出特性可用以上实施例5中所述的方法确定。实施例8包含即释化合物A小丸和延迟释放唑吡坦小丸的混合物的胶囊的制备。按照以上实施例7中所述的方法制备即释化合物A小丸。类似地，按照以上实施例5中所述的方法制备唑吡坦半酒石酸盐小丸。在1180g异丙醇/丙酮60:40(wt/wt)混合物中制备包含25g甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRLlOO，罗氏制药有限公司)、143g甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRS100，罗氏制药有限公司)和18.7g柠檬酸乙酯(EudrafexTM,罗氏制药有限公司)的溶液。通过在流化床干燥器中喷雾用该聚合物混合物对唑吡坦半酒石酸盐小丸进行包衣，包衣的最终重量为无包衣小丸重量的20%。将小丸于35。C饱和24小时后，制备比例为l:2(化合物A/唑处坦)的包衣的唑他坦半酒石酸盐小丸和化合物A小丸的混合物，将该混合物装入明胶胶嚢中，每粒胶嚢中的量相当于5mg化合物A和lOmg哇p比坦碱。如此制得的胶嚢的体外溶出特性可用以上实施例5中所述的方法确定。实施例9包含即释化合物A小丸和即释唑吡坦小丸的片剂的制备。35按照以上实施例7中所述的方法制备化合物A和唑吡坦半酒石酸盐小丸。以1份化合物A:2份唑吡坦半酒石酸盐的重量比制备两种小丸的混合物，加入0.1%硬脂酸镁。然后将混合物置于双锥混合器内混合30分钟。然后使用一台常规的旋转式压片机压制该均匀混合物，以制成含5mg化合物A和12.44mg唑吡坦半酒石酸盐(相当于10g碱形式的唑吡坦)的片剂。如此制得的胶嚢的体外溶出特性可用以上实施例5中所述的方法确定。实施例10包含即释化合物A小丸和延迟释放唑吡坦小丸的片剂的制备。按照以上实施例7中所述的方法制备即释化合物A小丸，按照以上实施例8中所述的方法制备延迟释放唑吡坦半酒石酸盐小丸。以2份化合物A:6份唑吡坦半酒石酸盐的比例制备两种小丸的混合物，加入0.2o/。硬脂基富马酸镁(magnesiumstearylfumarate)。然后将该混合物转移至双锥混合器内混合30分钟。然后使用一台常规的旋转式压片机压制该均匀混合物，以制成含总量为4mg化合物A和14.93mg唑吡坦半酒石酸盐(相当于12g唑吡坦碱)的片剂。如此制得的胶嚢的体外溶出特性可用以上实施例5中所述的方法确定。实施例11包含即释化合物A小丸和即释唑吡坦小丸的延迟释放肠溶衣片的制备。按照以上实施例9中所述的方法制备既包含化合物A又包含唑吡坦半酒石酸盐的片剂。然后，按照本领域技术人员已知的以及下文所述的方法对片剂进行包衣。制备46g曱基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRL100，罗氏制药有限公司)、295g甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitTMRS100，罗氏制药有P艮公司)和40g柠檬酸乙酯(EudrafexTM，罗氏制药有限公司)在2280g异丙醇/丙酮65:35(wt/wt)混合物中的溶液。在包衣锅中通过喷雾用聚合物混合物对包含3.2mg化合物A和12.44mg唑吡坦半酒石酸盐的片剂进行包衣，包衣的最终重量为无包衣小丸重量的5至10%。实施例12包含即释化合物A层和即释唑吡坦层的双层片的制备。使用以下表IV中所列出的组合物按照实施例5用干混合物制备颗粒A，用湿混合物制备颗并立B。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>:Pharmatose(DMV):Starch1500(卡乐康公司(Colorcon)):Ac-di-sol(FMC):Blanose(Aqualon公司):BrentagAG14:AvicelPH102(FMC)15:Pharmacoat606(信越化学公司)然后使用另一台压片机将混合物压制成双层片，第一个即释层是质量为200mg的包含5mg化合物A的颗粒A，第二个即释层是质量为200mg的包含12.44mg唑吡坦半酒石酸盐(相当于10mg唑吡坦碱)的颗粒B。如此制得的胶嚢的体外溶出特性可用以上实施例5中所述的方法确定。实施例13包含即释化合物A层和延迟释放唑吡坦层的双层片的制备。使用以下表V中所列出的组合物按照实施例5用干混合物制备颗粒C，用湿混合物制备颗粒D。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>:Pharmatose(DMV)17Starch1500(卡乐康公司)Ac-di画sol(FMC)Blanose(Aqualon公司)BrentagAGAvicelPH102(FMC)Metolose卯SH4000(信越化学公司)BrentagAG然后使用另一台压片机将混合物压制成双层片，第一个即释层为质量为150mg的包含3.75mg化合物A的颗粒C，第二个延迟释放层为质量为181920212223粒D'如此制得的胶嚢的体外溶出特性可用以上实施例5中所述的方法确定,实施例14包含一个即释化合物A层、一个非活性层和笫三层延迟释放唑吡坦层的三层片的制备。根据以表VI中所列出的组成按照实施例5用干混合物制备颗粒E和F，用湿混合物制备颗粒G。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>干乳糖一水合物2460.0微晶纤维素2924.0酒石酸3(}10.0羟乙基纤维素5.0硬脂酸镁281.0颗粒G(延迟释》丈)哇吡坦半酒石酸盐5.0乳糖200目2467.7微晶纤维素2920.0羟丙基曱基纤维素606312.5羧曱基纤维素钠273.8硬脂酸镁281.0":Pharmatose(DMV)25:Starch1500(卡乐康公司)26:Ac画di-sol(FMC)27:Blanose(Aqualon公司)28:BrentagAG29:AvicelPH102(FMC)30:BrentagAG31:Pharmacoat(信越化学公司)按照实施例12将混合物压制成三层片质量为125mg的包含2.5mg化合物A的颗粒E的外层，125mg的颗粒F的中间层，第三层质量为300mg的包含15mg唑吡坦半酒石酸盐(相当于12.06mg唑吡坦碱)的颗粒G的外层。实施例15包含唑吡坦内芯和化合物A外包衣的干包衣片剂的制备。按照实施例5并基于以下表VII所列出的组合物制备颗粒。表VII<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>使用另一台压片机将形成内芯的颗粒压制成小片剂，然后用笫二层进行干包衣操作。该操作产生80mg延迟释放片剂，其含有12.44mg唑吡坦半酒石酸盐(相当于10mg唑吡坦碱)。使用另一台压片机压制形成外包衣的颗粒以包裹内芯小片剂。外层质量为301mg,含有5mg化合物A。按照本发明的另一方面，本发明的目的是将至少一种长效催眠药和/或助眠药与至少一种短效催眠药组合使用，以制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物。虽然已通过前述的某些实施例对本发明加以说明，但不应理解为本发明受其限制；而应理解为本发明涵盖了上文所披露的一般范围。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可作出各种修改和实施方案。权利要求1.一种组合，其包含至少一种短效催眠药和R-(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(化合物A)或它的前体药物或其药学上可接受的盐，其中所述的前体药物具有式II的结构其中R是C1-C20烷基。2.如权利要求l所述的组合，其中短效催眠药以适于即释或延迟释放的盖仑形式存在，化合物A以适于即释的盖仑形式存在。3.如权利要求1所述的组合，其中短效催眠药是GABA-A受体的调节剂、苯并二氮杂革类、褪黑素衍生物或褪黑素受体的激动剂。4.如权利要求1所述的组合，其中短效催眠药选自唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、褪黑素、瑞美替昂、三唑仑、依替唑仑、溴替哇仑和因地普隆或它们的衍生物或任意组合方式的混合物。5.如权利要求1所述的组合，其中与化合物A组合的短效催眠药是唑吡坦或其药学上可接受的盐。6.—种药物组合物，其包含至少一种短效催眠药和R-(+)-a-(2，3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲醇(化合物A)或它的前体药物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，其中所述的前体药物具有式II的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式"其中R是d-C2o烷基。7.如权利要求6所述的组合物，其中短效催眠药以适于即释或延迟释放的盖仑形式存在，化合物A以适于即释的盖仑形式存在。8.如权利要求6所述的组合物，其中短效催眠药是GABA-A受体的调节剂、苯并二氮杂萆类、褪黑素衍生物或褪黑素受体的激动剂。9.如权利要求6所述的组合物，其中短效催眠药选自唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、褪黑素、瑞美替昂、三唑仑、依替唑仑、溴替唑仑和因地普隆或它们的衍生物或任意组合方式的混合物。10.如权利要求6所述的组合物，其中与化合物A组合的短效催眠药是唑吡坦或其药学上可接受的盐。11.如权利要求6所述的组合物，其中短效催眠药和化合物A被即释。12.如权利要求6所述的组合物，其中短效催眠药被延迟释放，化合物A净皮即释。13.如权利要求6所述的组合物，其是包含一个或多个含有短效催眠药的即释片剂和一个或多个含有化合物A的即释片剂的胶嚢。14.如权利要求6所述的组合物，其是包含一个或多个含有短效催眠药的延迟释放片剂和一个或多个含有化合物A的即释片剂的胶嚢。15.如权利要求6所述的组合物，其是包含短效催眠药的即释小丸和化合物A的即释小丸的混合物的胶嚢。16.如权利要求6所述的组合物，其是包含短效催眠药的延迟释放小丸和化合物A的即释小丸的混合物的胶嚢。17.如权利要求6所述的组合物，其是包含短效催眠药和化合物A的即释小丸的片剂。18.如权利要求6所述的组合物，其是包含短效催眠药的延迟释放小丸和化合物A的即释小丸的片剂。19.如权利要求6所述的组合物，其是包含化合物A的即释小丸和短效催眠药的即释小丸的延迟释放肠溶衣片。20.如权利要求6所述的组合物，其是包含以下结构的多层片(a)—个或多个即释层，每层含有一定剂量的化合物A,并任选地含有一定剂量的短效催眠药，(b)—个或多个延迟释放层，每层含有一定剂量的短效催眠药，并任选地含有化合物A，和(c)非活性层。21.如权利要求6所述的组合物，其是包含含有化合物A的延迟释放内芯和含有短效催眠药的即释包衣层的干包衣片剂。22.包含至少一种短效催眠药和议-(+)-00-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基-4-哌啶甲醇(化合物A)或它的前体药物或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途，其中所述的前体药物具有式II的结构其中R是d-C2o烷基。23.如权利要求22所述的用途，其中所述的睡眠障碍是失眠。24.如权利要求22所述的用途，其中所述的睡眠障碍是原发性失眠。25.如权利要求22所述的用途，其中所述的睡眠障碍是睡眠维持性失眠。26.如权利要求22所述的用途，其中所述的睡眠障碍是与其它精神障碍有关的失眠。27.如权利要求22所述的用途，其中所述的睡眠障碍是药物诱发的失眠。28.如权利要求22所述的用途，其中所述的睡眠障碍是阻塞性睡眠呼吸暂停性失眠。29.如权利要求22所述的用途，其中短效催眠药选自唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、褪黑素、瑞美替昂、三唑仑、依替唑仑、溴替唑仑和因地普隆或它们的衍生物或任意组合方式的混合物。30.如权利要求22所述的用途，其中所述的组合是化合物A和哇p比坦或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及短效催眠药和R-(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(化合物A)或它的前体药物或其药学上可接受的盐的组合，其中所述的前体药物具有式II的结构其中R是C₁-C₂₀烷基。本发明的组合可用于治疗多种睡眠障碍。文档编号A61K45/06GK101247810SQ200680030157公开日2008年8月20日申请日期2006年8月16日优先权日2005年8月19日发明者C·M·莱戈夫,C·N·卡尔森,G·T·埃蒙斯,S·孔沙缪申请人:安万特药物公司