专利名称：：具有环糊精的因子xa抑制剂包合配合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包括因子Xa抑制剂和取代的P-环糊精(J3-cyclodextrin)增溶剂的因子Xa(FactorXa)抑制剂制剂、具有取代的e-环糊精的因子Xa抑制剂包合配合物(inclusioncomplex)、包含因子Xa抑制剂和取代的P-环糊精的可注射制剂、和使用上述制剂用于抑制因子Xa以及预防或治疗静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成和急性冠状动脉综合症的方法。
背景技术：
：美国专利第6,339,099号公开了氨基苯并异嗯唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(此后称为雷扎沙班(Razaxaban))，其抑制血液凝固酶人因子Xa，因而对于预防或治疗静脉血栓栓塞和深静脉血栓形成是有用的。雷扎沙班是弱碱，具有依赖pH的溶解度，当pH升高时，其溶解度显示降低。雷扎沙班的中性形式或游离碱(freebase)具有极低的溶解度，估计室温下在pH6.8时其溶解度为l昭/mL以下。而且，在正常的胃pH条件下，其中胃介质的pH是1-2，雷扎沙班以其盐酸盐的形式具有3mg/mL的溶解度。预期的雷扎沙班的人体弹丸静脉剂量是大约50毫克。为了获得实际的注射体积，例如20mL以下的注射体积，需要具有高药物浓度的溶液，如2.5mg/mL。已经发现，通过调节pH到理想的pH范围之内(pH3-11)不能使雷扎沙班的溶解度升高到所需要的水平。为了使肠胃外静脉注射时的疼痛减到最少，这种pH范围是期望的。美国专利公布号2003/0191115A1f基于2002^Q月17日提交的美国申请系列号10/245,122)公开了一系列因子Xa抑制剂，其包括1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-l-哌啶基)苯基]-4，5,6,7-四氢-lH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(此后称为apixaban)，其具有结构Apixaban是弱碱并且难溶(室温下在pH6.8时为大约lpg/mL以下)。已知环糊精用于增加药物的溶解度。它们通过与疏水分子形成包合配合物起作用。遗憾的是，存在着很多药物，环糊精对它们的络合作用或者是不可能或者没有产生明显的益处，如由J.Szeftli，24-38,August,1991所公开的。Stella等人的美国专利第5,134,127号和第5,376，645号公开了磺烷基醚环糊精(sulfoalkylethercyclodextrin)衍生物及它们作为用于口服、鼻内或包括静脉注射和肌肉注射的肠胃外施用的水不溶性药物的增溶剂的应用。Stella等人公开了水不溶性药物和磺烷基醚环糊精衍生物的包合配合物，以及含有相同组分的药物组合物。所公开的磺烷基醚环糊精衍生物的例子包括P-环糊精的单-磺丁基醚(mono-sulfobutylether)和e-环糊精的单磺丙基醚(monosulfopropylether)。水不溶性药物的例子展示在第七列中，起始于第25行。Kim等人的美国专利第6,232,304号公开了在环糊精如P-环糊精磺丁基醚(SBE-CD)和羟丙基-P-环糊精(hydroxypropyl-P-cyclodextrin，HPBCD)中的芳基-杂环盐如齐拉西酮(ziprasidone)的酒石酸盐的包合配合物，以及这类包合配合物在口服和肠胃外制剂中的应用。Uekama等人的美国专利第5,904,929号公开了含有药物和作为增溶剂的过酰化(peracylated)环糊精的经粘膜和经皮的药物组合物。药物的例子包括抗凝剂，即华法令(warfarin),和抗中风化合物，如lubetuzole或它的氧化物、利鲁唑(riluzole)、阿替加奈(aptiganel)、依利罗地(eliprodil)和瑞马西胺(remacemide)。Muller等人的美国专利第6，407，079号公开了由难溶于水和水不稳定的药物以及3-环糊精衍生物形成的包合物(inclusioncompound)。Muller等人公开了使用的药物e-环糊精衍生物的摩尔比为从大约1:6至4:1，特别是大约h2至1:1。
发明内容按照本发明，提供制剂，其包括因子Xa抑制剂如雷扎沙班(razaxaban)或apixaban，以及增溶剂，该增溶剂是取代的P-环糊精。己经发现，取代的e-环糊精使因子Xa抑制剂的溶解性增加至足以允许配制20mL以下体积中含有2.5mg/mL或更多因子Xa抑制剂的水性可注射制剂，使得在单次弹丸注射中输送50mg或更多的因子Xa抑制剂。令人惊讶地且出乎意料地，已经发现，因子Xa抑制剂如雷扎沙班和apixaban以及取代的P-环糊精如磺丁基醚-P-环糊精(sulfobutylether-P-cyclodextrin,SBE-CD)可以配制为可注射的，其在可接受的注射体积下将因子Xa抑制剂输送到肌肉位点。用于本文的因子Xa抑制剂由下列的种类定义。种类A<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>_ie山二HaMC—'烷基—肿一'，或HO(亚烷基)x(x为l至4)其中R3是选自oR7(其中R6和R7是相同的或不同的，并且是垸基)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其药学上可接受的盐，其中R2是烷基或多卤垸基，优选地为CF3;Rj是烷基，优选地为CH3;和X是卤素，优选地为F。L0015j上面展示的种类A被美国专利第6,339,099号中所公开的化合物种类覆盖，该专利在此引入作为参考，并且包括在美国专利第6，339，099号中公开和/或一般覆盖的因子Xa抑制剂。用于本文的种类A内的优选的因子Xa是雷扎沙班，其具有结种类B<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其药^Ji可接受的盐i其中R5a，在每一种情况下，独立地选自H、=0、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH^tlC(CH3)3;禾口Rsb是H或烷基，如CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3和C(CH3)3。o、—、115优选为'。上面展示的种类B被美国专利公布号2003/0191115Al中公开的化合物种类所涵盖(包括)，该专利在此引入作为参考，并且包括在美国专利公布号2003/0191115Al所公开和域一般涵盖的因子Xa抑审U剂。用于本女中在种类B内的优选的因子Xa抑制剂是apixaban，其具有结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>优选地为，6,"'R4选自垸氧基和卤素，优选地为甲氧基；并且K5定——7其中Q是6元单环，其中0、l或2个双键存在于环内，并且该环取代有0、1或2个Rsa基团，其在每一种情况下独立地选自H、=0或烷基，禾口优选的R5基团是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在种类A和B范围之内的化合物在本文中共同被称为"因子Xa抑制剂(一种或多种)"。此外，按照本发明，提供药物制剂，其由因子Xa抑制剂和取代的P-环糊精及其药^^上可接受的载体形成。在优选的实施方式中，本发明的药物制剂将是水性肠胃外制剂或可注射制剂的形式。然而，本发明的药物制剂可以是其它的剂型，如冻干的可注射形式、口服形式(如片剂、胶囊、酏剂和类似的剂型)、经皮或经粘膜形式或吸入形式。本发明的可注射制剂将优选是透明无色至浅黄色溶液，目视检查基本上没有颗粒物。进一步，按照本发明，提供用于施用可注射的因子Xa抑制剂而在注射点不引起不可接受的刺激的方法，其中优选向需要治疗的患者肌内施用上述可注射制剂。仍然进一步按照本发明，提供用于抑制血液凝固酶人因子Xa和用于预防或治疗静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成和急性冠状动脉综合症的方法，其包括向需要治疗的患者施用上述制剂的步骤，优选地以注射的形式施用，不管是在肌肉部位或其它的位点，不会在注射点引起不当的刺激。按照本发明，期望的可注射制剂的因子Xa抑制剂浓度是对20nrL弹丸输注体积(提供50iug的最大剂量)制约的结果。本发明的可注射制剂的pH是在确定因子Xa抑制剂的最大期望溶解度时重要的考虑因素，并且其应该是大约3到大约11，这取决于所使用的具体的因子Xa抑制剂，以使注射时的疼痛减到最小。&，」、o上；o13考虑到所有上述因素，按照本发明，已经发现取代的P-环糊精如磺丁基醚e-环糊精(SBE-CD)和羟丙基-e-环糊精(hydroxypropyl-0-cyclodextrin，HPB-CD)是用于因子Xa抑制剂的优选增溶剂。因子Xa抑制剂雷扎沙班，在取代的e-环糊精中，在pH4.5以及较高的pH如可达11的pH下，具有相同的溶解度。实际上，已经发现，通过将雷扎沙班-P-环糊精溶液的pH降低至大约3和大约4之间，实现了雷扎沙班溶解度的升高，并且可以得到期望的可注射药物浓度和体积，而不会在注射点引起不当的刺激或疼痛。通过使用酸缓冲i^和碱得到包含种类A化合物如雷扎沙班的本发明可注射制剂的期望pH。pH的下限将是大约3。由于生理上的限制如在注射点的剌激，低于3的pH是不期望的。pH的上限将是大约11，以提供关于药物溶解度的安全限度。然而，为了获得期望的可注射药物浓度和体积，优选在大约3到大约5的范围之内的pH。通过使用缓冲液调节水性注射剂的pH在大约6到大约8的范围之内，优选地为大约7，得到包含种类B化合物如apixaban的本发明可注射制剂的期望pH。发明详述上面展示的种类A和B的因子Xa抑制剂如雷扎沙班和apixaban具有差的水溶性并且因此难以作为水性注射剂配制。按照本发明，已经发现，通过使用因子Xa抑制剂与取代的e-环糊精增溶剂，因子Xa抑制剂的水溶性可足以增加到使其作为水性注射剂来配制。这确实是令人惊讶和意想不到的，因为已经发现水混溶助溶剂体系和水不混溶助溶剂体系的主体作为可注射因子Xa抑制剂如雷扎沙班的载体是冗可接受的，因为它们不使因子Xa抑制剂的溶解性增加至足以在可接受的注射体积下提供至少2.5mg/mL的药物浓度。在另一方面，本发明的水性可注射制剂在20mL或更少的体积中以至少2.5mg/mL的浓度输送因子Xa抑制剂如雷扎沙班或apkaban，以便以单次弹丸注射提供可接受的剂量，如50mg或更多的雷扎沙班以及5mg或更多的apixaban。如将在下文中所看到的，为水性注射剂形式的本发明的因子Xa抑制剂制剂可以包括调节pH至期望水平的缓冲液。适合用于此处的取代的P-环糊精是指磺丁基醚P-环糊精(SBE-CD)和羟丙基-g-环糊精(hydroxypropyl-P-cyclodextrin,HPB-CD),优选SBE-CD。如本文使用的术语"弹丸(bolus)"指包含药物全部剂量的单次注射，其在相对短的时间如一分钟或更短的时间内施用。术语在注射点或在肌肉点的"不当刺激"或"不可接受的刺激"是指中等到严重的刺激，其对于患者而言是不可接受的，并且对患者的依从产生不利的影响。术语在注射点或在肌肉点的"减少的剌激"指一般最小限度到轻微的刺激，其对于患者而言是可接受的，并且不会对患者的依从产生不利的影响。如本文使用的术语"急性冠状动脉综合症"指经受可能由于不稳定型心绞痛发作或心脏病发作引起的胸痛的人。除非另外指明，如本文单独使用的或作为另一基团的部分所使用的术语"低碳烷基"、"烷基"或"alk"包括直链和支链烃，其包含在直链中的1至10个碳，优选地1至8个碳，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二垸基、其各种支链异构体和类似物以及这样的基团，其包括1至4个取代基，如卤——例如F、Br、C1或I或CF3、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(aiyl)或二芳基、芳基烷氧基、链烯基、环垸基、环垸基垸基、环垸基垸氧基、羟基、羟烷基、酰基、芳基烷氧羰基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟、卤垸基、三卤烷基和/或烷基硫代。(亚垸基)x包括在直链中1至4个碳的亚烷基，其可以任选地包括l、2、或3个取代基，该取代基包括垸基、链烯基、卤素、氰基、羟基、垸氧基、氨基、硫代垸基、酮基(keto)、C3-C6环垸基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基；该烷基取代基可以是1至4个碳的垸基部分，其可以与(CH2)x中的一个碳连接。(亚烷基)x的例子包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>如本文单独使用的或作为另一基团的部分使用的术语"卤素"或"卣"指氯、溴、氟和碘以及CF3，优选氯或氟。如本文所用的术语"多卤烷基"指如上面定义的"垸基"基团，其包括2至9个，优选地2至5个卤取代基，如F或C1，优选地为F，如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。据认为，因子Xa抑制剂将与取代的P-环糊精形成配合物(complex),该配合物可以溶解在水中以生成可注射的制剂。然而，因子Xa抑制剂和取代的P-环糊精的物理混合物以及直接形成的水溶液(没有将因子Xa抑制剂和取代的e-环糊精的固体制剂再溶解)也在本发明的范围之内。配合物或物理混合物也可以被压制成片剂或可以被填进胶囊中。本发明的因子Xa抑制剂制剂可以作为水溶液直接形成，或者作为因子Xa抑制剂和取代的e-环糊精的干物理混合物，或者作为其干包合配合物，在加入水时该干包合配合物可以被重构形成水性的可注射的制剂。可选地，该水性可注射制剂可以冷冻干燥并且以后用水被重构。因此，按照本发明的因子Xa抑制剂制剂可以被预先形成、原位形成或在体内(在消化道或口腔中)形成。本发明考虑了上述所有情况。当以水性注射剂的形式在本发明的制剂中使用的因子Xa抑制剂是弱碱如雷扎沙班时，该制剂将包括酸缓冲液，以调节水性注射剂的pH在大约3至大约9的范围之内，优选地在大约3至大约5的范围之内。适合用于本文的酸缓冲液的例子包括酸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸和类似的酸，以及有机酸如草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸和类似的酸。也可以使用上述酸的酸式盐。优选的酸是酒石酸、柠檬酸、磷酸和盐酸。最优选的是柠檬酸。包含因子Xa抑制剂雷扎沙班的本发明可注射制剂可以具有大约3至大约9的范围之内的pH，优选地从大约3至大约5，和更优选地从大约3至大约3.4，并且最优选地是大约3.2。在制备注射剂时，如果必要，可以用碱调节pH，如碱金属柠檬酸盐如柠檬酸钠、或柠檬酸钾，碱金属氢氧化物如NaOH、KOH、或LiOH、优选地为NaOH，或者碱土金属氢氧化物如Mg(OH)2或Ca(OH)2，优选柠檬酸钠。当因子Xa抑制剂是游离碱的形式如因子Xa抑制剂apixaban时，该制剂将包括缓冲液以调节水性注射剂的pH在大约6至大约8的范围之内，优选地为大约7。适合用于本文的这些缓冲液的例子包括磷酸盐缓冲液(即磷酸二氢盐和氢氧化钠，或磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物)，和tris缓冲液(即羟甲基氨基乙烷)，所述缓冲液可以如上所示调节pH，以提供最大限度的稳定性。在制备本发明的水性可注射制剂中，将使用取代的e-环糊精，其与因子Xa抑制剂如雷扎沙班或apixaban的摩尔比在大约5:1至400:l范围之内，优选地在大约10:1至大约100:l范围之内。所使用的每一种类型的环糊精需要不同的比例，以得到可接受的药物浓度。在本发明的水性注射剂的优选实施方式中，取代的P-环糊精将是SBE-CD，所使用的SBE-CD与因子Xa抑制剂如雷扎沙班或apkaban的摩尔比在大约5:1至约400:1的范围之内，优选地在大约10:1至大约80:l的范围之内，更优选地为12:1(基于2.5mg/mL的雷扎沙班浓度和12%w/v的SBE-CD(120mg/mL))。环糊精存在的量大于络合因子Xa抑制剂所需的量，因为额外的环糊精可以帮助药物的溶解。在本发明另一优选的实施方式中，将使用SBE-CD，其与apixaban的摩尔比在大约50:1至100:l的范围之内，优选地在大约70:1至大约卯1的范围之内，更优选地为大约75:1(基于lmg/mL药物的药物浓度和35%w/v的SBE-CD(350mg/mL))。「0054]仍在本发明的另一优选实施方式中，将使用羟丙基-|3-环糊精(HPB-CD)，其与apixaban的摩尔比在大约30:1至大约100:1的范围之内，优选地在大约40:l至大约70:l的范围之内，更优选地为大约45:1(基于2.5mg/mL的药物浓度和35%w/v的HPB-CD(350mg/mL))。因子Xa抑制剂存在于在水性可注射制剂中的量，基于全部可注射制剂，将在大约0.1wt。/。至大约2wt。/。范围内，优选地在大约0.2wt%至大约1wt。/。范围内。在优选的实施方式中，因子Xa抑制剂将存在于在水性可注射制剂中，以提供大约1mg/mL至大约20mg/mL的制剂，优选地大约2mg/mL至大约10mg/mL的制剂，并且更优选地至少大约2.5mg/mL达大约8mg/mL的制剂。在更优选的实施方式中，本发明的制剂将提供2.5mg雷扎沙班/mL或2.5mgapixaban/mL、5mg/mL和7.5mg/mL。对于雷扎沙班填充体积将优选是10mL和20mL，以及对于apixaban将优选是2mL、4mL禾卩10mL。优选的注射用制剂如下(1)雷扎沙班^^提供大约2.5mg/mL至大约8mg/mL的溶液的量。(2)SBE-CD—~"其量为大约50mg/mL至大约200mg/mL的溶液。(3)酸缓冲液(优选地为柠檬酸)——其量为大约0.5mg/mL至大约5mg/mL溶液，以将pH调节为大约3至大约5。(4)调节pH的碱，优选地为碱金属柠檬酸盐，优选为柠檬酸钠，其量将pH调节为大约3至5。(5)水适量，至lmL。可以如下制备本发明的雷扎沙班可注射制剂将柠檬酸或如本文描述的其它酸和碱如柠檬酸钠或如本文描述的其它碱溶解在注射用水中。将取代的P-环糊精(优选为SBE-CD)溶于缓冲的水溶液。然后将雷扎沙班溶解在溶液中。加入额外的注射用水以得到期望的批量体积(batchvolume)。无菌过滤得到的溶液，例如，通过0.22u膜滤器，并且将其装进小瓶中。塞住并密封小瓶，并且可进行最后消毒。当通过配合物提供的雷扎沙班的暈在水中为5-20%.w/v的环糊精浓度下被测量时，本发明的水性可注射制剂将提供至少2mg雷扎沙班/ml的雷扎沙班量，优选地为至少2.5mg雷扎沙班/ml。另一优选的注射用制剂如下(1)apixaban——提供从大约2.5mg/ml至大约8mg/ml的溶液的量。(2)HPB-CD——其量为大约50mg/mL至大约500mg/mL的溶液。(3)磷酸盐缓冲液(磷酸二氢盐和氢氧化钠，或磷酸氢二钠和磷酸二氢钠)——其量为大约0.5mg/mL至大约5mg/mL的溶液，以调节pH为大约6至大约8。(4)水适量，至lmL。本发明的因子Xa抑制剂apixaban可注射制剂可以如下制备将磷酸盐缓冲液或三羟甲基氨基甲烷缓冲液溶于注射用水中。将取代的e-环糊精(优选地为HPB-CD或SBE-CD)溶于缓冲的水溶液中。然后将Apixaban溶解于该溶液。加入额外的注射用水以获得期望的批量体积。无菌过滤得到的溶液，例如，通过0.22!i膜滤器，并且将其装进小瓶中。塞住并密封小瓶，并且可进行最后消毒。当在水中为35%w/v的环糊精浓度下测量通过配合物提供的apkaban的量时，本发明的水性注射用制剂将提供至少2mgapixaban/ml，优选地至少2.5mgapixaban/ml。本发明的制剂被用于抑制因子Xa并且预防或治疗与因子Xa有关的疾病，其包括人类患者中的静脉血栓形成、深静脉血栓形成和急性冠状动脉综合症。本发明的可注射制剂所采用的优选剂量将是含有2.5mg雷扎沙班/ml或2.5mgapixaban/ml，或者每日一次给予25至50mg剂量的雷扎沙班，或者每日一次给予2.5至10mg剂量的apixaban的2至20ml的注射液。尽管皮下和静脉注射也有效，该注射制剂优选地被肌内施用。以下实施例代表本发明的优选实施方式。实施例1如下制备具有如下组成的、目视检查基本没有颗粒物质的透明无色的雷扎沙班注射溶液(2.67mg雷扎沙班/mL，10.5mL/瓶)。表l作为游离碱的雷扎沙班注射液的定量组成，25mg/瓶(2.5mg/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>a目标填充体积是10.5mL。此体积包括0.5mL的过量填充，用于瓶-针注射器(VNS)滞留。b假定100。/。纯度。28.06mg雷扎沙班(盐酸盐，MW=564.92)与26.25mg游离碱(MW=528.46)相当。2.67mg雷扎沙班(盐酸盐)与2.50mg游离碱相当。不锈钢配料容器加入注射用水USP/EP(WFI)，其量等于最终批量体积的大约85%。伴随着持续混合，将柠檬酸一水合物粒状USP和柠檬酸钠USP/EP加入到配料容器并且搅动直到获得完成的溶液(completedsolution)为止。伴随着持续混合，将磺丁基醚e-环糊精-(Captisol)(大约1.26kg)加入到配料容器并且搅动直到获得完全的溶液为止。将雷扎沙班(大约28g)加入到到配料容器，并且继续搅动直到雷扎沙班溶解并获得完全的溶液为止。将额外的注射用水USP加入到上述溶液中，搅动的同时调整到10.5L的最终批大小。〖0074]将上述本体溶液(bulksolution)通过0.22jjM孔隙率的消毒过滤器无菌过滤到无菌接收容器中。10.5mL量的上述溶液被无菌过滤到无菌的15cc火石1型管状玻璃小瓶(flinttype1tubingglassvial)中，然后该小瓶用灭菌的塞子无菌塞封以使其密封。上面制备的雷扎沙班注射溶液在2(TC-25。C时具有大约3.1至大约3.3范围内的pH，其中在2(TC-25。C时的目标pH为3.2，在23'C时具有1.047g/mL的本体溶液密度，以及作为游离碱具有大约2.42mg/mL至大约2.58mg/mL范围内的溶液效能(solutionpotency),其作为游离碱的目标效能(targetpotency)为2.5mg/mL。实施例2使用羟丙基P-环糊精(HPB-CD)，如下制备具有如下组成的、目视检査基本没有颗粒物质的透明无色至浅黄色的apixaban注射溶液(2.5mg药物/mL，2mL/瓶)。表2作为游离碱的apixaban的定量组成，5mg/瓶(2.5mg/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>a目标填充体积是2.2mL。此体积包括0.2mL的过量填充，用于瓶-针注射器(VNS)滞留。Apixaban注身t溶液如下制备pH7的10mM磷酸盐缓冲液将0.8001克磷酸二氢钠溶解于400mL水中，并使体积加量至500mL(pH4.57)。将0.7099克磷酸氢二钠溶解于400mL水中，并使体积加量至500mL(pH9.2)。将400mL10mM的磷酸氢二钠置于1L烧杯中并且加入400mL磷酸二氢钠溶液。最终pH是7.01。将17.5克HPB-CD溶于30mL的pH7的10mM磷酸盐缓冲液中，向溶液中加入0.125克叩ixaban，并且混合溶液直到固体混合到溶解为止。加入足量的10mM磷酸盐缓冲溶液以使最终体积为50mL。将上述本体溶液通过0.22pm孔隙率的消毒滤器无菌过滤到无菌的接收容器中。将2.2mL量的上述溶液无菌装进无菌的5cc玻璃小瓶中，然后用灭菌的塞子无菌塞住该小瓶以将其密封。上述制备的apixaban注射溶液在20°C-25°C时具有的pH为大约7，该pH是目标pH，在大约23。C时具有1.102g/mL的本体溶液密度，以及其作为游离碱具有大约2.25mg/mL至大约2.75mg/mL范围内的溶液效能，其作为游离碱的目标效能为2.5mg/mL。实施例3使用SBE-CD如下制备具有下列组成的、目视检查基本没有颗粒物质的透明无色至浅黄色的apixaban注射溶液(1mgapixaban/mL，5.2mL/瓶)。表3作为游离碱Apixaban注射液的定量组成，5mg/瓶(lmg/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a目标填充体积是5.2mL。此体积包括0.2mL的过量填充，用于瓶-针注射器(VNS)滞留。将17.5克SBE-CD溶于30mL的pH7的10mM磷酸盐缓冲液(如实施例2制备)。向该溶液中加入0.05克apixaban并且混合溶液直到固体溶解为止。加入足量的pH7的10mM磷酸盐缓冲液以使最终体积为50mL。将上述本体溶液通过0.22孔隙率的消毒滤器无菌过滤到无菌接收容器中。将5.2mL量的上述溶液无菌装进无菌的lOcc玻璃小瓶中，然后用灭菌的塞子将其无菌塞封以密封该小瓶。上面制备的apixaban注射溶液在20°C-25匸下具有的pH是大约7，该pH是目标pH，在大约23。C时具有1.102g/mL的本体溶液密度，以及其作为游离碱具有大约0.90mg/mL至大约UOmg/mL范围内的溶液效能，其作为游离碱的目标效能是1mg/mL。权利要求1.药物制剂，其包括因子Xa抑制剂和取代的β-环糊精。2.如权利要求l所限定的制剂，其为可注射制剂的形式。3.如权利要求l所限定的制剂，其进一步包括缓冲剂。4.如权利要求1所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂具有结构:H2NC—，烷基—,R8、g—'或HO(亚烷基)x<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R3选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R6和R7是相同的或不同的，并且是垸基，和X是1至4;R4选自烷氧基和卤素；和Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>"，其中Q是6元单环，其中0、1或2个双键存在于所述环内，并且所述环取代有0、1或2个R5a基团，所述R5a基团在每一种情况下独立地选自H、O或垸基，禾口或其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.如权利要求4所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂R5具有结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R5a，在每一种情况下，独立地选自H、=0、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3禾QC(CH3)3;禾口R5b是H或垸基，所述垸基是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3和C(CH3)3。6.如权利要求5所限定的制剂，其中Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.如权利要求4所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂具有结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(也被称为apixaban)。8.如权利要求1所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂具有结构:或其药学上可接受的盐，其中R,是垸基；R2是烷基或多卤烷基，和X是卤素。9.如权利要求8所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂是雷扎沙班。10.如权利要求1所限定的制剂，其中所述取代的P-环糊精是磺丁基醚!3-环糊精(SBE-CD)或羟丙基-P-环糊精(HPB-CD)。11.如权利要求9所限定的制剂，其包括具有在大约3至大约5范围内的pH的水性可注射制剂。12.如权利要求ll所限定的制剂，其包括酸缓冲液。13.如权利要求12所限定的制剂，其中所述酸缓冲液是酒石酸或者其盐、柠檬酸或者其盐、盐酸或者其盐、乙酸或者其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、甲苯磺酸或其盐、苯磺酸或其盐、萘磺酸或其盐、或者乙磺酸或其盐。14.如权利要求13所限定的制剂，进一步包括碱，以调节所述水性制剂的pH到大约3至大约5的范围内，其中所述碱是碱金属柠檬酸盐、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。15.如权利要求2所限定的制剂，其中使用所述取代的e-环糊精，其与因子Xa抑制剂的重it:匕在大约10:1至大约100:1的范围内。16.如权利要求9所限定的制剂，其中使用所述酸缓冲液，其与所述雷扎沙班的重量比在大约2:1至大约10:l的范围内。17.如权利要求9所限定的制剂，其中所述雷扎沙班是以提供大约2mg雷扎沙班/mL至10mg雷扎沙班/mL剂量的量存在。18.如权利要求9所限定的制剂，其中所述取代的P-环糊精是SBE-CD或HPB-CD，并且是以与雷扎沙班的重量比在大约20:1至大约40:1的范围内存在。19.如权利要求2所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂和所述P-环糊精处于包合配合物的形式。20.如权利要求7所限定的制剂，其包括具有从大约6至大约8范围内的pH的水性可注射制剂。21.如权利要求20所限定的制剂，其包括缓冲液，该缓冲液是磷酸盐缓冲液或三羟甲基氨基甲烷缓冲液。22.如权利要求7所限定的制剂，其中apixaban以提供从大约2至大约8mg药物/mL剂量的量存在。23.如权利要求7所限定的制剂，其中所述取代的P-环糊精是HPB-CD或SBE-C.D，并且是以与apixaban的重量比在大约20:1至大约40:1的范围内存在。24.雷扎沙班在取代的P-环糊精中或apixaban在取代的P-环糊精中的包合配合物。25.如权利要求24所限定的包合配合物，其中所述取代的P-环糊精是磺丁基醚e-环糊精(SBE-CD)或羟丙基^-环糊賴(HPB-CD)。26.—种水性可注射制剂，其包括因子Xa抑制剂、取代的P-环糊精和水。27.如权利要求26所限定的制剂，其包括雷扎沙班、SBE-CD、柠檬酸、柠檬酸钠和水，所述制剂具有在大约3至大约5范围之内的pH。28.如权利要求27所限定的制剂，其包括雷扎沙班，其量可提供从大约2至大约8mg/mL的制剂；SBE-CD，其量在大约100至大约200mg/mL范围之内；柠檬酸，其量在大约7至大约9mg/mL范围之内；柠檬酸钠，适量，以调节pH在大约3至大约5的范围之内；和水，适量，至lmL。29.如权利要求27所限定的制剂，其中当通过所述配合物提供的雷扎沙班的量在水中为12y。w/v的取代P-环糊精浓度下进行测量时，所述包合配合物提供至少2mg雷扎沙班/mL的雷扎沙班含量。30.如权利要求26所限定的制剂，其包括apixaban、HPB-CD或SBE-CD、缓冲液和水，所述制剂具有在大约6至大约8范围之内的pH。31.如权利要求30所限定的制剂，其包括apixaban,其量可提供从大约2至大约8mg/mL的制剂；HPB-CD，其量在大约100至大约500mg/mL范围之内；磷酸二氢钠一水合物，在大约0.5至大约2mg/mL范围之内；磷酸氢二钠，在大约0.4至大约1.5mg/mL范围之内，以调节pH在大约6全大约8的范围之内；和水，适量，至2mL。32.如权利要求30所限定的制剂，其中当通过所述配合物提供的apixaban的量在水中为35w/v的取代P-环糊精浓度下进行测量时，所述包合配合物提供至少2mgapixaban/mL的apixaban含量。33.水性注射剂，其包括a)254ng———雷扎沙班(为游离碱-)/瓶2.5mg雷扎沙班(为游离碱)/mL雷扎沙班盐酸盐一大约28mgSBE-CD—大约1260mg柠檬酸一大约19至20mg柠檬酸钠一大约4mg注射用水一大约9.5至10.5mL;或者b)大约5mgapixaban(为游离碱)/瓶大约2.5mgapixaban(为游离碱)/mLApixaban—大约5mgHPB-CD大约700mg磷酸二氢钠(一水合物)一大约1.66mg磷酸氢二钠(无水)一大约1.14mg注射用水一大约2mL。34.—种用于向需要治疗的患者施用可注射的因子Xa抑制剂而不会在注射点引起不可接受的刺激的方法，其包括给需要治疗的患者施用如权利要求26所限定的制剂。35.如权利要求34所限定的方法，其中因子Xa抑制剂是雷扎沙班或apixaban。36.—种预防或治疗静脉血栓形成、深静脉血栓形成或急性冠状动脉综合症的方法，其包括给需要治疗的患者施用如权利要求26所限定的制剂。37.^IT权利要求36所限定的方法，其中所施用的制剂包括雷扎沙班或apixaban。全文摘要提供可注射的因子Xa抑制剂制剂，其包括因子Xa抑制剂雷扎沙班(razaxaban)或apixaban；增溶剂，其是取代的β-环糊精，优选地，为磺丁基醚β-环糊精(SBE-CD)或羟丙基-β-环糊精(HPB-CD)；和水。也提供使用上述制剂用于预防或治疗静脉血栓形成、深静脉血栓形成和急性冠状动脉综合症的方法。文档编号A61P7/00GK101340933SQ200680030003公开日2009年1月7日申请日期2006年8月16日优先权日2005年8月17日发明者M·N·纳萨尔,T·M·马洛伊,U·S·戈加申请人:百时美施贵宝公司