一种阿哌沙班片剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿哌沙班片剂。所述阿哌沙班片剂，含有阿哌沙班、羟丙基纤维素、气相二氧化硅，将阿哌沙班、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。加速试验结果表明，本发明制备的阿哌沙班片稳定性好。
【专利说明】
一种阿哌沙班片剂
技术领域
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿哌沙班片剂。
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班为一种新型口服直接Xa因子抑制剂，激活凝血因子Xa (其主要实际作用 是通过凝血酶原的限制性蛋白质水解产生凝血酶）在凝血的最后的共同路径中处于连接 内源性和外源性激活机制的重要地位。凝血酶（在由其前体产生纤维蛋白凝块的路径中的 最终的丝氨酸蛋白酶）的产生通过形成凝血酶原酶复合物（凝血因子Xa，凝血因子V，Ca 2+ 和磷脂）得到放大。由于一个凝血因子Xa分子经计算可产生138个凝血酶抑制分子，凝血 因子Xa可能在中断凝血系统中比凝血酶的失活更有效。因此，凝血因子Xa抑制剂是一类 有效治疗血栓栓塞病症的化合物。
[0003] 阿哌沙班不溶于水，阿哌沙班在水性介质（ρΗ1· 2-ρΗ6· 8)中溶解度为0· 04mg/mL。 存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。为了 提高阿哌沙班的溶出度，一般采用在处方中加入大量表面活性剂的方法，此方法虽然可增 加阿哌沙班的溶出度，但大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。因而寻求一种无毒 的方法来增加阿哌沙班的溶出度迫在眉睫。
[0004] 国外采用原料微粉化后干法制粒工艺，虽然在一定程度上有所改善，但是干法制 粒，工艺复杂，产尘量大，并且颗粒大小不均一，压成的片剂片面光洁度差。
[0005] CN102908324A公开了一种阿哌沙班片，包括阿哌沙班、水溶性载体材料、填充剂、 崩解剂、助流剂，改善了阿哌沙班体外溶出度差，生物利用度低的不足。但是由于聚乙二醇 熔点低，生产中存在容易粘冲的问题。
【发明内容】
[0006] 鉴于现有技术的不足，本发明拟提供一种体外溶出迅速、稳定性好、制备工艺简单 的阿哌沙班片剂。
[0007] 发明人意识到，如果能够解决药物的分散问题，粉末直接压片仍是最佳工艺选择。 发明人考虑到，将药物与辅料共同粉碎，尽管可提高混合度，但是牺牲了颗粒的流动性，可 能造成压片时片重不稳定。进一步的，发明人考虑到阿哌沙班片剂规格小，如果将阿哌沙班 溶解在有机溶剂中，用辅料吸附，可能会提高药物溶出度。
[0008] 发明人进行了大量实验，意外的发现阿哌沙班可以溶解在二乙二醇单乙基醚中， 但进一步的实验证明，即使溶解在该溶剂中，用二氧化硅吸附压片后，药物溶出仍然缓慢， 发明人考虑到可能是片剂溶出测定时，二乙二醇单乙基醚与水互溶，导致溶剂迅速分散在 水中，造成药物析出。
[0009] 因此，发明人进一步考虑，制备固体分散体増溶药物，发明人将羟丙基纤维素与阿 哌沙班溶解在乙醇中，旋转蒸发仪中去除乙醇，制备的片剂溶出度有很大提高，但是分散体 太粘稠，很难取出，产业化困难。
[0010] 意外的，发明人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体 増溶药物，将药物的分散体溶液用气相二氧化硅吸附，再与药学上可接受的辅料混合均匀， 压片，所得片剂溶出迅速。
[0011] 具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
[0012] -种阿哌沙班片剂，含有阿哌沙班、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙 基醚和其他药学上可接受的辅料。
[0013] 所述的阿哌沙班片剂由如下方法制备而成：阿哌沙班溶解在二乙二醇单乙基醚 中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅 料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
[0014] 所述的阿哌沙班片剂，阿哌沙班与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:2~7。优选 地，重量比为1:5。
[0015] 所述的阿哌沙班片剂，阿哌沙班与羟丙基纤维素的重量比为1:1~3。优选地，重 量比为1:2。
[0016] 所述的阿哌沙班片剂，阿哌沙班与气相二氧化硅的重量比为1:10~30。优选地， 重量比为1:20。
[0017] 所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。
[0018] 所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述 的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中 的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种 或多种。优选地，所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂 酸镁。
[0019] 本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也 不需要微粉化处理。
【具体实施方式】
[0020] 以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本 发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。
[0021] 实施例1
[0022] 处方：
[0023] 阿哌沙班 2. §g 二乙二醇单乙基醚 5g 羟丙基纤维素 2. 5g 气相二氧化硅 25g 乳糖 50g 羧甲基淀粉钠 Sg 硬脂酸镁 Ig
[0024] 制备工艺：
[0025] 阿哌沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处 方量的气相二氧化硅吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片 工艺压制而成。
[0026] 实施例2
[0027] 处方：
[0028] 阿哌沙班 2;. 5g 二乙二醇单乙基醚 17. 5g 羟丙基纤维素 7. 5g 气相二氧化硅 75g 微晶纤维素 60g 交联聚维酮 5g 硬脂酸镁 Ig
[0029] 制备工艺：
[0030] 阿哌沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处 方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接 压片工艺压制而成。
[0031] 实施例3
[0032] 处方：
[0033] 阿哌沙班 2:, Sg. 二乙二醇单乙基醚 12. 5g 羟丙基纤维素 Sg 气相二氧化硅 50g 微晶纤维素 60g 交联聚维酮 Sg 硬脂酸镁 l.g
[0034] 制备工艺：
[0035] 阿哌沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处 方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接 压片工艺压制而成。
[0036] 实施例4
[0037] 处方：
[0038] 阿哌沙班 2, :? 二乙二醇单乙基醚 12. 5g 羟丙基纤维素 Sg: 气相二氧化娃 IOg 淀粉 60g 低取代羟丙基纤维素5g 滑石粉 Ig
[0039] 制备工艺：
[0040] 阿哌沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处 方量的气相二氧化硅吸附，然后和淀粉、低取代羟丙基纤维素、滑石粉混合均匀，采用直接 压片工艺压制而成。
[0041] 实施例5
[0042] 处方：
[0043] 阿哌沙班 2. 5g 二乙二醇单乙基醚 12, 5g 羟丙基纤维素 5g 气相二氧化硅 50g 微晶纤维素 6Qg 交联聚维酮 5f 硬脂酸镁 Ig
[0044] 制备工艺：
[0045] 阿哌沙班气流粉碎，粒径为D90 = 10. 8,加入处方量的羟丙基纤维素、气相二氧化 硅、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁， 混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
[0046] 实施例6
[0047] 处方：
[0048] 阿哌沙班 2. % 二乙二醇单乙基醚 12. 5g 羟丙基纤维素 9. 5g 气相二氧化硅 9Qg 微晶纤维素 60g 交联聚维酮 5g 硬脂酸镁 Ig
[0049] 制备工艺：
[0050] 阿哌沙班气流粉碎，粒径为D90 = 10. 8,加入处方量的羟丙基纤维素、气相二氧化 硅、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁， 混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
[0051] 实施例7
[0052] 处方：
[0053] 阿哌沙班 2:· 5g_ 二乙二醇单乙基醚 11. Sg 羟丙基纤维素 9. 5g
[0054] 气相二氧化硅 90g 微晶纤维素 60g 交联聚维酮 5g 硬脂酸镁 Ig
[0055] 制备工艺：
[0056] 称取处方量的阿哌沙班和微晶纤维素混合均匀。把阿哌沙班微晶纤维素混合物加 入粉碎机中粉碎3分钟，然后与处方量的气相二氧化硅、羟丙基纤维素、交联羧聚维酮、混 合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压 制而成。直接压片得阿哌沙班片。
[0057] 对比实施例1
[0058] 处方：
[0059] 阿脈沙班 .2. 5霉 气相二氧化硅 50g 微晶纤维素 60g 交联聚维酮 ％ 硬脂酸镁 Ig
[0060] 制备工艺：
[0061] 阿哌沙班溶解在二乙二醇单乙基醚中，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后 和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
[0062] 对比实施例2
[0063] 处方：
[0064] 阿哌沙班 2. 5g 微晶纤维素 60g 交联聚维酮 5g 硬脂酸镁 Ig
[0065] 制备工艺：
[0066] 阿哌沙班气流粉碎，D90 = 10. 3微米，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁 混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
[0067] 验证实施例
[0068] 溶出度测定。采用高效液相色谱法对阿派沙班片的含量进行测定色谱条件与溶出 度测定法相同，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以IOmM醋酸铵：乙腈（65 :35)为流动相； 流速为每分钟1.0 ml ;检测波长为280nm ;柱温为25°C，按外标法以峰面积计算供试品溶液 中阿哌沙班的溶出度。本品5分钟的溶出量应不低于标示量的80% (Q)。
[0069] 溶出介质：0. 05%十二烷基硫酸的的磷酸盐缓冲液pH6. 8,介质体积：900ml，搅拌 桨转速75rpm。 「00701 各卖施例测宙结里
[0072] 从表中可知，本发明实施例1~4溶出迅速，5分钟溶出度均在99%以上，加速后 溶出基本无变化；实施例5~7,用二乙二醇单乙基醚制粒，因为原料不能充分溶解在溶剂 中，因此溶出稍慢；对比实施例1，溶剂中未加入羟丙基纤维素，溶出测定时，药物析出，故 溶出不快；对比实施例2,原料微粉化处理，溶出较本发明慢。
【主权项】
1. 一种阿哌沙班片剂，其特征在于，含有阿哌沙班、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙 二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。2. 根据权利要求1所述阿哌沙班片剂，其特征在于，它由如下方法制备而成：阿哌沙班 溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附， 然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。3. 根据权利要求1所述阿哌沙班片剂，其特征在于，阿哌沙班与羟丙基纤维素的重量 比为1:1~3。4. 根据权利要求1所述阿哌沙班片剂，其特征在于，阿哌沙班与气相二氧化硅的重量 比为1:10~30。5. 根据权利要求1所述阿哌沙班片剂，其特征在于，阿哌沙班与气相二氧化硅的重量 比为1:20。6. 根据权利要求2所述阿哌沙班片剂，其特征在于，阿哌沙班与二乙二醇单乙基醚的 重量比为1:2~7。7. 根据权利要求1所述阿哌沙班片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩 解剂、润滑剂。8. 根据权利要求7所述阿哌沙班片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳 糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维 素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂 酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。9. 根据权利要求7所述利伐沙班片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素；所述崩 解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁。
【文档编号】A61K31/4545GK105982870SQ201510055818
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月3日
【发明人】张贵民, 郝贵周, 高西蒙
【申请人】山东新时代药业有限公司