愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，由愈创甘油醚包衣微丸和矫味物料混合而成，所述的愈创甘油醚包衣微丸是由载药丸依次经过包制特定的掩味层和特定的顺滑层而制成。本发明的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒一方面掩盖了药物的苦味和异味，另一方面，令人意想不到的是，使患者服用过程无需喝水即可吞咽，有效的改善用药依从性；提高了患者的适用人群，特别是利于儿童给药，并且试验结果还证明，本发明的颗粒虽然经过掩味层和顺滑层包制，然而主药愈创甘油醚在体内快速释药且吸收，口服至胃肠系统后能快速释药，所包制的掩味层和顺滑层不影响药物的释放和吸收。
【专利说明】
愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒
技术领域
[0001] 本发明涉及一种愈创甘油醚药物制剂，具体地说，提供了一种愈创甘油醚无水吞 服掩味颗粒，患者口服所述颗粒无需用水进行辅助顺咽，采用无水吞咽的方式服药，属于药 物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 愈创甘油醚是3-(2-甲氧基苯氧基）丙烷-1，2-二醇，白色或类白色结晶性粉末， 略溶于水，溶于乙醇。
[0003] 口服后刺激胃黏膜，反射性引起支气管分泌增加，使痰液稀释。并有消毒防腐作 用，本品还具有镇咳、解痉、抗惊厥作用，用于慢性支气管炎的多痰咳嗽、肺脓肿、支气管扩 张和继发性哮喘。多与其他镇咳平喘药合用。用于黏液不易咳出的情况。
[0004] 该药不良反应主要是恶心、头晕、嗜睡和过敏。本品有刺激和扩张血管平滑肌的作 用，故禁用于肺出血、急性胃肠炎和肾炎患者。
[0005] 现有技术中愈创甘油醚药物制剂主要是糖浆、颗粒和片剂，一方面服用后存在苦 味和异味，影响药物服药后的依从性，另一方面，已有的愈创甘油醚口服固体制剂服药时， 均需要喝水进行顺咽，对于一些喝水不便的患者，限制了药物的应用。
[0006] 目前，现有技术中口服固体制剂，特别是颗粒剂，尚没有无水吞服或者无水吞咽的 颗粒剂研究和报道。研究开发无水吞咽的口服固体制剂，特别是无水吞咽的口服颗粒剂，不 仅扩大适用患者人群，而且极大方便了患者服药等，具有重要发明意义。
【发明内容】
[0007] 本发明目的在于提供一种新的愈创甘油醚药物制剂，具体地说，提供了一种愈创 甘油醚无水吞服掩味颗粒，其不仅有效消除或者掩盖药物本身的苦味及异味，令人意想不 到的是，患者口服所述颗粒无需喝水进行顺咽，可采用无水吞咽的方式进行服药。
[0008] 本发明技术方案如下： 本发明提供了一种愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，由愈创甘油醚包衣微丸和矫味物料 混合而成，其特征在于所述的愈创甘油醚包衣微丸是由载药丸依次经过包制掩味层和顺滑 层而制成，其中：所述的掩味层是由尤特奇E型号系列和任选存在的增塑剂和/或抗粘剂 组成，所述的尤特奇E型号系列为尤特奇ElOO或尤特奇E P0,所述的增塑剂和/或抗粘剂 选自乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸二乙酯、柠檬酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二 丁酯、甘油、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、二氧化钛、碳 酸钙、氧化镁中一种或一种以上；所述的顺滑层是由尤特奇E型号系列、碳酸氢钠、卡波姆 971PNF和任选存在其他辅料组成，其中所述的尤特奇E型号系列为尤特奇ElOO或者尤特奇 E P0,所述的其他辅料选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化钛、滑石粉、碳酸钙、 氧化镁中一种或一种以上。
[0009] 优选地，上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的掩味层是由尤特 奇E100、滑石粉、柠檬酸三乙酯和硬脂酸镁组成。
[0010] 优选地，上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的顺滑层是由尤特 奇E100、碳酸氢钠、卡波姆971PNF、滑石粉和硬脂酸组成。
[0011] 本发明上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述载药丸是由愈创甘油 醚和任选存在的填充剂或粘合剂组成，优选所述的填充剂或粘合剂选自微晶纤维素、乳糖、 淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、卡波姆中一 种或一种以上。
[0012] 优选地，上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的掩味层为愈创甘 油醚包衣微丸重量百分比的1.0%~33. 6%，更优选为5.0%~23. 6%。
[0013] 优选地，上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的顺滑层为愈创甘 油醚包衣微丸重量百分比的0. 5%~40. 7%，更优选为3. 7%~35. 7%。
[0014] 本发明上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的矫味物料由山梨醇 和任选存在的辅料组成，所述的辅料选自顺滑剂、香精、甜味剂或助流剂，优选所述的辅料 选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、卡波姆、黄原胶、水果香精、鲜奶香精、阿 斯帕甜、三氯蔗糖、甜蜜素、乙酰舒泛钾、硬脂酸镁或滑石粉中一种或一种以上。
[0015] 优选地，上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中按重量份计算，所述的愈 创甘油醚无水吞服掩味颗粒由0. 5~10份愈创甘油醚包衣微丸和0. 5~10份矫味物料混 合而成。
[0016] 本发明上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中愈创甘油醚含量为 0· 5%~31. 8%，更优选为 2. 0%~21. 8%。
[0017] 作为本发明一【具体实施方式】，上述所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中单 位制剂中，含如下组分： 载药丸：愈创甘油醚l〇〇mg，微晶纤维素10596. 15mg，聚维酮K258. Omg ; 掩味层：尤特奇E10012. 10mg，滑石粉22. 10mg，柠檬酸三乙酯1.0 mg，硬脂酸镁I. 4mg ; 顺滑层：尤特奇E1009. Omg，卡波姆971PNF 7. 2mg，碳酸氢钠7. 2mg，滑石粉3. 7mg，硬脂 酸 501. 8mg ; 矫味物料：山梨醇549mg，羧甲基纤维素钠10.0 mg，橘子香精10.0 mg，草莓香精8. Omg， 阿斯帕坦2. Omg，硬脂酸镁3. Omg。
[0018] 本发明上述所述的尤特奇E100,是指甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型（甲基丙烯 酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1:2:1)共聚物），为无色透明或淡黄 色颗粒，具有微弱氨臭，商品来源为赢创德固赛。
[0019] 本发明上述所述的卡波姆971PNF，是指丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚 的高分子聚合物，白色疏松状粉末；有微酸味，有引湿性，商品来源为Lubrizol。
[0020] 本发明上述所述的硬脂酸50,是指本品系从动、植物油脂中得到的固体脂肪酸，主 要成分为硬脂酸（C18H3602)与棕榈酸（C16H3202)，本品为白色或类白色有滑腻感的粉末 或结晶性硬块，其剖面有微带光泽的细针状结晶；有类似油脂的微臭，无味。本品在氯仿或 乙醚中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。商品来源为BA S F。
[0021] 本发明上述所述的聚维酮K25,是非离子型高分子化合物，指聚乙烯吡咯烷酮， 1-乙烯-2-吡咯烷酮合成的线性均聚物，商品来源为ISP。
[0022] 本发明上述所述的微晶纤维素105,是指由D-吡喃型葡萄糖基彼此以1，4-β -苷 键连接而成的一种均一的高分子，本品广泛应用在口服药物制剂和食品中，是相对无毒和 无刺激性的物质。本品口服后不吸收，几乎没有潜在的毒性。商品来源为台湾明台。
[0023] 本发明所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，采用将主药与特定辅料制备载药颗 粒或微丸的制剂形式，然后采用特定的高分子材料依次进行掩味功膜衣的包制和顺滑层包 衣包制，所得到包衣微丸外混合一部分特定的矫味物料，所制得的愈创甘油醚无水吞服掩 味颗粒一方面掩盖了药物的苦味和异味，另一方面，令人意想不到的是，使患者服用过程无 需喝水即可吞咽，服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性；提高了患者的适用 人群，特别是利于儿童给药。并且试验结果还证明，本发明的颗粒虽然经过掩味层和顺滑层 包制，然而主药愈创甘油醚在体内快速释药且吸收，口服至胃肠系统后能快速释药，所包制 的掩味层和顺滑层不影响药物的释放和吸收。
[0024]
【附图说明】
[0025] 图1 :实施例1愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒在0.0 lmol/L的HCl溶媒中释放度 图2 :掩味层增重对释放度影响考察试验 图3 :顺滑层增重对释放度影响考察试验
【具体实施方式】
[0026] 以下实施例是为了解释或者说明本发明技术方案，其对本专利的保护范围不构成 限制。
[0027] 实施例1 :愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒 愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒单位制剂的组成如下： 组成列表：
制备过程： 载药丸的制备采用挤出滚圆的方式进行制备，分别在载药丸外包有掩味层和顺滑层， 各层均采用流化床进行包制，包衣微丸与矫味物料混合制得半成品。具体制备过程如下： 1、载药丸的制备： 采用挤出滚圆的方式对载药丸进行制备。
[0028] L 1粘合剂的配制：将处方量聚维酮K25配制成浓度为15% (w/w)的水溶液，备 用。
[0029] 1. 2软材的制备：将处方量的微晶纤维素105、愈创甘油醚置湿法制粒制粒机中， 开启制粒机搅拌均匀，物料在搅拌的状态下，采用倾倒的方式加入粘合剂溶液，加入完成后 制粒机在运行的状态下，加入适量的纯化水，继续搅拌一定时间，制得软材。
[0030] 1. 3软材的挤出：采用0. 5mm挤出筛网对物料进行挤出，得合适长度的挤出物。
[0031] 1. 4抛丸：抛丸机在运行的状态下，加入挤出物，抛丸机的转速遵循先慢后快的原 则进行微丸的抛置，运行一定时间制得所需微丸。
[0032] 1. 5干燥：采用沸腾床进行微丸的干燥，控制物料温度为40°C，控制微丸水分为 2~4%，收取35~50目之间的微丸。
[0033] 2、掩味层的包制 2. 1掩味层溶液的配制： 将适量的乙醇和水混合，配制成醇水溶剂，取上述50%的溶剂溶解尤特奇E100,剩余 50%的溶剂分散处方中剩余部分，最终将分散液加入搅拌状态的尤特奇溶液中，搅拌20min 形成最终溶液。
[0034] 2. 2掩味层的包制： 采用流化床进行掩味层的包制，包衣过程控制物料为30 ± 5 °C。
[0035] 3、顺滑层的包制： 3. 1顺滑层溶液的配制： 将尤特奇ElOO溶于50 %的乙醇中，将处方中其他组分加入剩余50%乙醇中形成胶体 混悬液，将胶体混悬液加入搅拌状态的尤特奇ElOO溶液中，最终采用匀浆机匀化45min，形 成最终溶液。
[0036] 3. 2顺滑层的包制： 采用流化床进行掩味层的包制，根据材料的性质包衣过程中控制物料温度为30±5°C。
[0037] 4、矫味物料的混合： 将上述制得的包衣微丸与矫味物料进行混合，即制得愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒。
[0038] 制剂效果评价：溶出度、口感、无水吞服效果。结果见下表。
[0039] 表1水中的释放度如下表
为模拟口腔中药物的药物释放速率，将检测水中的释放度评价药物在口腔中掩味效 果，通过结果得出，药物在水中5min释放度为2. 7%，几乎没有进行释药，并且寻找10位健 康状态良好的志愿者对药物进行试验得出，药物在口腔内5min均没有尝到苦味或异味，月艮 药后均反应口腔内有凉爽轻快的感觉，由此说明达到了掩盖药物不良味道的功效。
[0040] 无水吞服效果：将空白包衣微丸混合制成最终制剂，经志愿者口腔给药后，在无水 顺咽的状态下，90%志愿者在Imin之内可以顺利的进行吞咽，另外10%志愿者在I. 5min完 成吞咽给药，由于包衣微丸在接触唾液后形成顺滑层，并且矫味物料中的山梨醇有助于唾 液的分泌，达到了一定的顺滑效果，吞咽效果满足药物质量要求。
[0041] 表2在0.0 lmol/L的HCl中释放度
结果说明：药物在酸中快速的进行释药，满足口腔给药后快速起效的要求。
[0042] 实施例2 :愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒 1、载药丸的处方组成和制备工艺参数：
3、顺滑层溶液的配制及包制过程
4、各层增重对释放度影响考察试验： (一）掩味层增重对释放度影响考察试验：结果如下表3 - 4及图2 I. 1水中的释放度：结果见表3。
[0043] 表3水中的释放度
结果说明：掩味层增重7. 3%的样品，由于衣膜过薄导致水中的释放度超出限度要求， 其他增重的样品符合限度要求。
[0044] 1. 2在酸中释放度：结果见表4和图2。
[0045] 表4在酸中的释放度
结果分析：掩味层在所考察范围内对释放度无影响。
[0046] (二）顺滑层增重对释放度影响考察试验：结果如下表5及图3 1. 3顺滑层微丸在酸中的释放度：结果见表5和图3。
[0047] 表5顺滑层增重对释放度影响
结果说明：在所考察范围内，顺滑层增重对酸中的释放度无显著的影响。
【主权项】
1. 一种愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，由愈创甘油醚包衣微丸和矫味物料混合而成， 其特征在于所述的愈创甘油醚包衣微丸是由载药丸依次经过包制掩味层和顺滑层而制成， 其中：所述的掩味层是由尤特奇E型号系列和任选存在的增塑剂和/或抗粘剂组成，所述的 尤特奇E型号系列为尤特奇E100或尤特奇E P0,所述的增塑剂和/或抗粘剂选自乙酰柠檬 酸三丁酯、乙酰柠檬酸二乙酯、柠檬酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二丁酯、甘油、丙 二醇、吐温-80、聚乙二醇、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、二氧化钛、碳酸钙、氧化镁中 一种或一种以上；所述的顺滑层是由尤特奇E型号系列、碳酸氢钠、卡波姆971 PNF和任选 存在其他辅料组成，其中所述的尤特奇E型号系列为尤特奇E100或者尤特奇E PO,所述的 其他辅料选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化钛、滑石粉、碳酸钙、氧化镁中一 种或一种以上。2. 根据权利要求1所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的掩味层是由尤特 奇E100、滑石粉、柠檬酸三乙酯和硬脂酸镁组成。3. 根据权利要求1 一 2所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的顺滑层是由 尤特奇E100、碳酸氢钠、卡波姆971 PNF、滑石粉和硬脂酸组成。4. 根据权利要求1 一 3所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述载药丸是由 愈创甘油醚和任选存在的填充剂或粘合剂组成，优选所述的填充剂或粘合剂选自微晶纤维 素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、卡 波姆中一种或一种以上。5. 根据权利要求1 一 4所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的掩味层为愈 创甘油醚包衣微丸重量百分比的1.0%~33. 6%，更优选为5.0%~23. 6%。6. 根据权利要求1 一 5所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的顺滑层为愈 创甘油醚包衣微丸重量百分比的0. 5%~40. 7%，更优选为3. 7%~35. 7%。7. 根据权利要求1 一 6所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中所述的矫味物料由 山梨醇和任选存在的辅料组成，所述的辅料选自顺滑剂、香精、甜味剂或助流剂，优选所述 的辅料选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、卡波姆、黄原胶、水果香精、鲜奶 香精、阿斯帕甜、三氯蔗糖、甜蜜素、乙酰舒泛钾、硬脂酸镁或滑石粉中一种或一种以上。8. 根据权利要求1 一 7所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中按重量份计算，所述 的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒由0. 5~10份愈创甘油醚包衣微丸和0. 5~10份矫味物 料混合而成。9. 根据权利要求1 一 8所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中愈创甘油醚含量为 0. 5%~31. 8%，更优选为 2.0%~21. 8%。10. 根据权利要求1 一 9所述的愈创甘油醚无水吞服掩味颗粒，其中单位制剂中，含如 下组分： (1) 载药丸：愈创甘油醚l〇〇mg，微晶纤维素105 96. 15mg，聚维酮K25 8. Omg ; (2) 掩味层：尤特奇E100 12. 10mg，滑石粉22. 10mg，柠檬酸三乙酯l.Omg，硬脂酸镁 1. 4mg ； (3) 顺滑层：尤特奇E100 9. Omg，卡波姆971 PNF 7. 2mg，碳酸氢钠7. 2mg，滑石粉 3. 7mg，硬脂酸 50 1. 8mg ; (4) 矫味物料：山梨醇549mg，羧甲基纤维素钠10.0 mg，橘子香精10.0 mg，草莓香精
【文档编号】A61K47/36GK105982860SQ201510073328
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】王锦刚, 蒋海松, 朱德志, 朱广辉
【申请人】北京科信必成医药科技发展有限公司