一种芬苯达唑纳米混悬剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑2~8%、助悬剂0.5~2%、润湿剂0.05~0.15%、絮凝剂0.5~2%、抑菌剂0.05~0.15%，余量为注射用水。相对于现有技术，本发明将芬苯达唑制成纳米混悬剂可增加药物的饱和溶解度、溶解速度以及黏膜黏附性，克服药物生物利用度低的问题，提高药物的有效性、安全性和稳定性。本发明制备工艺及处方组成简单，所得药物粒径分布均匀，易于操作，适宜工业化生产。该纳米混悬剂具有良好的稳定性，可以改善芬苯达唑的溶解性，改善其口服生物利用度，降低毒副作用，具有良好的实用价值与应用前景。
【专利说明】
一种芬苯达唑纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种芬苯达唑纳米混悬剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 芬苯达唑又名丙硫咪唑，系苯并咪唑类衍生物，该药抗虫谱广、低毒、高效和价廉， 被广泛用于治疗及预防人和动物所患的钩虫病、蛔虫病、鞭虫病、蛲虫病、旋毛线虫病、绦虫 病和囊虫病等，也用于治疗粪类圆线虫病。到目前为止，芬苯达唑被认为是苯并咪唑类药物 中驱虫谱较广，杀虫作用最强的驱虫药之一。芬苯达唑不溶于水和多数有机溶剂，近年来随 着制剂技术的发展，制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题，如：使用混合溶剂、采用 包合技术、微粉化或制成乳剂等，但是这些方法都存在一些问题：混合溶剂法要求药物具有 特定的物理化学特性；包合技术要求药物具有合适的分子大小；微粉化法增加生物利用度 效果不明显；乳剂的物理稳定性不好，有机溶剂使用较多，制造成本偏高，毒性相对较大等 等。
[0003] 纳米混悬剂是近年来发展起来的一种纳米级药物传递系统，是纯药物亚微米颗粒 的胶状分散体系，依靠表面活性剂维持稳定。水难溶性及水、油均难溶的药物都可通过该法 制成相应的纳米混悬剂。作为一种新的制剂技术，纳米混悬剂能增加药物溶出度、提高生物 利用度和药效。该剂型是纯药物的亚微米颗粒在液体中的腔体分散体系，体系中纳米级粒 径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中，其中药 物的平均粒径小于1 μ m，一般在200~500nm之间。
[0004] 纳米混悬剂可提高药物制剂的安全性，通过将药物制成纳米混悬剂可以减少或消 除不安全辅料的使用，同时可提高药物的含量降低服用剂量；其次，可以提高药物的溶解度 和溶出速率，增强药物的口服吸收，提高生物利用度；第三，纳米混悬剂中的表面活性剂分 子及高分子聚合物对药物纳米颗粒的保护作用和纳米尺寸的药物晶体结构提高了制剂的 化学稳定性；第四，由于纳米混悬剂中药物的颗粒粒径小，具有良好的生物黏附性，可促进 药物的吸收。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是芬苯达唑不溶于水和多数有机溶剂，近年来随着制剂 技术的发展，制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题，如：使用混合溶剂、采用包合技 术、微粉化或制成乳剂等，但是这些方法都存在一些问题，为解决上述问题，提供一种芬苯 达唑纳米混悬剂及其制备方法。
[0006] 本发明的目的是以下述方式实现的： 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑2~8%、助悬剂 0. 5~2%、润湿剂0. 05~0. 15%、絮凝剂0. 5~2%、抑菌剂0. 05~0. 15%，余量为注射用水。
[0007] 所述助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶 中的至少一种。
[0008] 所述助悬剂为羧甲基纤维素钠。
[0009] 所述润湿剂为乙醇、丙二醇、甘油、吐温-80、聚乙二醇200中的至少一种。
[0010] 所述润湿剂为吐温-80。
[0011] 所述絮凝剂为酒石酸、磷酸盐、柠檬酸中的至少一种。
[0012] 所述絮凝剂为柠檬酸。
[0013] 所述抑菌剂为苯甲醇、苯酚、苯甲酸钠中的至少一种。
[0014] 所述抑菌剂为苯甲酸钠。
[0015] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在10~30MPa压力下均质 循环3~5次，100~150MPa压力下均质循环10~15次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达 唑纳米混悬剂。
[0016] 相对于现有技术，本发明将芬苯达唑制成纳米混悬剂可增加药物的饱和溶解度、 溶解速度以及黏膜黏附性，克服药物生物利用度低的问题，提高药物的有效性、安全性和稳 定性。
[0017] 本发明制备工艺及处方组成简单，所得药物粒径分布均匀，易于操作，适宜工业化 生产。该纳米混悬剂具有良好的稳定性，可以改善芬苯达唑的溶解性，改善其口服生物利用 度，降低毒副作用，具有良好的实用价值与应用前景。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑2~8%、助悬剂 0. 5~2%、润湿剂0. 05~0. 15%、絮凝剂0. 5~2%、抑菌剂0. 05~0. 15%，余量为注射用水。
[0019] 所述助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶 中的至少一种。
[0020] 所述润湿剂为乙醇、丙二醇、甘油、吐温-80、聚乙二醇200中的至少一种。
[0021 ] 所述絮凝剂为酒石酸、磷酸盐、柠檬酸中的至少一种。
[0022] 所述抑菌剂为苯甲醇、苯酚、苯甲酸钠中的至少一种。
[0023] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在10~30MPa压力下均质 循环3~5次，100~150MPa压力下均质循环10~15次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达 唑纳米混悬剂。
[0024] 用0. 45 μ m微孔滤膜过滤后，没有透过滤膜的粗混悬液的浓度与透过滤膜的纳米 混悬液中所含的芬苯达唑的浓度以及助悬剂、润湿剂、絮凝剂和抑菌剂的浓度是相同的。
[0025] 实施例2 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑2%、甲基纤维素 0. 5%、乙醇0. 05%、酒石酸0. 5%、苯甲醇0. 05%，余量为注射用水。
[0026] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在IOMPa压力下均质循环 3次，IOOMPa压力下均质循环10次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达唑纳米混悬剂。
[0027] 实施例3 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑3%、羧甲基纤维素 钠0. 6%、丙二醇0. 06%、磷酸盐0. 6%、苯酚0. 06%，余量为注射用水。
[0028] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在15MPa压力下均质循环 4次，IlOMPa压力下均质循环11次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达唑纳米混悬剂。
[0029] 实施例4 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑4%、羟丙基纤维素 0. 7%、甘油0. 07%、柠檬酸0. 7%、苯甲酸钠0. 07%，余量为注射用水。
[0030] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在20MPa压力下均质循环 5次，120MPa压力下均质循环12次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达唑纳米混悬剂。
[0031] 实施例5: 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑5%、海藻酸钠0. 8%、 吐温-80 0. 08%、酒石酸0. 4%、磷酸盐0. 4%、苯甲醇0. 04%、苯酚0. 04%，余量为注射用水。
[0032] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在25MPa压力下均质循环 5次，130MPa压力下均质循环13次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达唑纳米混悬剂。
[0033] 实施例6 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑6%、阿拉伯胶0. 9%、 聚乙二醇200 0. 09%、酒石酸0. 5%、柠檬酸0. 4%、苯甲醇0. 05%、苯甲酸钠0. 04%，余量为注射 用水。
[0034] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在30MPa压力下均质循环 5次，HOMPa压力下均质循环14次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达唑纳米混悬剂。
[0035] 实施例7 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑7%、甲基纤维素 0. 5%、羧甲基纤维素钠0. 5%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯酚 0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0036] 包括以下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在30MPa压力下均质循环 5次，150MPa压力下均质循环15次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达唑纳米混悬剂。
[0037] 实施例8 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 6%、羟丙基纤维素0. 5%、乙醇0. 06%、甘油0. 05%、酒石酸0. 1%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 01%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0038] 其他同实施例1。
[0039] 实施例9 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 6%、海藻酸钠0. 6%、乙醇0. 06%、吐温-80 0. 06%、酒石酸0. 2%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 02%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0040] 其他同实施例1。
[0041] 实施例10 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 7%、阿拉伯胶0. 6%、乙醇0. 07%、聚乙二醇200 0. 06%、酒石酸0. 3%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 03%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0042] 其他同实施例1。
[0043] 实施例11 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羧甲基纤维素 钠0. 7%、羟丙基纤维素0. 7%、丙二醇0. 07%、甘油0. 07%、酒石酸0. 4%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 04%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0044] 其他同实施例1。
[0045] 实施例12 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羧甲基纤维素 钠0. 8%、海藻酸钠0. 7%、丙二醇0. 08%、吐温-80 0. 07%、酒石酸0. 5%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0046] 其他同实施例1。
[0047] 实施例13 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羧甲基纤维素 钠0. 8%、阿拉伯胶0. 8%、丙二醇0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 6%、磷酸盐0. 5%、柠 檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0048] 其他同实施例1。
[0049] 实施例14 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羟丙基纤维素 0. 9%、海藻酸钠0. 8%、甘油0. 08%、吐温-80 0. 07%、酒石酸0. 7%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、 苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0050] 其他同实施例1。
[0051] 实施例15 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羟丙基纤维素 0. 9%、阿拉伯胶0. 9%、甘油0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 8%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0052] 其他同实施例1。
[0053] 实施例16 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、海藻酸钠1. 0%、 阿拉伯胶0. 9%、吐温-80 0. 08%、聚乙二醇200 0. 07%、酒石酸0. 9%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸 0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0054] 其他同实施例1。
[0055] 实施例17 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 〇. 7%、羧甲基纤维素钠0. 7%、羟丙基纤维素0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注 射用水。
[0056] 其他同实施例1。
[0057] 实施例18 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 〇. 7%、羧甲基纤维素钠0. 7%、海藻酸钠0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、吐温-80 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注 射用水。
[0058] 其他同实施例1。
[0059] 实施例19 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 〇. 7%、羧甲基纤维素钠0. 7%、阿拉伯胶0. 6%、乙醇0. 05%、丙二醇0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%， 余量为注射用水。
[0060] 其他同实施例1。
[0061] 实施例20: 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 7%、羟丙基纤维素0. 7%、海藻酸钠0. 6%、乙醇0. 05%、甘油0. 05%、吐温-80 0. 05%、酒石酸 1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用 水。
[0062] 其他同实施例1。
[0063] 实施例21 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 7%、羟丙基纤维素0. 7%、阿拉伯胶0. 6%、乙醇0. 05%、甘油0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注 射用水。
[0064] 其他同实施例1。
[0065] 实施例22 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0.7%、海藻酸钠0.7%、阿拉伯胶0.6%、乙醇0.05%、吐温-80 0.05%、聚乙二醇200 0.05%、酒 石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注 射用水。
[0066] 其他同实施例1。
[0067] 实施例23 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羧甲基纤维素 钠0. 7%、羟丙基纤维素0. 7%、海藻酸钠0. 6%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、吐温-80 0. 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注 射用水。
[0068] 其他同实施例1。
[0069] 实施例M : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羧甲基纤维 素钠0. 7%、羟丙基纤维素0. 7%、阿拉伯胶0. 6%、丙二醇0. 05%、甘油0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%， 余量为注射用水。
[0070] 其他同实施例1。
[0071] 实施例25: 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羧甲基纤维 素钠0. 7%、海藻酸钠0. 7%、阿拉伯胶0. 6%、丙二醇0. 05%、吐温-80 0. 05%、聚乙二醇200 0. 05%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%， 余量为注射用水。
[0072] 其他同实施例1。
[0073] 实施例26 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羟丙基纤维素 〇· 7%、海藻酸钠0· 7%、阿拉伯胶0· 6%、甘油0· 05%、吐温-80 0· 05%、聚乙二醇200 0· 05%、酒 石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注 射用水。
[0074] 其他同实施例1。
[0075] 实施例27 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 5%、羧甲基纤维素钠0. 5%、羟丙基纤维素0. 5%、海藻酸钠0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、 甘油0. 04%、吐温-80 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚 0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0076] 其他同实施例1。
[0077] 实施例28 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 5%、羧甲基纤维素钠0. 5%、羟丙基纤维素0. 5%、阿拉伯胶0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、 甘油0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯 酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0078] 其他同实施例1。
[0079] 实施例29 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 5%、羧甲基纤维素钠0. 5%、海藻酸钠0. 5%、阿拉伯胶0. 5%、乙醇0. 03%、丙二醇0. 04%、吐 温-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、 苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0080] 其他同实施例1。
[0081] 实施例30: 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 5%、羟丙基纤维素0. 5%、海藻酸钠0. 5%、阿拉伯胶0. 5%、乙醇0. 03%、甘油0. 04%、吐温-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚 0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0082] 其他同实施例1。
[0083] 实施例31 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、羧甲基纤维素 钠0. 5%、羟丙基纤维素0. 5%、海藻酸钠0. 5%、阿拉伯胶0. 5%、丙二醇0. 03%、甘油0. 04%、吐 温-80 0. 04%、聚乙二醇200 0. 04%、酒石酸1. 0%、磷酸盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、 苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0084] 其他同实施例1。
[0085] 实施例32 : 一种芬苯达唑纳米混悬剂，由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑8%、甲基纤维素 0. 4%、羧甲基纤维素钠0. 4%、羟丙基纤维素0. 4%、海藻酸钠0. 4%、阿拉伯胶0. 4%、乙醇 0. 03%、丙二醇 0. 03%、甘油 0. 03%、吐温-80 0. 03%、聚乙二醇 200 0. 03%、酒石酸 1. 0%、磷酸 盐0. 5%、柠檬酸0. 5%、苯甲醇0. 05%、苯酚0. 05%、苯甲酸钠0. 05%，余量为注射用水。
[0086] 其他同实施例1。
[0087] 试验例 试验例1 :颜色与pH变化 观察并记录芬苯达唑纳米混悬剂的外观、色泽、澄清度，同时测定其pH。
[0088] 实施例2制得的芬苯达唑纳米混悬剂为：乳白色、均勾、浑池、无丁达尔效应的纳 米混悬液。静置一段时间后有轻度分层现象，上清液无色透明，下层沉降物呈乳白色，轻摇 后又恢复均匀，呈现良好的可重悬浮性。放置过程中PH无明显改变，变化范围为5. 5~6. 2。
[0089] 试验例2 :沉降容积比测定 沉降容积比是沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比，可通过沉降容积比来判断混 悬剂的稳定性。取实施例3制得的芬苯达唑纳米混悬剂25mL置于量筒内，密塞后记录混悬 剂的原始高度H。，用力振荡Imin后，将以上混悬剂静置1，2, 3,4, 5,6, 7d，分别记录沉降物 的高度H，然后计算混悬剂的沉降容积比F (F=H/H。）。F应不低于0. 90, F越大，表明混悬剂 越稳定。实施例3、4、5、6、7制备的芬苯达唑纳米混悬剂在制备后7d内的沉降容积比测定 结果见表1。
[0090] 表1各组纳米混悬剂的沉降容积比测定
试验例3 :再分散试验 将贮存30d后的实施例3、4、5、6、7制得的芬苯达唑纳米混悬剂置于100 mL的量筒内， 密塞后将量筒旋转倒置180°，倒转1次，停留5s，计为振摇1次。记录再分散所需要转动 的次数，以"好"、"良"、"一般"、"差"进行评价，考察制剂体系的稳定性和再分散性。其中以 不超过12次即发生均匀分散的为"好";需要12~60次发生均匀分散的为"良";超过60次， 但仍可均匀分散的为"一般";无法均匀分散的为"差"。在室温环境下，制备的芬苯达唑纳米 混悬剂静置30d后，可以重新分散，且瓶底无沉淀，混悬剂中无凝块，再分散性结果见表2。
[0091] 表2各组纳米混悬剂再分散件试骀
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不 脱离本发明整体构思前提下，还可以作出若干改变和改进，这些也应该视为本发明的保护 范围。
【主权项】
1. 一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：由以下质量分数的组分组成：芬苯达唑 2~8%、助悬剂0. 5~2%、润湿剂0. 05~0. 15%、絮凝剂0. 5~2%、抑菌剂0. 05~0. 15%，余量为注射 用水。2. 根据权利要求1所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述助悬剂为甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶中的至少一种。3. 根据权利要求2所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述助悬剂为羧甲 基纤维素钠。4. 根据权利要求1所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述润湿剂为乙醇、 丙二醇、甘油、吐温-80、聚乙二醇200中的至少一种。5. 根据权利要求4所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述润湿剂为吐 温 _80〇6. 根据权利要求1所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述絮凝剂为酒石 酸、磷酸盐、柠檬酸中的至少一种。7. 根据权利要求6所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述絮凝剂为柠檬 酸。8. 根据权利要求1所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述抑菌剂为苯甲 醇、苯酚、苯甲酸钠中的至少一种。9. 根据权利要求8所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：所述抑菌剂为苯甲 酸钠。10. 根据权利要求1所述的一种芬苯达唑纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：包括以 下步骤： (1) 将助悬剂、絮凝剂、抑菌剂溶于注射用水中，搅拌均匀得混合物A ; (2) 取润湿剂溶于注射用水中，然后加入芬苯达唑，搅拌均匀得混合物B ; (3) 将混合物A加入到混合物B中，加注射用水至全量，混合均匀，用胶体磨研磨，得粗 混悬液； (4) 将步骤（3)中所得的粗混悬液通过高速均质分散机混匀，在10~30MPa压力下均质 循环3~5次，100~150MPa压力下均质循环10~15次，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得芬苯达 唑纳米混悬剂。
【文档编号】A61K31/4184GK105982854SQ201510040787
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月28日
【发明人】张要齐, 李引乾, 张粉丽, 孙雪峰, 刘三侠
【申请人】河南惠通天下生物工程有限公司