一种液体缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，特别是设及一种含有离子交换树脂和亲水胶的口服缓 释混悬剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着给药系统理论研究的深入进行和高分子材料科学的发展，药物传递 系统的研究从品种到剂型都在不断地增多。虽然口服缓释固体制剂能有效地延缓药物在体 内的吸收，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物的有效性、安全性及用药的顺应性得到 改善。但口服缓释固体制剂多依赖于功能性缓释材料具有一定形状，不可W斑开或者研碎 成细粉后服用，不适于适用于儿童和老年人等吞咽困难的患者，因此开发液体缓释制剂十 分必要。口服缓释混悬剂作为一种液体制剂，由缓释微粒和混悬基质两部分组成，作为一个 多单元释药体系，具有W下优势：1、缓释体系有许多个缓慢释放药物的微粒组成，可W释药 平稳;2、便于口服，特别适合吞咽困难的儿童和老人，改善服药依从性;3、制剂粒度很小，可 减少对胃肠道刺激，并且体内过程受胃排空影响小;4、具有液体制剂易于分剂量服用的特 点，剂量准确;5、可W调节良好的口感，易被儿童及老人所接受。可见，口服缓释混悬剂在儿 童给药和老年病用药具有十分重要的意义。
[0003] 目前液体缓释制剂多依赖于离子交换树脂实现，在溶液中能将本身的离子与溶液 中的同性离子进行交换。离子交换树脂本身的物理性能就可W满足制剂的需要，也可W在 不改变药物活性的基础上与药物发生离子交换反应形成药物-树脂复合物。此复合物只有 在存在对应外界离子的情况下，药物才能被置换，重新释放，从而起到控制药物释放，而不 受肠道的pH值、酶活性及胃肠液的体积影响。目前常用的缓释复合树脂是树脂载药后的复 合物需要进一步涂覆缓释材料W达到缓释目的，常用制备方法为流化床粉末包衣法、乳化 溶剂包衣法。如中国专利CN101400：343B、CN102488652B、CN103860464A、CN104306330A、 CN1820752A等公开的缓释液体制剂及其制备方法，其制备方法中缓释性能主要是通过调整 包衣膜的厚度来控制药物的释放时间，包衣过程则是通过流化床粉体包衣来完成的。但是 由于药物-树脂复合物属于微细颗粒，通常粒度小于100皿，通常对包衣设备要求较高，且由 于需要包裹增重大量的缓释材料，在生产中收率较低，批间重现性差；中国专利CN1546008 提供了一种盐酸氨漠索的液体缓释制剂，采用乳化溶剂包衣的方法，需要多次浸溃，使用丙 酬、乙醇、石油酸等有机溶剂且工序繁杂，且缓释微粒在混悬液中随时间延长有泄漏的情况 较多。开发一种有效的适于工业化生产的液体缓释制剂的刻不容缓。
[0004] 本发明提供了一种液体缓释制剂，联合运用离子交换树脂、不溶性聚合物和亲水 胶多重缓控释机制的全部或者几种的组合达到稳定的缓慢释放药物的效果。仅通过浸溃， 干燥，分散于含亲水胶的混悬介质中即达到稳定的缓释效果，不使用有机溶剂。本发明的目 的在于提供一种稳定的液体缓释制剂，制备工艺简单，使制备过程易于控制，重现性好，操 作性强，且药物收率高，降低了产业化生产的难度和生产成本。
【发明内容】
[0005] 发明人提供一种含有离子交换树脂和亲水胶的口服缓释混悬液及其制备工艺，可 W不需要微粒包衣或浸溃制粒，W解决现有微粒包衣技术中包衣重现性差、产业化困难、药 物收率低、使用有机溶剂等问题。
[0006] 为此，本发明提供一种缓释制剂，由药物-离子交换树脂复合物和混悬液基质制 成，其中，所述药物-离子交换树脂复合物由药物、药学上可接受的离子交换树脂制成，或由 药物、药学上可接受的离子交换树脂、聚合物和增塑剂制成;药物-离子交换树脂复合物和 混悬液基质的重量比例为0.001~0.1:1，其中所述离子交换树脂为不溶于水的离子交换树 月旨，选自药理学上惰性的有机和/或无机基质，其包含离子性或被离子化的官能团，有机基 质是合成的或部分合成的；无机基质包含添加离子性基团进行修饰的硅胶;其和药物的重 量比例为0.05~20:1，所述混悬基质中含亲水胶，亲水胶选自：黄原胶、西黄著胶、卡波姆、 瓜尔胶、阿拉伯树胶、果胶、明胶，其用量为混悬液基质重量的0.1%~1%。
[0007] 其中，所述离子交换树脂，选自强酸化+型IRP69树脂、弱酸H+型IRP64树脂和弱酸r 型IRP188树脂，所述混悬液基质中还含有辅料，选自：酸性调节剂、增稠剂、防腐剂、抗氧剂、 润湿剂、着色剂、甜味剂;所述的聚合物选自：聚乙酸乙締醋聚合物、甲基纤维素、硝酸纤维 素、聚氯乙締、醋酸纤维素、丙締酸基聚合物，聚合物固含量为药物-离子交换树脂量的10% ~80%，所述的增塑剂选自乙酸甘油醋、癸二酸二下醋、丙二醇、聚乙二醇、聚乙締醇、巧 樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=下醋、巧樣酸=下醋、=醋汀、赛露菲P， 增塑剂用量为聚合物用量的2%~15%。
[000引本发明的缓释制剂，配方如下：药物0.001 %~8 %，离子交换树脂0.02%~10%， 亲水胶0.1 %~1 %，其余为辅料和水。
[0009] 优选的，本发明的缓释制剂，配方如下:药物0.05%~5%，离子交换树脂0.05%~ 8%，亲水胶0.2%~0.8 %，酸性调节剂0.05%~0.7%、增稠剂3 %~50 %、防腐剂0.01 %~ 0.2%、抗氧剂0.01 %~0.1 %、润湿剂0.05%~2.5%、着色剂0.0005%~0.02%、甜味剂 2%~50%，其余为水。
[0010] 更优选的，本发明的缓释制剂，配方如下:药物0.05%~2%，离子交换树脂0.05% ~5 %，亲水胶0.2 %~0.5 %，酸性调节剂0.1 %~0.5%、增稠剂10 %~40 %、防腐剂0.01 % ~0.2 %、抗氧剂0.02%~0.08 %、润湿剂0.05 %~1 %、着色剂0.0005 %~0.02 %、甜味剂 5%~30%，其余为水。
[0011] 本发明所述离子交换树脂，选自任何一种具有本发明功效的药用离子交换树脂， 优选强酸化+型IRP69树脂、弱酸r型IRP64树脂和弱酸r型IRP188树脂，最优选的为： Amberl ite?IRP-69 树脂。
[0012] 其中，所述药物-离子交换树脂复合物中可含有聚合物和增塑剂。
[001引其中，所述的聚合物选自：聚乙酸乙締醋聚合物、甲基纤维素、硝酸纤维素、聚氯乙 締、醋酸纤维素、丙締酸基聚合物，聚合物固含量为药物-离子交换树脂量的10%~80% (W/ W)，
[0014]其中，所述的增塑剂选自乙酸甘油醋、癸二酸二下醋、丙二醇、聚乙二醇、聚乙 締醇、巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸=下醋、巧樣酸=下醋、=醋汀、 赛露菲P，增塑剂用量为聚合物用量的2%~15% (w/w)。
[0015] 本发明所述混悬基质中含亲水胶，亲水胶选自：黄原胶、西黄著胶、卡波姆、瓜尔 胶、阿拉伯树胶、果胶、明胶。
[0016] 混悬液基质中根据需要还可加入酸性调节剂、增稠剂、防腐剂、抗氧剂、润湿剂、着 色剂、甜味剂等。
[0017]混悬液基质中，亲水胶的重量比例为0.1%~1%，其余为溶剂，如水，乙醇等。
[0018] 根据需要可W加入酸性调节剂、增稠剂、防腐剂、抗氧剂、润湿剂、着色剂、甜味剂 等，其中，各组分在混悬液基质中的重量比例为:酸性调节剂0.05 %~0.7 %、增稠剂3 %~ 50%、防腐剂0.01 %~0.2%、抗氧剂0.01 %~0.1%、润湿剂0.05 %~2.5 %、着色剂 0.0005 % ~0.02 %、甜味剂2 % ~50 %。
[0019] 本发明所述药物选自：可乐定、卡比沙明、氨漠索、氨可酬、伪麻黄碱、赃醋甲醋、右 旋赃醋甲醋、苯海拉明、卡马西平、径吗啡酬、布洛芬、吗啡、可待因、曲马多、去氧肾上腺素、 文拉法辛、奥昔布宁、二甲双脈、右氯苯那敏、非索非那定、苯丙醇胺、氯苯那敏、安非他明、 糞普生、双氯芬酸、帕罗西汀、阿莫西林，或它们药学上可接受的盐。
[0020] 本发明中，药物-离子交换树脂复合物和混悬液基质的重量比例为0.0 Ol~0.1:1， 药物-离子交换树脂复合物中，药物和离子交换树脂的重量比例为0.01~4:1，聚合物在药 物-离子交换树脂复合物中的重量比例为0.1~0.8:1，增塑剂在药物-离子交换树脂复合物 中的重量比例为0.002~0.125:1。
[0021] 本发明进一步提供本发明所述制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0022] 步骤1，药物-离子交换树脂复合物的制备：
[0023] 将药物与离子交换树脂进行载药后干燥，过筛，或将药物与离子交换树脂进行载 药后加入聚合物及增塑剂混合制粒，干燥后过筛；
[0024] 步骤2,浸溃