可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法，包含以下步骤：在一定浓度的聚己内酯溶液加入一定浓度木犀草素/氮，氮—二甲基甲酰胺溶液；避光搅拌过夜得纺丝液，将该纺丝液进行静电纺丝制得可有效治疗痛风的目标药物缓释制剂。本发明由静电纺丝方法制得的产品可以在病灶部位持续缓慢释放药物，药物选用为产自西藏高原的党参的根、茎、叶中广泛存在的天然产物木犀草素，能够使痛风的有效药物木犀草素随着时间缓慢而可控的原位释放，从而可以长效持续治疗痛风的反复发作。
【专利说明】
可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医用康复材料，尤其是针对痛风及其长期慢性反复发作的治疗。
【背景技术】
[0002]痛风是一种严重危害全球人类健康的疾病，通常由嘌呤代谢紊乱所引起的高尿酸血症所引起，病状通常为尿酸钠盐在关节部位的沉积，从而形成痛风石，导致病患的关节剧烈疼痛和红肿，严重时甚至难以站立行走，更有甚者痛风石会导致关节畸形，患者甚至需要做手术以矫正关节或置换人工关节。痛风在临床上的治疗也有很久的历史，临床上治疗痛风的常用药物是秋水仙碱，但是其较大的副作用会给病患带来更大的痛苦，此外非留体消炎药也是临床使用较多的药物之一，相对于秋水仙碱，其短期副作用相对降低，但是长期服用会导致潜在的更深的副作用。临床上治疗痛风最大的问题就在于在药物停止使用后，急性痛风又会反复发作最后发展为危害更大的慢性炎症，从而更难治愈，给患者带来长期的痛苦。
[0003]中国发明专利:ZL2010 10548181.3，一种具有治疗痛风功能的罗堆多吉颗粒剂及其制备方法及中国发明专利:ZL 2010 10546590.X，一种具有治疗痛风功效的组合物的研究者提出治疗痛风的良性药物为天然的高山党参，剂型为以高山党参为主要成分的复方汤剂、口服液剂、口服固体剂等。目前，还没有可有效治疗痛风和治愈痛风反复发作的药物缓释制剂尤其是将高原植物药提取产物木犀草素与电纺纤维结合是制备藏药新剂型的资料报道。
【发明内容】
[0004]鉴于现有技术的以上不足，本发明的目的是提供一种制备可有效治疗痛风和治愈痛风反复发作的新型药物缓释制剂的制备方法，该种制剂利用简单而可控的静电纺丝方法所制备，能够使痛风的有效药物木犀草素随着时间缓慢而可控的原位释放，从而可以长效持续治疗痛风的反复发作。
[0005]发明目的是通过以下手段实现的:一种可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法，包含以下步骤:在一定浓度的聚己内酯溶液加入一定浓度木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液;避光搅拌过夜得纺丝液，将该纺丝液进行静电纺丝制得可有效治疗痛风的目标药物缓释制剂。
[0006]进一步地，纺丝液可采用以下具体手段:纺丝液制备包含如下步骤:
1)0.1g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液与等体积0.1 g/mL明胶/三氟乙醇溶液充分混合，过程中滴加一定量的冰乙酸，冰乙酸体积与混合溶液总体积之比为1:500得聚己内酯-明胶复合溶液；
2)0.4g/mL的木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液加入I)所得聚己内酯-明胶复合溶液中，控制木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量的比为1:10;制得纺丝液。
[0007]这样，首先制备聚己内酯和明胶的复合均一溶液，三氟乙醇作为溶剂，利用滴加冰乙酸来解决相分离，同时将木犀草素预先溶于其良溶剂氮，氮一二甲基甲酰胺中，然后将其逐滴加入聚己内酯-明胶复合溶液中制备成载药纺丝液。将该纺丝液通过静电纺丝即可制备得有效治疗痛风的新型药物制剂。此外，同时将聚己内酯和木犀草素溶解于氮，氮一二甲基甲酰胺和二氯甲烷溶剂中，两种溶剂体积比为1:3，充分溶解后即得纺丝液，然后通过静电纺丝即可得长效治疗痛风反复发作的新型药物制剂。
[0008]进一步地，纺丝液还可采用以下具体手段:
1)将聚己内酯溶解于氮，氮一二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂，溶剂中:氮，氮一二甲基甲酰胺的体积与二氯甲烷体积的体积比为1:3，使得聚己内酯溶液的浓度为0.23 g/mL氮，氮一二甲基甲酰胺/ 二氯甲烷混合溶剂；
2)0.4g/mL的木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液加入I)所得聚己内酯溶液中，控制木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量的比为1:10;制得纺丝液。
[0009]在其他条件不变的情况下，提高聚己内酯一明胶复合溶液中聚己内酯的含量，可延长载木犀草素纤维后期释放木犀草素的周期。特殊情况是将纤维基体完全用聚己内酯溶液制备，而不包含明胶的情况。当只有聚己内酯作为基体时，溶剂可选择为其他常见的能溶解聚己内酯和木犀草素的溶剂，从而可降低制备成本。即可将一定质量的聚己内酯溶解于一定体积的氮，氮一二甲基甲酰胺/ 二氯甲烷混合溶剂(氮，氮一二甲基甲酰胺的体积与二氯甲烷体积的体积比为1:3)中，使得聚己内酯溶液的浓度为0.23 g/mL。同时将浓度为0.4g/mL的木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液逐滴加入聚己内酯溶液中，使得最终木犀草素的质量与聚己内酯质量之比为1:10。避光搅拌过夜后进行静电纺丝，即可得可长效治疗痛风反复发作的新药物制剂。
【附图说明】
[0010]图1为载木犀草素电纺纤维膜的体外释放实验图。
[0011 ]图2为载木犀草素电纺纤维膜的体外释放对照实验图。
【具体实施方式】
[0012 ]下面结合实施例对本发明方法做进一步的详述。
[0013]实施例1
可有效治疗痛风的新型药物缓释制剂，由以下方法制得:首先，分别制备浓度为0.1g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液，以及浓度为0.1 g/mL的明胶/三氟乙醇溶液。将I份重的聚己内酯置于10份体积的三氟乙醇中，在室温下于磁力搅拌器上中低速搅拌4小时以上，使其充分溶解，可得浓度为0.1 g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液。另用同样的方法，将I份重的明胶置于10份体积的三氟乙醇中，在45°C下搅拌2小时，然后再将溶液放置室温下搅拌2小时以上，浓度为0.1 g/mL的明胶/三氟乙醇溶液。
[0014]将上述聚己内酯和明胶溶液按照1:1的体积比混合，由于含量相等，但两溶质的亲疏水性的不同将产生显著的相分离，此时可滴加一定量的冰乙酸(冰乙酸体积与混合溶液总体积之比为1: 500)到混合溶液中，以解决相分离，从而得到均一、透明、稳定的聚己内酯一明胶复合溶液。
[0015]同时，将一定量的木犀草素溶解于一定体积的的氮，氮一二甲基甲酰胺(木犀草素的良溶剂)中，得到浓度为0.4 g/mL的木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液，轻轻震荡使其分散均匀。
[0016]使用一次性医用注射器小心吸取上述木犀草素溶液，然后缓慢逐滴加入到聚己内酯一明胶复合溶液中，使得最终木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量之比为1:10。操作过程尽量在无光条件下进行，加入后用铝箔包住避光搅拌过夜，即可得载药纺丝液。
[0017]将该载药纺丝液利用静电纺丝制备出载木犀草素的聚己内酯/明胶(质量比1:1)复合纳米纤维。静电纺丝的参数条件为:纺丝电压20-23KV ；纺丝不锈钢针头直径0.6mm;纺丝距离 18-22cm;推进速度 0.51111/11;温度25-40°(:0
[0018]在体液环境中，随着高分子的降解，木犀草素将从纤维中持续可控释放。
[0019]实施例2
本例与例I类似，不同之处在于，分别制备好聚己内酯和明胶的三氟乙醇溶液后，按照9:1的体积比混合，相分离将不显著，后续方法与参数与例I相同，可得聚己内酯/明胶(9:1)的载药纤维膜。
[0020]本例2所制得的药物制剂，聚己内酯含量较例I增高，由于聚己内酯疏水而且降解慢，因此纤维降解速率将减慢，从而药物释放速率变慢，痛风可治疗时间变长。
[0021]实施例3
可长效治疗痛风反复发作的新型药物缓释制剂，由如下方法制备得到:
将I份体积的氮，氮一二甲基甲酰胺和3份体积的二氯甲烷混合并摇匀，得到配制纺丝液所用的溶剂。
[0022]将一定量的聚己内酯溶解于一定体积的氮，氮一二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂(氮，氮一二甲基甲酰胺的体积与二氯甲烷体积的体积比为1:3)中，使得聚己内酯溶液的浓度为0.23g/mL。在室温下于磁力搅拌器上中低速搅拌4小时以上，使其充分溶解成透明溶液。
[0023]将浓度为0.4g/mL的木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液，缓慢逐滴加入到聚己内酯溶液中，使得最终木犀草素的质量与聚己内酯溶液中聚己内酯的质量之比为1:10。操作过程尽量在避光条件下进行，加入后用铝箔包裹装有上述溶液的容器壁，避光搅拌过夜，即可得载药纺丝液。
[0024]将纺丝液利用静电纺丝制备出载木犀草素的聚己内酯纤维膜，即为可长效治疗痛风反复发作的药物缓释制剂。该长效缓释制剂的体外释放效果可参考附图图1和图2，具有不同聚己内酯与明胶质量比的载木犀草素电纺纤维膜的体外释放实验。
[0025]该例3纺丝参数为:纺丝电压18-25kv;纺丝用不锈钢针头直径0.6-0.8mm;纺丝距离18-25cm;推进速度lml/h;温度为室温。因为该例3选用的是纯的聚己内酯作为药物载体，而聚己内酯降解时间较长，且属于本体降解，所以药物释放时在相当长一段时间内主要依赖药物的扩散，从而释放完成时间得到大大提高。这里可以参考我们的体外释放实验结果，如图1和图2所示。
[0026]更长的药物释放时间可以赋予纤维长效治疗风的效果，即使痛风反复发作3次以上，随着药物的持续释放，痛风的发作也会得到缓解并治愈。
【主权项】
1.一种可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法，包含以下步骤:在一定浓度的聚己内酯溶液加入一定浓度木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液;避光搅拌过夜得纺丝液，将该纺丝液进行静电纺丝制得可有效治疗痛风的目标药物缓释制剂。2.根据权利要求1所述的可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法，其特征在于，纺丝液制备包含如下步骤: 1)0.1g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液与等体积0.1 g/mL明胶/三氟乙醇溶液充分混合，过程中滴加一定量的冰乙酸，冰乙酸体积与混合溶液总体积之比为1:500得聚己内酯-明胶复合溶液； 2)0.4g/mL的木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液加入I)所得聚己内酯-明胶复合溶液中，控制木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量的比为1:10;制得纺丝液。3.根据权利要求1所述的可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法，其特征在于，纺丝液制备包含如下步骤: 1)将聚己内酯溶解于氮，氮一二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂，溶剂中:氮，氮一二甲基甲酰胺的体积与二氯甲烷体积的体积比为1:3，使得聚己内酯溶液的浓度为0.23 g/mL氮，氮一二甲基甲酰胺/ 二氯甲烷混合溶剂； 2)0.4g/mL的木犀草素/氮，氮一二甲基甲酰胺溶液加入I)所得聚己内酯溶液中，控制木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量的比为1:10;制得纺丝液。
【文档编号】A61K9/00GK105832650SQ201610174846
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月25日
【发明人】罗超, 周绍兵, 王毅, 杨光, 阿呷尔布
【申请人】西藏大学, 西南交通大学