专利名称：：一种洛伐他汀烟酸缓释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，具体地说是一种洛伐他汀烟酸缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
：烟酸又称尼可丁酸，属B族维生素的一种，是治疗高脂血症的有效药物之一，它可降低低密度脂蛋白、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量。洛伐他汀是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，为临床上降低胆固醇的首选药物。临床研究证明，同时服用这两种药物所具有的缓解高胆固醇血症疗效明显优于仅服用任一单方制剂。两者合并用药可以总体改善血脂脂肪状况。中国专利号ZL200510112698.7，公开了"一种复方烟酸缓释胶囊及其制备方法"，将上述两种单方制剂分别制成缓释和速释小丸，混装入胶囊制成复方胶囊制剂。虽然实现了两药合一，能够促使各组分在体内发挥药效的协同作用。但是，小丸包衣制剂生产工艺比较复杂，包衣材料对存放条件要求较高，在高温和低温的条件下都很容易发生变质，包衣后的小丸制剂在存放过程中，其释药速率很难稳定的控制在理想状态。
发明内容本发明提出一种复方制剂，主要用于治疗高胆固醇血症，通过有效控制药物的释放，使血药浓度更加平稳，减少普通制剂的波动现象和毒副作用、服用次数少，制备工艺简单，适合工业化生产的洛伐他汀烟酸缓释制剂及其制备方法。本发明目的是由以下技术方案实现的-一种洛伐他汀烟酸缓释制剂，其特征在于按重量配比，每片制剂含烟酸500mg，洛伐他汀20mg;采用骨架片制备技术，将烟酸制成缓释部分，将洛伐他汀制成速释部分，再将两部分压制成复方缓释片，具体制备方法如下-(1)按下述重量配比，烟酸500mg,HPMCK100M骨架材料120140mg，PVPK90粘合剂50mg，硬脂酸镁6.5mg，制成烟酸缓释层颗粒；(2)按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉钠5mg,微晶纤维素25mg，淀粉15mg,乳糖15mg，PVPK30粘合剂5mg，硬脂酸镁lmg制成洛伐他汀速释层颗粒；(3)将烟酸缓释层颗粒和洛伐他汀速释层颗粒采用双层压片技术，经两次压制成洛伐他汀烟酸缓释片。洛伐他汀对降低LDL(low-densitylipoprotein,低密度脂蛋白)具有显著效果，但对增加HDL(high-densitylipoprotein,高密度脂蛋白)作用较弱。烟酸的作用正相反，有很强的增加HDL作用，但降低LDL作用较弱。两者都能降低血清甘油三酯水平。有关研究表明，联合使用烟酸和洛伐他汀的作用是相加的，缓解高胆固醇血症疗效要比仅服用单方制剂更为明显。烟酸用于治疗高血脂症需一日服用三次，每次l-2g，由于其半衰期极短，只有45分钟，且大剂量使用烟酸，常出现潮红和肝毒性两种副作用，为充分发挥其疗效，降低毒副作用，减少病人服药次数，可将其制成缓释制剂。而洛伐他汀作用强，疗效高，副作用轻微，目前临床上用于治疗高胆固醇血症、降血酯、改善血流量、抗血栓等，常用剂量为20mg,FDA最大许可剂量为80mg，为使其迅速有效达到治疗目的，需快速释放，因而制成速释。将洛伐他汀和烟酸两种药物研制成复方片剂，其中烟酸采用骨架片制备技术，制成缓释颗粒，洛伐他汀为速释颗粒。并利用制药设备，采用双层压片技术，将不同的颗粒两次压制成片，制成复方缓释片。两者共用，有协同作用。能有效地控制药物的释放，使血药浓度更加平稳，减少了普通制剂的波动现象，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次数多的不足，又可避免出现漏服、忘服的情况。质量指标烟酸含量应为标示量95.0105.0%，洛伐他汀应为标示量的90.0110.0%。释放度达三点释放度控制标准2小时释放度为2040%;5小时释放度为4070%;10小时释放度为75%以上。洛伐他汀烟酸缓释片每片的烟酸缓释层颗粒是677697mg，速释层颗粒是86mg。一种洛伐他汀烟酸缓释制剂的制备方法，其特征在于其制备方法如下a)烟酸缓释部分的制备每片按下述重量配比，烟酸500mg，HPMCK100M骨架材料120140mg，PVPK90粘合剂50mg，硬脂酸镁6.5mg，将烟酸原料过100目筛后与骨架材料HPMCK100M充分混合均匀后，加PVPK90粘合剂手工制成软材，经20目筛制湿颗粒，置于烘箱中进行6(TC干燥2小时，经20目筛整粒，称重后加硬脂酸镁，混匀，制成烟酸缓释层颗粒；(2)洛伐他汀速释部分的制备每片按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉钠5mg，微晶纤维素25mg，淀粉15mg，乳糖15mg，PVPK30粘合剂5mg，硬脂酸镁lmg，将洛伐他汀过100目筛后，与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、乳糖充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，置于60'C烘箱中干燥1小时，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁lmg，混合均匀，制成洛伐他汀速释层颗粒；(3)双层压片的制备按照每片的烟酸缓释层颗粒677697mg，速释层颗粒86mg的重量配比，将烟酸缓释层颗粒和洛伐他汀速释层颗粒采用双层压片技术，经两次压制成洛伐他汀烟酸缓释片。洛伐他汀烟酸缓释片是先将677697mg的烟酸缓释层颗粒，在双层压片机上预压后，再填入86mg的洛伐他汀速释层颗粒经压片机两次压制成片。上述制备方法的制备工艺较简单，适合工业化生产。优选的骨架材料、粘合剂和硬脂酸镁的重量配比是HPMCK100M骨架材料120mg，PVPK90粘合剂50mg，硬脂酸镁6.5mg。本发明的优点是将烟酸500mg/片采用骨架片制备技术，加洛伐他汀20mg/片制成复方缓释片，前者为缓释部分，后者为速释部分，两者共用，有协同作用。该复方制剂主要用于治疗高胆固醇血症，治疗一年后，可增加HDL419&,降低LDL459&，减少甘油三酯42%。该缓释片的研制能有效地控制药物的释放，释药速率达到拟定的释药速率，使血药浓度更加平稳，减少了普通制剂的波动现象，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次数多的不足，又可避免出现漏服、忘服的情况，患者使用方便。而且制备工艺较简单，适合工业化生产。具体实施例方式实施例l烟酸原料过100目筛后，按每片含烟酸500mg的重量比，与HPMCK100M骨架材料120mg充分混合均匀后，加PVPK90粘合剂50mg，手工制成软材，经20目筛制湿颗粒，置于烘箱中进行6(TC干燥2小时，经20目筛整粒，称重后加硬脂酸镁6.5mg，混匀，制成烟酸缓释层颗粒；取洛伐他汀，过100目筛，按每片含洛伐他汀20mg的重量比，与羧甲基淀粉钠5mg、微晶纤维素25mg、淀粉15mg、乳糖15mg充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，置于60'C烘箱中干燥1小时，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁lmg，混合均匀。制成洛伐他汀速释层颗粒。先将677mg的烟酸缓释层颗粒，在异形压片机上预压后，再填入86mg的洛伐他汀速释层颗粒经压片机采用双层压片技术，经两次压制成洛伐他汀烟酸缓释片。实施例2烟酸原料过100目筛后，按每片含烟酸500mg的重量比，与HPMCK100M骨架材料130mg充分混合均匀后，加PVPK90粘合剂50mg，手工制成软材，经20目筛制湿颗粒，置于烘箱中进行60。C干燥2小时，经20目筛整粒，称重后加硬脂酸镁6.5mg，混匀，制成烟酸缓释层颗粒；取洛伐他汀，过100目筛，按每片含洛伐他汀20mg的重量比，与羧甲基淀粉钠5mg、微晶纤维素25mg、淀粉15mg、乳糖15mg充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，置于6(TC烘箱中干燥1小时，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁lmg，混合均匀。制成洛伐他汀速释层颗粒。先将687mg的烟酸缓释层颗粒，在异形压片机上预压后，再填入86mgmg的洛伐他汀速释层颗粒经压片机釆用双层压片技术，经两次压制成洛伐他汀烟酸缓释片。实施例3烟酸原料过100目筛后，按每片含烟酸500mg的重量比，与HPMCK100M骨架材料140mg充分混合均匀后，加PVPK90乙醇溶液50mg，手工制成软材，经20目筛制湿颗粒，置于烘箱中进行45'C干燥2小时，经20目筛整粒，称重后加硬脂酸镁6.5mg，混匀，制成烟酸缓释层颗粒；取洛伐他汀，过100目筛，按每片含洛伐他汀20mg的重量比，与羧甲基淀粉钠5mg、微晶纤维素25mg、淀粉15mg、乳糖15mg充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，置于6(TC烘箱中干燥1小时，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁lmg，混合均匀，制成洛伐他汀速释层颗粒。先将697mg的烟酸缓释层颗粒，在异形压片机上预压后，再填入86mg的洛伐他汀速释层颗粒，采用双层压片技术，经两次压制成洛伐他汀烟酸缓释片。烟酸缓释层的分析-烟酸缓释层是以HPMCK100M为骨架材料，以PVPK90乙醇溶液为粘合剂，以调节其释药速率达到拟定的释药速率。(拟定释放度见附表1)附表113实施例的考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可见，实施例3的平均释放度是本发明的最佳方案。因素的探讨①硬度变化对烟酸缓释层释放度的影响在固定片重下，采用不同的压力进行压片，使片子硬度在90N140N之间，考察压片压力对释放度的影响，释放度检验结果见附表2附表2释放度检验结果实施例平均硬度释放度2H:353434343535平均345H:636862676463平均642H:333435343433平均345H:646264656562平均642H:303131313231平均315H:555757565858平均57如上表所示，硬度不同的烟酸缓释片的释放速率几无差别，影响HPMC骨架片释药主要因素是凝胶层的形成速度，试验结果表明，在一定范围内，骨架片密度的改变对HPMC凝胶层的形成，亦即水化、溶胀速度以及药物的扩散影响不90.3N113.柳大，片剂硬度在一定范围内的变化不影响体外释药速率。②粘合剂浓度变化对烟酸缓释层释放度的影响按照实施例3的制备方法，在其他因素不变的前提下改变粘合剂的浓度进行制粒，以考察其对烟酸缓释层释放度的影响。附表3浓度变化对烟酸缓释层释放度的影响实施例粘合剂浓度PVPK90用量(mg/片)释放度2H:343333333233平均335H:666466636564平均652H:323132323332平均325H:596362616263平均622H:303031303130平均305H:606062606460平均61如上表所示，随着粘合剂浓度的增大其用量也相应的增加，释放度随之有所减小，但变化不大。◎HPMCK100M的用量变化对烟酸缓释层释放度的影响按照实施例3的制备方法，采用15%PVPK90制粒并固定其用量为50mg/片，在其他因素不变的前提下改变HPMCK100M的用量，以考察其对烟酸缓释层释放度的影响。实施例HPMCK100M的用量(mg/片)释放度2H:373536343533平均3511105H:726772716765平均692H:343634343433平均3421205H:656965686362平均652H:323132323332平均3231305H:596362616263平均622H:302931312930平均3041405H:595862606059平均601015%20%50HPMCK100M是影响烟酸缓释片释放度的最重要的因素，在一个实施例中只有其用量达到一定的比例后，才能形成缓释所需要的骨架结构。结论从以上实验结果来看，实施例3为最优处方。权利要求1、一种洛伐他汀烟酸缓释制剂，其特征在于按重量配比，每片制剂含烟酸500mg，洛伐他汀20mg；采用骨架片制备技术，将烟酸制成缓释部分，洛伐他汀制成速释部分，再将两部分压制成的复方缓释片，具体制备方法如下(1)按下述重量配比，烟酸500mg，HPMCK100M骨架材料120～140mg，PVPK90粘合剂50mg，硬脂酸镁6.5mg，制成烟酸缓释层颗粒；(2)按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉钠5mg，微晶纤维素25mg，淀粉15mg，乳糖15mg，PVPK30粘合剂5mg，硬脂酸镁1mg制成洛伐他汀速释层颗粒；(3)将烟酸缓释层颗粒和洛伐他汀速释层颗粒采用双层压片技术，经两次压制成洛伐他汀烟酸缓释片。2、根据权利要求1所述的一种洛伐他汀烟酸缓释制剂，其特征在于洛伐他汀烟酸缓释片每片的烟酸缓释层颗粒是677697mg，速释层颗粒是86mg。3、一种洛伐他汀烟酸缓释制剂的制备方法，其特征在于其制备方法如下(1)烟酸缓释部分的制备每片按下述重量配比，烟酸500mg，HPMCK100M骨架材料120140mg，PVPK90粘合剂50mg，硬脂酸镁6.5mg，将烟酸原料过100目筛后与骨架材料HPMCK100M充分混合均匀后，加PVPK90粘合剂手工制成软材，经20目筛制湿颗粒，置于烘箱中进行60。C干燥2小时，经20目筛整粒，称重后加硬脂酸镁，混匀，制成烟酸缓释层颗粒；(2)洛伐他汀速释部分的制备每片按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉钠5mg，微晶纤维素25mg，淀粉15mg，乳糖15mg，PVPK30粘合剂5mg，硬脂酸镁lmg，将洛伐他汀过100目筛后，与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、乳糖充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制软材，过22目筛整粒，置于60'C烘箱中干燥1小时，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁lmg，混合均匀，制成洛伐他汀速释层颗粒；(3)双层压片的制备按照每片的烟酸缓释层颗粒是677697mg，速释层颗粒是86mg的重量配比，将烟酸缓释层颗粒和洛伐他汀速释层颗粒采用双层压片技术，经两次压制成洛伐他汀烟酸缓释片。4、根据权利要求3所述的一种洛伐他汀烟酸缓释制剂的制备方法，其特征在于洛伐他汀烟酸缓释片是先将677697mg的烟酸缓释层颗粒，在异形压片机上预压后，再填入86mg的洛伐他汀速释层颗粒经压片机两次压制成片。5、根据权利要求3所述的一种洛伐他汀烟酸缓释制剂的制备方法，其特征在于骨架材料、粘合剂和硬脂酸镁的重量配比是HPMCK100M骨架材料120mg，PVPK90粘合剂50mg，硬脂酸镁6.5mg。全文摘要一种洛伐他汀烟酸缓释制剂，按重量配比，每片制剂含烟酸500mg，洛伐他汀20mg；采用骨架片制备技术，将烟酸制成缓释部分，将洛伐他汀制成速释部分，再将两部分压制成复方缓释片。该复方制剂主要用于治疗高胆固醇血症，治疗一年后，可增加HDL41％，降低LDL45％，减少甘油三酯42％。该缓释片的研制能有效地控制药物的释放，释药速率达到拟定的释药速率，使血药浓度更加平稳，减少了普通制剂的波动现象，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次数多的不足，又可避免出现漏服、忘服的情况，患者使用方便。两者共用，有协同作用。而且制备工艺较简单，适合工业化生产。文档编号A61K9/22GK101474163SQ20091001411公开日2009年7月8日申请日期2009年1月22日优先权日2009年1月22日发明者孙桂荣,徐田民,曹瑞山,李振霞申请人:青岛黄海制药有限责任公司