盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物控释制剂领域，具体的涉及一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索[反式-4-(2-氨基-3, 5-二溴苄基）氨基]环己醇盐酸盐（欧洲药 典，1489)是一种常用的祛痰药，可用于口服或非口服给药，口服制剂是目前的首选。
[0003] 国际专利申请W0 01/05378公开了用于治疗喉咙痛的症状盐酸氨溴索片剂。 在已发表的两篇文章 （Deutsche Apotheker Zeitung; 17, 21 13,2002 ;J. Fischer et al. Arzneim. Forsch. ;52, 256, 2002)证明，盐酸氨溴索缓释制剂和空白对照组的随机试验 研究结果表明，两者在统计学有显著差异，说明含有20mg或30mg的盐酸氨溴索片能够有效 治疗喉咙痛。
[0004] 盐酸氨溴索是目前临床使用最广泛的祛痰药，它通过增加呼吸道分泌物的方法， 使痰在呼吸道更薄，且粘性降低。盐酸氨溴索有助于呼吸道中纤毛运动，使痰从肺部排出。 更重要的是盐酸氨溴索不会干扰身体自然的咳嗽反应，因为咳嗽能帮助多余的痰从气管中 排出，通过以上作用盐酸氨溴索能使痰更容易排出。
[0005] 口服缓释制剂给药后以预定的速度恒定缓慢释放，而不像传统制剂会快速释放药 物。与相应的普通制剂，如速释片，胶囊，口服液相比，缓释制剂给药频率至少减少一半或以 上，，可以提高患者的顺应性并增加药物疗效。缓释制剂的主要优点是可以减少服药频率以 及避免服用普通制剂出现的血药浓度峰谷现象。缓释制剂可以在相对较长的时间内保持血 药浓度稳定在有效血药浓度范围内，从而提高药物的安全性。因此，为了获得理想的盐酸氨 溴索缓释制剂，目前出现了一些关于盐酸氨溴索缓释制剂的研究成果：
[0006] 如目前已经公开的一种缓释制剂，其含有盐酸氨溴索和对pH敏感的高分子聚合 物。在胃肠道不同的pH环境下，这些高分子聚合物有不同的物理性质。分子量超过5000 的高分子聚合物更有利于控制盐酸氨溴索释放。该专利的创新在于聚合物使用了藻酸，卡 波姆或两者的组合物。由于这两种聚合物都对pH敏感，不同病人的生理条件的差异，可能 导致病人服用后药物在体内释放度有差异。而且使用这种缓释制剂，只能在4小时内控制 药物释放，治疗期间需要频繁给药。
[0007] 公开的另一种盐酸氨溴索膜控缓释微丸的胶囊，该处方使用Kollicoat SR30D作 为成膜材料。微丸的丸芯含有在水中具有高膨胀性的低取代羟丙基纤维素，通过溶胀使控 释膜变形膨胀，从而达到控释膜控制药物释放的目的。该专利中包衣膜相对于丸芯的重量 百分比是20-36%，比例过高，而且药物释放只能持续4小时，这意味需要多次给药。
[0008] 公开的另一种盐酸氨溴索缓释胶囊制剂使用乙基纤维素。这个发明使用35-45% 乙基纤维素的水分散体作为包衣材料。与有机溶剂相比，以乙基纤维素水分散体形的膜很 可能不均匀，从而导致药物释放不稳定。而且，药物在4小时内已经释放完全，患者需要多 次给药，并没有提高患者用药的顺应性。
[0009] 公开的另一种缓释盐酸氨溴索干混悬剂，其中含有缓释微丸20% -60%，助悬剂 39. 9% -79. 5%，调味剂0. 1 %~0.5%。其中缓释层由包衣材料和其他辅料组成，缓释包 衣材料包括甲基丙稀酸树脂EudragitNE30D，EudragitRS30D，EudragitRL30D，乙基纤维素， 其中的两个或两个以上的聚合物。该制剂服用前需要加水混合，且加水量要准确，用药不方 便。另外干混悬剂加水混合后药物的微生物和物理稳定性，药物的释放度问题都缺少详尽 的研究数据。
[0010] 公开的另一种盐酸氨溴索渗透栗及其制备方法。渗透栗型盐酸氨溴索缓释制剂是 由片芯，包衣层和释药孔组成。片芯含盐酸氨溴索（5-70% w/w)，渗透促释剂和其他成分 (5~90% w/w)。其优点是持续药物平稳释放且毒副作用低。该类缓释制剂虽然能在胃中 达到均匀释放，但存在着产品运输不便，制备过程中需要特殊设备，生产成本高，工业化生 产困难等问题。
[0011] 公开的另一种盐酸氨溴索缓释微丸制剂采用传统的挤出滚圆工艺，使用羟丙基甲 基纤维素和丙烯酸树脂基聚合物控制药物释放。这项专利中挤压微丸的粒径控制在l_2mm。 但是这个粒径范围过大可能会导致不同患者体内药物释放不致。另外，该制剂中药物约在 4小时内释放完全，因此患者需要多次给药。另外，采用挤出滚圆法制备缓释微丸是一个多 步骤的过程，涉及筛选，混合，挤出滚圆，干燥，以及包衣。因此，在工业化生产中需要花费较 多的时间和资金。
[0012] 由上述分析可知，目前已有的关于盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法，虽然相对速 释制剂而言可以延长给药间隔，但依然均存在缓释药效不理想，需多次给药以及工艺复杂， 生产成本高等问题。因此，如何降低盐酸氨溴索缓释制剂的制备成本低、延长药物起效时 间、提高患者顺应性依然是需要不断探索的技术问题。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于克服上述现有技术缺陷，提供一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制 备方法。旨在解决现有盐酸氨溴索缓释制剂药物作用时间短，患者需多次给药和生产成本 高等问题。
[0014] 为实现上述目的，本发明实施例的技术方案如下：
[0015] -种缓释盐酸氨溴索微丸，或速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合 物。在所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物中，所述速释盐酸氨溴索 微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的重量比为50:50-10:90 ;其中，所述缓释盐酸氨溴索微丸包 含速释盐酸氨溴索丸芯和包裹在所述速释盐酸氨溴索丸芯表面的聚合物包衣层，所述聚合 物包衣层用于控制盐酸氨溴索的释放速率且对pH稳定；所述速释盐酸氨溴索微丸和所述 速释盐酸氨溴索丸芯包含空白丸芯和包裹在所述空白丸芯表面的盐酸氨溴索包衣层。
[0016] 以及，一种盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0017] 分别配制含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣液；
[0018] 采用溶液喷雾包衣的方式将所述含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白丸芯表面形成盐 酸氨溴索包衣层，制得速释盐酸氨溴索微丸和/或速释盐酸氨溴索丸芯；
[0019] 采用溶液喷雾包衣的方式将所述用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶 液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，形成缓释盐酸氨溴索微丸；
[0020] 或将所述速释盐酸氨溴索微丸与所述缓释盐酸氨溴索微丸按照重量比为 50:50-10:90的比例进行混合。
[0021] 本发明盐酸氨溴索缓释制剂是将缓释盐酸氨溴索微丸、速释盐酸氨溴索微丸均制 备成包衣结构，同时选择对pH稳定的聚合物作为盐酸氨溴索包衣材料。当本发明的盐酸氨 溴索缓释制剂为缓释盐酸氨溴索微丸与速释盐酸氨溴索微丸的混合物时，通过控制两者比 例，可以得到释药速度稳定的盐酸氨溴索缓释制剂，有效延长了药物释放时间，将盐酸氨溴 索的释放时间显著延长至24小时以上，实现每日给药一次。
[0022] 本发明的盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法采用溶液喷雾包衣的方式将含盐酸氨 溴索溶液喷雾至空白丸芯表面，使活性成分盐酸氨溴索均匀分布在所有空白丸芯表面，从 而消除了因盐酸氨溴索粒径差异导致释药差异的不利影响。采用溶液喷雾包衣技术将控制 盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，使聚合物能形成 均匀的聚合物包衣层，起到控制盐酸氨溴索释放的作用。另外，该方法工艺简单，便于工业 化生产，参数易控，且有效降低生产成本。
【附图说明】
[0023] 图1为使用本发明实施例盐酸氨溴索缓释制剂的一种制备方法流程图；
[0024] 图2为使用本发明实施例盐酸氨溴索缓释制剂的另一种制备方法流程图；
[0025] 图3为本发明实施例4-6中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线； 其中，曲线A、B、C分别为实施例4、5、6盐酸氨溴索缓释制剂随时间的药物释放曲线；
[0026] 图4为本发明实施例4中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；
[0027] 图5为本发明实施例5中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；
[0028] 图6为本发明实施例6中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；
[0029] 图7为本发明实施例7-9中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线； 其中，曲线A、B、C分别为实施例7、8、9盐酸氨溴索缓释制剂随时间的药物释放曲线。
【具体实施方式】
[0030] 为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本 发明作进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明