微丸：采用溶液喷雾包衣的方式将步骤Sbl中配制的用 于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至步骤Sb2中制备的速释盐酸氨溴索 丸芯表面，形成缓释盐酸氨溴索微丸。
[0057] Sb4 :将缓释盐酸氨溴索微丸与速释盐酸氨溴索微丸混合：将步骤Sb2中制备的速 释盐酸氨溴索微丸与步骤Sb3中制备的缓释盐酸氨溴索微丸按照重量比为50:50-10:90的 比例进行混合。
[0058] 具体地，上述步骤Sal和步骤Sbl中配制的含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨 溴索释放速率的聚合物包衣溶液均可以按照上文中盐酸氨溴索包衣层和=聚合物包衣层 的种类和含量配制，为节约篇幅，在此不再赘述。
[0059] 其中，为了选择合适的溶剂使盐酸氨溴索能够形成均匀的含盐酸氨溴索溶液，在 一实施例中，该含盐酸氨溴索溶液的溶剂选用乙醇与水的混合溶剂，在一优选实施例中，该 乙醇与水体积比为50:50-80:20。在一些具体实施例中，该乙醇与水体积比可以为50:50、 70:30、80:20等。在一优选实施例中，该含盐酸氨溴索溶液的浓度控制在有利于后续流化床 喷雾工艺的范围之内。
[0060] 在配制聚合物包衣溶液时，其溶剂可以选用药剂可以接受的且能够溶解聚合物等 组分的溶剂，在一实施例中，该溶剂选用乙醇。在一优选实施例中，该聚合物包衣溶液的浓 度控制在有利于后续流化床喷雾工艺的范围之内。
[0061] 上述步骤Sa2和Sb2中，为了使得含盐酸氨溴索溶液所形成的盐酸氨溴索包衣 层能够均匀有效的分布并包裹在空白丸芯表面，该将含盐酸氨溴索溶液进行喷雾工艺 条件为：将含盐酸氨溴索溶液设置成流动模式，其入口空气温度为40-50°C，雾化压力为 0.05-0. 25MPa。该雾化压力是根据雾化工艺条件（如喷雾速率等）具体设定的。在一具体 实施例中，将含盐酸氨溴索溶液进行喷雾的工艺可以采用现代Wruster柱的流化床工艺来 实现。在一实施例中，含盐酸氨溴索溶液的喷雾过程需确保空白丸芯与盐酸氨溴索包衣层 两者的重量比准确。
[0062] 上述步骤Sa3和Sb3中，为了使聚合物包衣溶液所形成的聚合物包衣层能够 均匀分布并有效的结合在速释盐酸氨溴索丸芯表面，设置如下聚合物溶液喷雾包衣工 艺条件。将聚合物包衣溶液设置成流动模式，其入口空气温度为40-50°C，雾化压力为 0.05-0. 25MPa。在一具体实施例中，将聚合物包衣溶液进行喷雾的工艺可以采用现代 Wruster柱的流化床工艺。在一实施例中，聚合物包衣溶液喷雾过程需确保速释盐酸氨溴索 丸芯与聚合物包衣层两者的重量比准确。
[0063] 上述步骤Sb4中，速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸的混合方式没有特 别要求，只要能实现两者混合均匀，且不破坏速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸 的结构即可。
[0064] 因此，上述各实施例中盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法采用溶液喷雾包衣的方式 将含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白丸芯表面，使活性成分盐酸氨溴索均匀分布在每一空白丸 芯表面，这样消除了盐酸氨溴索粒径差异对药物释放速度的影响。采用溶液喷雾包衣的方 式将用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，使 聚合物能形成均匀的聚合物包衣层，有效起到对盐酸氨溴索活性成分的缓释作用。另外，该 方法工艺简单，易控，可以工业化生产，有效降低了生产成本。
[0065] 以下结合具体实施例对盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法进行详细说明。
[0066] 实施例1
[0067] -种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。其中，盐酸氨溴索缓释制剂由缓释盐酸 氨溴索微丸组成，其成分见表1和表2 (除溶剂之外）。
[0068] 该盐酸氨溴索缓释制剂制备方法如下：
[0069] S11.速释盐酸氨溴索丸芯的制备：
[0070] 按照表1中的配方将各组分进行混合，将处方量的盐酸氨溴索和聚乙烯吡咯烷酮 溶解在乙醇水溶液中，溶液通过搅拌器搅拌，如有需要可加热促进溶解。因为加热不会影 响盐酸氨溴索的稳定性，且可以使各个组分充分溶解在乙醇水溶液中，形成均匀稳定的含 盐酸氨溴索溶液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5°c，流动模式，雾化压力为 0. 15MPa，将含盐酸氨溴索溶液喷雾至微晶纤维素空白丸芯表面，干燥至适合的L0D (干燥 失重）值，在0-2. 0% (w/w)范围，优选小于1 % (w/w)，即得速释盐酸氨溴索丸芯。
[0071] 表 1
[0072]
[0073] S12.缓释盐酸氨溴索微丸的制备：
[0074] 按照表2中的配方将各组分混合，将处方量的乙基纤维素溶解在乙醇中，加入处 方量的聚乙二醇400,搅拌30分钟，使各成分充分溶解在乙醇中，形成均匀稳定的包衣液； 设备参数设置如下：入口空气温度为45±5°C，流动模式，雾化压力为0.1 MPa，将聚合物包 衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，干燥至合适的L0D (干燥失重）值，在0-2. 0% (w/ w)范围，优选小于1% (w/w)，得到缓释盐酸氨溴索微丸。
[0075] 表 2
[0076]
[0077] 将本实施例1中缓释盐酸氨溴索微丸进行药物释放度测试，测试结果如下表3所 不。
[0078] 表 3
[0079]
[0080] 由表3可知，用该缓释盐酸氨溴索微丸制备的盐酸氨溴索缓释制剂药物释放缓慢 且稳定，药物释放时间能持续16小时。
[0081] 实施例2
[0082] -种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。其中，该盐酸氨溴索缓释制剂由缓释盐 酸氨溴索微丸组成，其成分见表4和表5 (除溶剂外）。
[0083] 该盐酸氨溴索缓释制剂制备方法如下：
[0084] S21.速释盐酸氨溴索丸芯的制备：
[0085] 按照表4中的处方将各组分混合，在乙醇水溶液中溶解处方量的盐酸氨溴索和聚 乙烯吡咯烷酮，并将溶液搅拌均匀，如有需要可加热促进溶解，，加热并不影响盐酸氨溴索 的稳定性，且可以使有效组分充分溶解在乙醇水溶液中，形成均匀稳定的含盐酸氨溴索溶 液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5°C，流动模式，雾化压力为0. 25MPa，将含 盐酸氨溴索溶液喷雾至微晶纤维素空白丸芯表面，干燥至合适的L0D(干燥失重）值，在 0-2. 0% (w/w)范围，优选小于1% (w/w)，得到速释盐酸氨溴索丸芯。
[0086] 表 4
[0088] S22.缓释盐酸氨溴索微丸的制备：
[0089] 按照表5中的配方将各组分混合，在乙醇中溶解处方量乙基纤维素，加入处方量 的聚乙二醇400,搅拌30分钟，使各组分充分溶解在乙醇中，形成均匀稳定的聚合物包衣 溶液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5°C，流动模式，雾化压力为0. 20MPa，将 聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，干燥到合适的L0D(干燥失重）值，在 0-2. 0% (w/w)范围，优选小于1% (w/w)，得到缓释盐酸氨溴索微丸。
[0090] 表 5
[0091]
[0092] ~将本实施例2中缓释盐酸氨溴索微丸进行药物释放度测试，测试结果如表6所示〇
[0093] 表 6
[0094]
[0095] 由表6可知，用缓释盐酸氨溴索微丸制成的盐酸氨溴索缓释制剂药物释放缓慢且 稳定，16小时药物释放达到62. 0%，说明其药效可维持16小时以上。
[0096] 实施例3
[0097] -种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。其中，该盐酸氨溴索缓释制剂由缓释盐 酸氨溴索微丸组成，其成分见表7和表8 (除溶剂外）。
[0098] 该盐酸氨溴索缓释制剂制备方法如下：
[0099] S31.速释盐酸氨溴索丸芯制备：
[0100] 按照表7中的处方将各组分混合，在乙醇水溶液中溶解处方量的盐酸氨溴索和聚 乙烯吡咯烷酮，搅拌使溶解，，如有需要可加热促进溶解，加热并不影响盐酸氨溴索的稳定 性，且可使有效组分在乙醇水溶液中充分溶解，形成均匀稳定的含盐酸氨溴索溶液；设置合 理的设备参数：入口空气温度为45±5°C，流动模式，雾化压力为0. 05MPa，将含盐酸氨溴索 溶液喷雾至微晶纤维素空白丸芯表面，干燥至合适的L0D (干燥失重），在0-2.0% (w/w)范 围，优选小于1% (w/w)，得到速释盐酸氨溴索丸芯。
[0101] 表 7
[0103] S32.缓释盐酸氨溴索微丸的制备：
[0104] 按照表8中的处方将各组分混合，在乙醇中溶解处方量的乙基纤维素，加入处方 量的滑石粉，搅拌30分钟，使各成分充分溶解在乙醇中，形成均匀稳定的聚合物包衣溶液； 设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5°C，流动模式，雾化压力为0. 20MPa，将聚合物