一种痢菌净可注射缓释纳米乳制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及动物医疗保健技术领域，具体而言，设及一种频菌净可注射缓释纳米 乳制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 为提高动物保健医疗水平W使我国的动物性食品生产尽快与国际接轨，研制广谱 高效低毒的新兽药、开发新制剂和新的给药技术就成为摆在广大兽药工作者面前的重要课 题。药物需要W-定的剂型适合于医疗和预防应用，药物的临床疗效与所用剂型是否合理 有直接关系。开发新剂型，用现代新技术新材料改进传统药物，扩大其用途，比研制新兽药 费用低得多且周期短，具有较高的经济回报率，纳米缓释制剂是当前受到普遍关注的剂型。
[0003] 纳米乳(Nanoemulsion)为纳米缓释制剂的一种，也称微乳(Microemulsion)，粒径 在10~1 OOnm之间，是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳 定透明、低黏度各相同性且热力学稳定的分散体系，只要四相的组成适当，即可形成均匀透 明或略显乳光的液体，为热力学稳定体系。由于纳米乳具有突出的祀向、缓释作用W及对难 溶性药物强大的增溶作用，近年来纳米乳给药系统的研究一直受到国内外学者的广泛关 注。此外，纳米乳作为一种新型药物载体，根据所载药物的特性和乳剂的不同类型分为不同 的给药方式:透皮给药、口服给药、黏膜给药、注射给药等。同时，先进的纳米乳制备仪器、试 验设计方案、检测设备、计算机软件等也用于纳米乳的制备中并正被进一步开发。纳米乳作 为一种新型药物载体系统具有对难溶性药物强大的增溶作用，还具有明显的缓释作用、祀 向性及较高的生物利用度等优点，在药剂学领域有广阔的应用前景。
[0004] 目前，虽然已有一些用于临床的纳米乳剂，如:Sandoz公司制备了环抱素微乳前体 胶囊制剂（SandimmunNeor) ,Contrafungin微乳W及用于治疗牛皮癖和神经性皮炎的 CAPSOFT微乳等等，但仍面临一些问题。一方面，纳米乳的制备过程中尽管采用了非离子型 低毒表面活性剂，由于其在体系中的用量含10% )，仍然对机体产生一些毒副作用和过敏反 应，并且常用的助表面活性剂对机体有一定的刺激性。其次，纳米乳在封装保存之前要进行 高压灭菌，溫度常常超过了表面活性剂的县点(Cloud point),使乳剂变浑浊甚至破乳而导 致药物析出。在室溫或低溫避光保存。另外，纳米乳静注后要进入血液，而油包水型(W/0)型 纳米乳不能被大量稀释，运就要考虑可能引起血栓的问题。
[0005] 频菌净(Maquindox)又名乙酷甲哇，是治疗严重危害畜禽肠道感染的首选药。目前 临床上频菌净的产品主要有粉剂、预混剂、注射液等。由于其毒性导致动物对该药具备一定 的敏感性，近年来在兽医临床上由于服用不当导致畜禽中毒的事件屡屡发生，同时该药内 服易吸收，分布于全身各组织，体内消失快，血液半衰期很短(T1/2为化），限制了其在临床 上的使用。
[0006] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0007] 本发明的第一目的在于提供一种频菌净可注射缓释纳米乳制剂，所述的频菌净可 注射缓释纳米乳制剂的尺寸为纳米级，载药量和稳定性高，质量可控，具有缓释增效功能， 能够克服现有注射剂和脂肪乳剂的缺点，可适用于皮下注射、肌肉注射、静脉注射等常规注 射方式。
[0008] 本发明的第二目的在于提供一种所述的频菌净可注射缓释纳米乳制剂的制备方 法，该方法工艺简单，适用于大规模生产。
[0009] 为了实现本发明的上述目的，特采用W下技术方案：
[0010] -种频菌净可注射缓释纳米乳制剂，主要由吐溫80、司班80、肉豆寇酸异丙醋、无 水乙醇、聚乙締化咯烧酬、频菌净、纯化水制备得到；
[0011] 每1000 mL频菌净可注射缓释纳米乳制剂中，上述原料的用量比例为吐溫80 60-ISOmL:司班80 12-36mL:肉豆寇酸异丙醋24-72mL:无水乙醇40-120mL:聚乙締化咯烧酬2-6g:频菌净10-30g，余量为纯化水。
[0012] 本发明频菌净可注射缓释纳米乳制剂采用特定组成成分及用量，为一种能被大量 稀释的水包油(0/W)型纳米乳制剂，其尺寸为纳米级，平均粒径仅为50nm，载药量和稳定性 高，质量可控，能够克服现有注射剂和脂肪乳剂的缺点，可适用于皮下注射、肌肉注射、静脉 注射等常规注射方式。
[0013] 本发明频菌净可注射缓释纳米乳制剂较现有制剂具备明显的缓释增效功能，通过 体外释放度试验和临床试验，本发明频菌净可注射缓释纳米乳制剂较普通频菌净注射液具 备更好的缓释性能和治疗效果，本发明所得频菌净可注射缓释纳米乳制剂体外释放率为原 来的3-4倍，能够减少用药次数和用药量，节省了药物成本，降低了药物在动物体内的兽药 残留，可减少毒副作用。
[0014] 本发明频菌净可注射缓释纳米乳制剂采用纳米乳作为药物载体，可增加水难溶性 药物的溶解度;使药物能很好地分散，吸收迅速，提高了生物利用度。一些易挥发的药物，审U 成纳米乳后，可W防止药物氧化、水解等，提高了药物的稳定性，掩盖了不良的气味，达到缓 释或祀向给药的目的等。
[0015] 优选地，每1000 mL频菌净可注射缓释纳米乳制剂中，上述原料的用量比例为吐溫 80 90-150mL:司班80 18-3〇1111^:肉豆寇酸异丙醋36-60mL:无水乙醇60-100mL:聚乙締化咯 烧酬3-5g:频菌净15-25g，余量为纯化水。
[0016] 进一步优选地，每1000 mL频菌净可注射缓释纳米乳制剂中，上述原料的用量比例 为吐溫80 120mL:司班80 24mL:肉豆寇酸异丙醋48血:无水乙醇SOmL:聚乙締化咯烧酬4g: 频菌净20g，余量为纯化水。
[0017] 吐溫80和司班80分别同时为非离子型表面活性剂和乳化剂，其中吐溫80易溶于 水，溶于乙醇、植物油、乙酸乙醋、甲醇、甲苯，不溶于矿物油。低溫时成胶状，受热后复原。而 司班80难溶于水，溶于热油及有机溶剂。此外，相比现有非离子型表面活性剂和乳化剂，吐 溫80的溶血作用极弱。
[0018] 肉豆寇酸异丙醋为湿润剂和乳化剂，不溶于水，能与醇、酸、亚甲基氯、油脂等有机 溶剂混溶;此外，肉豆寇酸异丙醋是一种无毒、无刺激性的材料。
[0019] 聚乙締化咯烧酬作为一种合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的 一般性质，胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用;此外，还具有优异的溶 解性能及生理相容性。聚乙締化咯烧酬具有既溶于水，又溶于大部分有机溶剂、毒性很低、 生理相容性好的综合性质。
[0020] 无水乙醇能够溶解难溶于水的原料，此外还能与水相互溶，促进相互溶解分散，降 低所得纳米乳的粒度。
[0021] 纯化水为注射药剂用水，可采用蒸馈水。
[0022] 上述的一种频菌净可注射缓释纳米乳制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0023] (1)按比例称取上述重量的吐溫80、司班80、肉豆寇酸异丙醋混合一起得到复合乳 化液，称取频菌净于复合乳化液中，继续加热溶解得到A液；
[0024] (2)称取聚乙締化咯烧酬加入无水乙醇中，预热后加入A液，作为油相；
[0025] (3)量取纯化水作为水相；
[0026] (4)将水相滴加到油相中，边滴边揽拌，溶液由澄清变浑浊继而由浑浊变澄清，即 得到纳米乳；
[0027] (5)将所得纳米乳通过滤膜过滤，通入惰性气体灌封，高溫灭菌，即得到一种频菌 净可注射缓释纳米乳制剂。
[0028] 本发明频菌净可注射缓释纳米乳制剂的制备方法工艺简单，采用水包油法(0/W) 制备频菌净纳米微球，通过改造药物剂型来延缓该药在体内的释放速率，从而延长该药的 体内半衰期，提高该药的生物利用度;采用过滤灭菌方式，可对所得纳米乳进行有效灭菌。 [00巧]优选地，步骤(1)中加热溫度为20-80°C，优选为40-60°C，进一步优选为55°C。
[0030] 采用特定溫度，有助于提