与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案的制作方法
【专利说明】与长效注射用帕潘立酬醋相关的给药方案
[000。 本申请是W下申请的分案申请：申请日：2008年12月17日；【申请号】 200880126108.8(PCT/EP2008/067738);发明名称："与长效注射用帕潘立酬醋相关的给药 方案'。
技术领域
[0002]本发明设及一种用长效帕潘立酬栋桐酸醋注射剂对需要治疗的患者进行治疗的 方法。
[圆]发明背景
[0004] 抗精神病药物疗法是治疗精神分裂症、情感分裂性精神障碍和类精神分裂症的主 要方法。常规的抗精神病药物在20世纪50年代中期引入。运些典型的或第一代药物通常可 W有效地控制精神分裂症的阳性症状，但对缓和阴性症状或与疾病相关的认知损害不太有 效。在20世纪90年代，人们开发出了 W利培酬和奥氮平为代表的非典型抗精神病药物或第 二代药物，它们的特征一般在于可W有效地控制与精神分裂症相关的阳性和阴性症状。
[0005] 帕潘立酬栋桐酸醋是帕潘立酬(9-径基利培酬）的栋桐酸醋，是一种表现出第二代 非典型抗精神病药物特有的多己胺化和血清素(5-径色胺2A型)括抗作用的单胺能括抗剂。 帕潘立酬是利培酬的主要活性代谢物。缓释巧R)渗透性控释口服给药(OROS)帕潘立酬片剂 在美国有售，用于治疗精神分裂症和维持治疗效果。
[0006] 正在开发的帕潘立酬栋桐酸醋为长效肌内（i.m.)注射用水性纳米悬浮液，用于治 疗精神分裂症和其它通常用抗精神病药物治疗的疾病。由于水溶性极低，因此帕潘立酬醋 (如帕潘立酬栋桐酸醋)在肌内注射后被水解成帕潘立酬且可进入体循环之前溶解缓慢。
[0007] 患有运些精神疾病的许多患者通过可用的口服抗精神病药物稳定症状;然而，据 估计高达75%的患者都难W坚持每日的口服治疗方案，即存在依从性问题。顺应性方面的 问题常常会导致症状恶化、不佳的治疗反应、频繁复发和再次入院，并且无法得益于康复治 疗和屯、理社会治疗。
[000引已开发的帕潘立酬栋桐酸醋注射剂通过每月一次的给药方式提供持续的帕潘立 酬血药浓度，运可大大提高给药的依从性。将帕潘立酬栋桐酸醋配制成水性纳米悬浮液，如 美国专利6，577，545和6，555，544中所述。然而，对该制剂的临床试验进行数据分析后，我们 发现通过运些注射吸收帕潘立酬要远比最初预想的复杂。另外，据发现，在达到稳态浓度之 前，在患者中获得潜在的帕潘立酬治疗血药水平取决于注射部位。由于在用帕潘立酬治疗 患者时要确保获得最佳的血药浓度-时间曲线困难较大，因此希望开发一种能在需要治疗 的患者中实现运一目标的给药方案。
【发明内容】
[0009]在本发明的一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬醋 的给药方案，其包括:在治疗的第一天，经S角肌注射约lOOmg-eq.至约150mg-eq.第一负荷 剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治疗的约第6天 至第10天之间，肌内注射约IOOmg至约150mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为 配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋；W及在治疗的约第34天至约第38天之间，经臀肌注 射约25至约150mg-eq.维持剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬醋。
[0010] 在本发明的一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬醋 的给药方案，其包括:在治疗的第一天，经S角肌注射约lOOmg-eq.至约150mg-eq.第一负荷 剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治疗的约第6天 至第10天之间，肌内注射约IOOmg至约150mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为 配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋；W及从第二负荷剂量的日期开始，大约每月一次经 臀肌注射约25至约150mg-eq.维持剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘 立酬醋。
[0011] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬 栋桐酸醋的给药方案，其包括:在治疗的第一天，对需要治疗的患者经S角肌注射约IOOmg-eq.至约150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬 栋桐酸醋;在治疗的第8天，对需要治疗的患者经S角肌注射约lOOmg-eq.至约150mg-eq.第 二负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治疗的 约第34天与第38天之间，对需要治疗的患者经S角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约75mg-eq. 维持剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋。
[0012] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬 栋桐酸醋的给药方案，其包括:在治疗的第一天，对需要治疗的患者经S角肌注射约150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治 疗的第8天，对需要治疗的患者经S角肌注射约lOOmg-eq.第二负荷剂量的帕潘立酬，其中 帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋；W及从第二负荷剂量的日期开始，大约 每月一次对需要治疗的患者经立角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约75mg-eq.维持剂量的帕 潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋。
[0013] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬 栋桐酸醋的给药方案，其包括:在治疗的第一天，对需要治疗的患者经S角肌注射约150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治 疗的第8天，对需要治疗的患者经S角肌注射约lOOmg-eq.第二负荷剂量的帕潘立酬，其中 帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋；W及从第二负荷剂量的日期开始，大约 每月一次对需要治疗的患者经=角肌或臀肌注射约75mg-eq.维持剂量的帕潘立酬，其中帕 潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋。
[0014] 在本发明的又一实施例中，提供了一种对需要治疗的肾损伤精神病患者给予帕潘 立酬醋的给药方案，其包括:在治疗的第一天，经S角肌注射约75mg-eq第一负荷剂量的帕 潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治疗的约第6天至第10天 之间，肌内注射约75mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕 潘立酬栋桐酸醋；W及在治疗的约第34天与第38天之间，经臀肌注射约25mg-eq.至约75mg-eq维持剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋。
[0015] 在本发明的又一实施例中，提供了一种对需要治疗的肾损伤精神病患者给予帕潘 立酬醋的给药方案，其包括:在治疗的第一天，经S角肌注射约lOOmg-eq第一负荷剂量的帕 潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治疗的约第6天至第10天 之间，肌内注射约75mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕 潘立酬栋桐酸醋；W及从第二负荷剂量的日期开始，大约每月一次经臀肌注射约25mg-eq. 至约75mg-eq维持剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋。
[0016] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬 栋桐酸醋的给药方案，其包括:在治疗的第一天，对需要治疗的患者经S角肌注射约75mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;在治 疗的第8天，对需要治疗的患者经S角肌注射约75mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酬，其中帕 潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋；W及在治疗的约第34天与第38天之间，对 需要治疗的患者经S角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约50mg-eq.维持剂量的帕潘立酬，其中 帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋。
[0017] 在本发明的一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬醋 的给药方案，其包括:在治疗的第一天，经S角肌注射约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立 酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋;然后，在治疗的约第6天至第10 天之间，肌内注射约25mg-eq.至约lOOmg-eq第二维持剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为配 制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋；W及在治疗的约第34天与第38天之间，经臀肌注射约 25至约lOOmg-eq.维持剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸 醋。
[0018] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酬 栋桐酸醋的给药方案，其包括:在治疗的第一天，对需要治疗的患者经S角肌注射约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋;然后， 在治疗的第8天，对需要治疗的患者经S角肌注射约25mg-eq.至约lOOmg-eq.维持剂量的帕 潘立酬，其中帕潘立酬为配制成缓释制剂的帕潘立酬栋桐酸醋；W及在治疗的约第34天与 第38天之间，对需要治疗的患者经S角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约lOOmg-eq.维持剂量 的帕潘立酬，其中帕潘立酬为缓释制剂形式的帕潘立酬栋桐酸醋。
[0019] 通过阅读本专利申请，可理解本发明的运些及其它目的和优点。
【附图说明】
[0020] 图1示出了在第1天经S角肌注射150mg eq.帕潘立酬栋桐酸醋，然后在第8天、第 36天和第64天经=角肌或臀肌注射25mg eq.帕潘立酬栋桐酸醋，帕潘立酬血药浓度的观测 值与群体药动学模型模拟。
[0021] 图2示出了在第1天经S角肌注射150mg eq.帕潘立酬栋桐酸醋，然后在第8天、第 36天和第64天经S角肌或臀肌注射IOOmg eq.帕潘立酬栋桐酸醋，帕潘立酬血药浓度的观 测值与群体药动学模型模拟。
[0022] 图3示出了在第1天经S角肌注射150mg eq.帕潘立酬栋桐酸醋，然后在第8天、第 36天和第64天经S角肌或臀肌注射150mg eq.帕潘立酬栋桐酸醋，帕潘立酬血药浓度的观 测值与群体药动学模型模拟。
【具体实施方式】
[0023] 在对临床数据进行扩展分析后，我们发现帕潘立酬栋桐酸醋由于其受溶解速率限 制的吸收而表现出翻转(flip-flop)动力学，其中表观半衰期受吸收速率常数控制。另外， 所注射药品的体积也会影响表观速率常数。我们还发现，经=角肌注射使得初始血药浓度 更快地升高，从而有助于快速达到潜在的治疗浓度。因此，为了有利于患者快速达到帕潘立 酬治疗浓度，优选的是经=角肌提供初始负荷剂量的帕潘立酬栋桐酸醋。该负荷剂量应为 约lOOmg-eq.至约150mg-eq.W帕潘立酬栋桐酸醋形式提供的帕潘立酬。在第一或更优选地 第二负荷剂量注射后，患者将在其血浆中达到帕潘立酬的稳态浓度，然后可W经=角肌或 臀肌进行注射。然而，优选的是患者经臀肌接收另外的注射。
[0024] 根据运些发现，使患者获得帕潘立酬治疗血药浓度的推荐给药方案为:首先在治 疗的第1天让患者接收第一剂量的帕潘立酬栋桐酸醋，然后在治疗的第6天至第10天之间接 收第二剂量，接下来在治疗的第34天至第38天之间或第二剂量后每月±7天接收第=剂量。 更优选的是，在第1天给予患者第一剂量，在第8天给予第二剂量，在治疗的第36天或约第36 天或第二剂量后大约每月±3天给予第=剂量。最初的两剂量优选地经=角肌注射。然后大 约每月一次(如每月±7天或大约每四周一次)注射帕潘立酬栋桐酸醋。为了确保获得帕潘 立酬的潜在治疗血药浓度，应在治疗的第一天注射至少150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酬 栋桐酸醋形式的帕潘立酬。最初两剂量优选地为约lOOmg-eq.至约150mg-eq.负荷剂量的帕 潘立酬栋桐酸醋形式的帕潘立酬，W确保患者获得帕潘立酬的潜在治疗血药浓度。然后，后 续剂量将降至每月（± 7天)约25mg-eq.至150mg-eq.的治疗维持剂量。优选的是，维持剂量 为约25mg eq.至约IOOmg eq;更有选的是，维持剂量为约25mg eq.至约75mg eq;最优选的 是，维持剂量最初为约50mg eq.，或更优选的是，维持剂量最初为约75mg eq.，维持剂量可 经=角肌或臀肌注射，但更优选的是经臀肌注射。本领域的一般技术人员将会理解，维持剂 量可W根据患者的状况(对药物治疗的响应W及肾功能)进行上下调整。
[0025] 由于帕潘立酬主要通过肾脏排出，因此肾损伤患者在肌内注射帕潘立酬栋桐酸醋 后将具有更高的帕潘立酬总暴露量。对于肾损伤患者而言，考虑到药物暴露水平增加，期望 调整负荷剂量。对于轻度肾损伤患者，最初的两个负荷剂量应降至75mg-eq.。维持剂量应在 约25mg-eq.至约75mg-eq.的范围内，更优选地在约25mg-eq.至约50mg-eq.的范围内。可在 治疗的第1天给予运些剂量，然后在治疗的第6天至第10天之间给予第二剂量，接下来在治 疗的第34天至第38天之间给予第=剂量。更优选的是，在治疗的第1天给予患者第一剂量， 在第8天给予第二剂量，在第36天给予第=剂量。最初的两个剂量优选地经=角肌注射。然 后大约每月一次(如每月±7天或每四周一次)注射帕潘立酬栋桐酸醋。就本专利申请的目 的而言，肾功能通过肾小球滤过率(GFR)估计，而肾小球滤过率通常通过肌酢清除率(最好 通过2地尿液采集计算）测得。可W通过基于血清肌酢浓度的Cockcroft-Gault方法估算肌 酉干清除率，女曰Prediction of creatinine clearance from serum ere曰tinine .Nephron 1976;vol 16.pages 31-41(通过血清肌酢预测肌酢清除率，《肾单位》，1976年，第16卷第 31-41页）中所述。轻度肾损伤患者具有50至<80mL/min的肌酢清除率。
[0026] 建议在第一剂量后约一周(6-10天)给予第二初始剂量的帕潘立酬栋桐酸醋。为了 避免遗漏给药，可在一周时间点之前或之后2天给予患者第二剂量。相似地，初始给药后建 议每月进行第=次及后续的注射。为了避免遗漏每月的给药，可在每月时间点之前或之后 最多7天为患者注射。
[0027]初始给药之后，推荐的帕潘立酬栋桐酸醋注射周期为每月一次。如果距上次注射 后不到6周，那么应尽快注射之前稳定的剂量，然后再每月注射一次。
[00%]如果距上次注射已过了 6周W上，那么应W如下方式重新给予与之前稳定患者相 同的剂量：1)根据实际情况尽快进行=角肌注射，接下来2)在一周后进行另一次=角肌注 射，W及3)恢复每月一次的=角肌或臀肌注射。
[0029] 如果距上次注射已过了 6个月W上，那么建议如上所述重新开始给药。
[0030] 另外，在该患者群体中，针长度和BMI指数是需要考虑的两个相关变量，W确保患 者在期望的时间范围内获得帕潘立酬的治疗浓度。高BMI患者具有较低的帕潘立酬血药浓 度和减弱的治疗响应。高BMI患者初始血药浓度较低可能是由于意外地部分或全部注射进 了脂肪组织，而未深入肌肉。然而，一旦获得了稳态血药浓度，BMI就不再影响血药浓度或临 床疗效。根据运些观察结果确定:对于体重<90kg(<200磅）的患者而言，进行S角肌注射 时使用1英寸的针就足W达到肌肉组织，优选地使用23号针。然而，对于高BMI(体重> 90kg (> 200化磅））患者而言，应使用1.5英寸的针进行=角肌注射。对于臀肌注射，应使用1.5英 寸的针。1.5英寸的针优选地为22号针。
[0031] 帕潘立酬醋是属于化学类苯并异P恶挫衍生物的精神病药剂，其包含( + )-和(-)-帕 潘立酬的外消旋混合物，在美国专利5,254,556(^引用方式并入本文中）中有所描述。帕潘 立酬栋桐酸醋的化学名为（±)-3-[2-[4-(6-氣代-1,2-苯并异P恶挫-3-基)-1-赃晚基]乙 基]-6，7，8，9-四氨-2-甲基-4-氧代-4H-化晚并[1，2-a]喀晚-9-基栋桐酸醋。结构式为：
[0033] 可将帕潘立酬醋与药物赋形剂配制成可注射的剂型，如美国专利5,254,556和美 国专利6,077,843(^引用方式并入本文中）中所述。可^在水性载体中配制注射剂。
[0034] 目前，优选的是每月一次给予帕潘立酬栋桐酸醋水性储库型制剂。合适的水性储 库型制剂在美国专利6,077,843(^引用方式并入本文中）中有所描述。水性制剂将优选地 为纳米粒子悬浮液，其中纳米粒子的平均粒度小于2000nm至约lOOnm。纳米粒子优选地具有 约ieOOnm至400皿、最优选地约HOOnm至900nm的平均粒度(d50)Dd90优选地小于约5000皿， 更优选地小于约4400nm。如本文所用，小于2,000nm的有效平均粒度(d50)是指当通过本领 域已知的常规技术(如沉淀场流分离法、光子相关光谱法或圆盘式离屯、）测量时，至少50% 的粒子具有小于2,000nm的直径。就有效平均粒度而言，优选的是至少90%的粒子具有例如 5，OOOnm的粒度。最优选的是，90 %的粒子具有小于4，400nm的粒度。
[0035] 合适的水性纳米粒子储库型制剂在美国专利6，555，544( W引用方式并入本文中） 中有所描述。在本发明的一个实施例中，制剂包含纳米粒子、表面活性剂、悬浮剂W及任选 的一种或多种选自由防腐剂、缓冲剂和等渗剂组成的群组的附加成分。
[0036] 据信，可用的表面改性剂包括物理粘附到活性剂表面上但不会化学键合到其上的 那些。
[0037] 合适的表面改性剂可