W优选地选自已知的有机和无机药物赋形剂。此类赋形剂包 括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和 阴离子表面活性剂。赋形剂的代表性例子包括明胶、酪蛋白、卵憐脂(憐脂）、阿拉伯树胶、胆 固醇、黄著胶、硬脂酸、苯扎氯锭、硬脂酸巧、单硬醋酸甘油醋、十八十六醇、聚西托醇乳化 蜡、脱水山梨糖醇醋、聚氧乙締烷基酸如聚乙二醇酸(如聚西托醇1000)、聚氧乙締藍麻油衍 生物、聚氧乙締山梨糖醇酢脂肪酸醋如可商购获得的TW邸NS?、聚乙二醇、硬脂酸聚氧乙締 醋、胶态二氧化娃、憐酸盐、十二烷基硫酸钢、簇甲基纤维素巧、簇甲基纤维素钢、甲基纤维 素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋、非晶纤维素、娃酸儀 侣、S乙醇胺、聚乙締醇(PVA)、泊洛沙姆、泰洛沙泊和聚乙締化咯烧酬(PVP)。其中大部分赋 形剂在('Handbook of Pharmaceutical Excipients"，published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great B;r;Uain，the陆armaceutical Press，1986(药物赋形剂手册，美国制药协会和英国制药学 会联合出版，Pharmaceutical Press, 1986年）中有详细描述。表面改性剂可W商购获得和/ 或可W通过本领域已知的技术制备。可W -起使用两种或更多种表面改性剂。
[0038] 尤其优选的表面改性剂包括聚乙締基化咯烧酬；泰洛沙泊；泊洛沙姆，如 化UR0NIC?F68、F108和F127,其为得自BASF的环氧乙烧与环氧丙烷的嵌段共聚物；泊洛沙 胺，如TETR0NIC?908(T908)，其为得自BASF的通过将环氧乙烧和环氧丙烷顺序加成到乙二 胺衍生而来的四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵憐脂；Aerosol 0T?(A0T)，其为得自Cytec Industries的横基班巧酸钢的二辛基醋；DUP0M)L?p，其为得自DuPont的月桂基硫酸钢； TRIT0N?X-200，其为得自Rohm和化as的烷基芳基聚酸横酸盐;TWEEN?20、40、60和80，其为 得自ICI Speciality化emicals的聚氧乙締山梨糖醇酢脂肪酸醋；SPAN?20、40、60和80,其 为脂肪酸的脱水山梨糖醇醋;ARLACEL?20、40、60和80，其为得自化rcules，Inc.的脂肪酸的 脱水山梨糖醇醋；〔4380胖4乂了》3550和934，其为得自肺1〇110曰'61(16的聚乙二醇； CR0DESTA?F1 10，其为得自Croda Inc.的薦糖硬脂酸醋和薦糖二硬脂酸醋的混合物;得自 化Oda，Inc.的CR0DFSTA?化-40;己基癸基S甲基氯化锭(CTAC);牛血清白蛋白和化学式为 Cis出7 C此（CON(C出）C此（C册H)4C此OH)2的SA90肥0。已发现的尤其可用的表面改性剂包括 泰洛沙泊和泊洛沙姆，优选的是Pluronic. TM. F108和Pluronic. TM. F68。
[0039] Pluronic. TM. F108对应于泊洛沙姆338，其为聚氧乙締、聚氧丙締嵌段共聚物，一 般符合化学式H0[C出C出0]x[CH(C出)C出0]y[C出C此0]zH，其中x、y和Z的平均值分别为 128、54和128。泊洛沙姆338的其它商品名有HodagN0NI0NIC?ll08-F(得自Hodag)和 SYNPER0NIC?PE/F 108 (得自 ICI Amer i CaS)。
[0040] 帕潘立酬栋桐酸醋和表面改性剂的最佳相对量取决于多个参数。表面改性剂的最 佳量可取决于(例如)所选的具体表面改性剂、表面改性剂的临界胶束浓度(如果形成胶束 的话）、抗精神病药剂的表面积等等。具体表面改性剂的含量优选地为每平方米的帕潘立酬 栋桐酸醋表面积对应0.1至Img。优选地，在帕潘立酬栋桐酸醋（9-径利培酬栋桐酸醋）使用 PLUR0NIC?F108作为表面改性剂的情况下，两种成分的相对量(w/w)优选地为约6:1。
[0041] 本发明的粒子可通过包括W下步骤的方法制备:将帕潘立酬栋桐酸醋分散在液体 分散介质中，并在研磨介质存在下使用机械装置将抗精神病药剂的粒度减小至小于2， OOOnm的有效平均粒度。可W在表面改性剂存在的情况下减小粒子的粒度。作为另外一种选 择，可W在磨碎后让粒子与表面改性剂接触。
[0042] 制备本发明粒子的一般程序包括(a)获得微粉化形式的帕潘立酬栋桐酸醋；（b)将 微粉化的帕潘立酬栋桐酸醋加入液体介质中，W形成预混物；W及(C)在研磨介质存在下用 机械装置研磨预混物，W减小有效平均粒度。
[0043] 可W采用本领域已知的技术制备微粉化形式的帕潘立酬栋桐酸醋。优选的是微粉 化帕潘立酬栋桐酸醋的粒度小于约lOOwn(通过筛分分析测定）。如果微粉化帕潘立酬栋桐 酸醋的粒度大于约lOOwn，那么优选地要将帕潘立酬栋桐酸醋粒子的粒度减小至小于10化 ITl O
[0044] 然后可W将微粉化的帕潘立酬栋桐酸醋加到基本上不溶于其中的液体介质中，从 而形成预混物。帕潘立酬栋桐酸醋在液体介质中的浓度(重量％ )可W差别很大，运取决于 所选的抗精神病药剂、所选的表面改性剂及其它因素。帕潘立酬栋桐酸醋在组合物中的合 适浓度可W在0.1 %至60%之间变化，优选的为0.5%至30%，更优选地为大约7% (w/v)。目 前优选的是使用每ml约IOOmg eq帕潘立酬的浓度或每ml约156mg帕潘立酬栋桐酸醋的浓 度。
[0045] 更优选的程序包括在用机械装置减小有效平均粒度前将表面改性剂加到预混物 中。表面改性剂的浓度(重量％)可W在0.1%至90%之间变化，优选地为0.5%至80%，更优 选地为大约7%(w/v)。
[0046] 可通过将预混物经机械装置处理W将分散体中的有效平均粒度减小至小于2， 000皿来直接使用预混物。当用球磨机研磨时，优选地直接使用预混物。作为另外一种选择， 可W使用合适的揽拌装置(如漉磨机或Cowles型混合机)将抗精神病药剂和任选的表面改 性剂分散到液体介质中，直到获得均匀的分散体为止。
[0047] 用于减小抗精神病药物有效平均粒度的机械装置可便利地采用分散研磨机的形 式。合适的分散研磨机包括球磨机、立式磨机、振动磨机、行星式磨机、介质研磨机(如砂磨 机和珠磨机）。介质研磨机是优选的，因为其只需较短的研磨时间就可W使粒度减小至期望 的水平。对于介质研磨而言，预混物的表观粘度优选地为0.1和IPa ? S之间的任意值。对于 球磨而言，预混物的表观粘度优选地为1和IOOmPa ? S之间的任意值。
[0048] 用于粒度减小步骤的研磨介质可W选自刚性介质，优选地为平均粒度小于3mm、更 优选地小于Imm的球状形式或粒状形式。有利地，此类介质可通过较短的加工时间提供本发 明的粒子，而且对研磨设备的磨损较小。据信，研磨介质材料的选择并非关键性的。然而，氧 化儀稳定的95%ZrO、娃酸错和玻璃研磨介质可提供制备药物组合物时污染程度可接受的 粒子。另外，可W使用其它介质，如聚合物珠、不诱钢、二氧化铁、氧化侣和锭稳定的95% ZrO。优选的研磨介质具有大于2.5克/立方厘米的密度，并包括氧化儀稳定的95%ZrO和聚 合物珠。
[0049] 研磨时间可W差别很大，运主要取决于所选的具体机械装置和加工条件。对于漉 社机而言，可能需要长达两天或更长的加工时间。
[0050] 必须在不会使抗精神病药剂显著降解的溫度下减小粒子的粒度。通常优选的加工 溫度小于30°C至40°C。如果需要，可W通过常规的冷却设备将加工设备冷却。该方法合宜地 在环境溫度条件下和对研磨工艺安全有效的加工压力下实施。
[0051] 如果预混物中不存在表面改性剂，那么必须在研磨后将表面改性剂加到分散体 中，其量如上文关于预混物的内容所述。然后，可W通过(例如）用力振摇混合分散体。可任 选地，可使用(例如)超声波电源让分散体接受超声处理。
[0052] 根据本发明的水性组合物还便利地包含悬浮剂和缓冲剂W及任选地包含一种或 多种防腐剂和等渗剂。特定成分可W同时起到两种或更多种运些药剂的作用，如起到防腐 剂和缓冲剂的作用，或起到缓冲剂和等渗剂的作用。
[0053] 适用于根据本发明的水性悬浮液的悬浮剂为纤维素衍生物（如甲基纤维素、簇甲 基纤维素钢和径丙基甲基纤维素）、聚乙締基化咯烧酬、海藻酸盐、脱乙酷壳多糖、葡聚糖、 明胶、聚乙二醇、聚氧乙締酸和聚氧丙締酸。优选地W0.5 %至2 %、最优选地W1 % (w/v)的 浓度使用簇甲基纤维素钢。适用于根据本发明的水性悬浮液的润湿剂为脱水山梨糖醇醋的 聚氧乙締衍生物(如聚山梨酸醋20和聚山梨酸醋80)、卵憐脂、聚氧乙締酸和聚氧丙締酸、脱 氧胆酸钢。优选地W0.5 %至3 %、更优选地W0.5 %至2 %、最优选地W1.1 % (W/V)的浓度使 用聚山梨酸醋20。
[0054] 合适的缓冲剂为弱酸的盐，其用量应足W将分散体中和成非常低的碱性(最高pH 8.5)，优选地在7至7.5的pH值范围内。尤其优选的是使用憐酸氨二钢(无水）（通常约0.9% (w/v))与憐酸二氨钢一水合物(通常约0.6% (w/v))的混合物。该缓冲剂还可W使分散体等 渗，而且不太易于使悬浮在其中的醋絮凝。
[0055] 防腐剂为抗微生物剂和抗氧化剂，其可W选自由苯甲酸、节醇、下基化径基苯甲 酸、下基化径基甲苯、氯下醇、没食子酸盐、径基苯甲酸盐、m)TA、酪、氯甲酪、间甲酪、节索氯 锭、十四烷基化晚锭、乙酸苯隶和乙基隶硫代水杨酸钢组成的群组。具体地讲，可W最高2% (w/v)、优选地最高1.5%(w/v)的浓度使用节醇。
[0056] 等渗剂为(例如)氯化钢、右旋糖、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、硫酸钢。悬浮液合宜地 包含0至10% (w/v)的等渗剂。可WO至7%的浓度使用甘露糖醇。然而，更优选的是使用约 1%至约3% (w/v)、尤其是约1.5%至约2% (w/v)的一种或多种电解质使悬浮液等渗，运显 然是因为离子有助于防止悬浮的醋絮凝。具体地讲，缓冲剂的电解质可W用作等渗剂。
[0057] 储库型注射剂尤其期望的特征设及给药方便性。具体地讲，在尽可能短的时间内 使用尽可能细的针进行此注射应该是可行的。运可W用本发明的水性悬浮液通过将粘度保 持在约75mPa ? sW下、优选地50mPa ? sW下来实现。具有此粘度或更低粘度的水性悬浮液 既可容易也被吸入注射器中（如从小瓶中），又可W通过细针(如21G 11/2英寸、22G 2英寸、 22G 11/4英寸或23G 1英寸针)进行注射。优选的注射针为22G 22G 1V2英寸规则壁针和23G 1英寸规则壁针。
[0058] 理想的是，根据本发明的水性悬浮液包含可容许的尽可能多的前药W便保持最小 的注射体积，并包含尽可能少的其它成分。具体地讲，W组合物的总体积计，运样的组合物 将包含：（a)3%至20%(w/v)的前药；（b)0.5%至2%(w/v)的润湿剂；（C)足W将组合物中和 至非常低的碱性(pH 8.5)的一种或多种缓冲剂；（d)0.5%至2% (w/v)的悬浮剂；（e)最多 2% (w/v)的防腐剂；W及(f)适量添加至100%的水。水性悬浮液优选地在无菌条件下制备， 且不使用防腐剂。无菌制备帕潘立酬栋桐酸醋的合适方法在WO 2006/114384中有所描述， 该专利W引用方式并入本文中。
[0059] 优选的水性剂型包含非活性成分：聚山梨酸醋20、聚乙二醇4000、巧樣酸一水合 物、无水憐酸氨二钢、憐酸二氨钢一水合物、氨氧化钢和注射用水。W运样的剂型给予患者 的化合物的毫克数可W为25至约150mg (如25mg、50mg、75mg、1 OOmg、150mg)的可注射剂型。
[0060] 如本文所用，术语"精神病患者"是指已成为"精神障碍"和"精神疾病"治疗或实验 对象的人，"精神障碍"和"精神疾病"是指在美国屯、理学会（APA)的Diagnostic and Statistical ManuaKDSM IV)(诊断与统计手册）中提供的那些。本领域的一般技术人员将 会理解，可将帕潘立酬醋（如帕潘立酬栋桐酸醋）给予精神病患者，用于利培酬的所有已知 用途。运些精神障碍包括但不限于:精神分裂症;双极性疾病或证明具有精神异常、攻击行 为、焦躁不安或抑郁的其它疾病状态。精神分裂症是指DSM-IV-TR(如第295.XX类）中W精神 分裂、情感分裂性精神障碍和类精神分裂症为特征的病症。双极性疾病是指DSM-IV-TR(如 第296.XX类）中W双相障碍为特征的病症，包括I型和II型双极性疾病。DSM-IV-TR由美国精 神病协会的命名和统计任务小组编制，提供了对诊断类别的清楚说明。属于精神病或可能 与精神症状有关的病理屯、理状况包括但不限于W下疾病，运些疾病的特征在DSM-IV-TR.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Revised，3rd Ed. (1994) (1994年修订的第3版DSM-IV-TR精神障碍诊断与统计手册）中有所描述。括号中的数 字是指DSM-IV-TR类别。技术人员将会认识到，病理屯酒状况具有可选的命名、疾病分类和 分类系统，而且运些系统将会随着医学科技的发展而演变。可W治疗的病理屯、理状况的例 子包括但不限于:轻度精神发育迟滞(317)、中度精神发育迟滞(318.0)、重度精神发育迟滞 (318.1)、深度精神发育迟滞（318.2)、未指明严重程度的精神发育迟滞（319)、自闭症 (299.00)、蕾特氏症(299.80)、儿童崩解症(299.10)、亚斯伯格症(299.80)、未另行说明的 广泛性发展障碍(299.80)、注意缺陷/多动障碍组合型（314.01)、注意缺陷/多动障碍注意 缺陷为主型(314.00)、注意缺陷/多动障碍多动冲动为主型(314.01)、未另行说明的注意缺 陷/多动症(314.9)、行为障碍(儿重期发病和青少年型312.8)、对立违抗性障碍(313.81)、 未另行说明的破坏性行为障碍（312.9)、单独攻击型（312.00)、行为障碍、未分化型 (312.90)、妥瑞氏症（307.23)、慢性运动或发声抽动障碍（307.22)、短暂性抽动障碍 (307.21 )、未另行说明的抽动疾病（307.20 )、酒精中毒檐妄（291.0 )、酒精戒断檐妄 (291.0 )、酒精所致的持续性痴呆(291.2 )、酒精所致具有妄想的精神疾病(291.5 )、酒精所 致具有幻觉的精神疾病(291.3)、安非他明或类似作用交感神经药物中毒(292.89)、安非他 明或类似作用交感神经药物檐妄(292.81)、安非他明或类似作用交感神经药物诱发的具有 妄想的精神病（292.11)、安非他明或类似作用交感神经药物诱发的具有幻觉的精神病 (292.12) 、大麻诱发的具有妄想的精神病（292. 11 )、大麻诱发的具有幻觉的精神病 (292.12) 、可卡因中毒(292.89)、可卡因中毒檐妄(292.81)、可卡因诱发的具有妄想的精神 病(292.11)、可卡因诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂中毒 檐妄(292.81)、致幻剂诱发的具有妄想的精神病(292.11)、致幻剂诱发的具有妄想的精神 病(292.12)、致幻剂诱发的情绪疾病(292.84)、致幻剂诱发的焦虑症(292.89)、未另行说明 的致幻剂相关疾病（292.9)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒檐妄（292.81)、吸入剂诱发 的持续性痴呆(292.82)、吸入剂诱发的具有妄想的精神病(292.11)、吸入剂诱发的具有幻 觉的精神病(292.12)、吸入剂诱发的情绪疾病(292.89)、吸入剂诱发的焦虑症(292.89)、未 另行说明的吸入剂相关疾病(292.9)、阿片类药物中毒檐妄(292.81)、阿片类药物诱发的具 有妄想的精神病(292.11)、阿片类药物中毒檐妄(292.81)、阿片类药物诱发的具有幻觉的 精神病(292.12)、阿片类药物诱发的情绪疾病(292.84)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基 环己胺中毒(292.89)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺中毒檐妄(292.81)、苯环利 定(PCP)或类似作用的芳基环己胺诱发的具有妄想的精神病(292.11)、苯环利定(PCP)或类 似作用的芳基环己胺诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳 基环己胺情绪疾病（292.84)、苯环利定（PCP)或类似作用的芳基环己胺诱发的焦虑症 (292.89) 、未另行说明的苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺相关疾病(292.9)、镇静 剂、安眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒檐妄(292.81)、镇静 剂、安眠药或抗焦虑药戒断檐妄（292.81)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的持续性痴呆 (292.82) 、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的具有妄想的精神病(292.11)、镇静剂、安眠药 或抗焦虑药诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的情绪疾 病（292.84)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的焦虑症(292.89)、其它（或未知)物质中毒 (292.89) 、其它(或未知)物质诱发的檐妄(292.81)、其它(或未知)物质诱发的持续性痴呆 (292.82) 、其它(或未知)物质诱发的具有妄想的精神病(292.11)、其它(或未知)物质诱发 的具有幻觉的精神病（292.12)、其它（或未知)物质诱发的情绪疾病（292.84)、