一种治疗心脏病的缓释药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗心脏病的缓释药物制剂及其制备方法，尤其是一种以介孔二氧化硅为载体的美托洛尔缓释型药物及其制备方法，属于制药领域。
【背景技术】
[0002]随着我国人民生活水平的日益提高，以及亚健康人群的同步增长，2011年最新数据显示，我国高血压患病人群超过2亿，但七成不知道自己患病，每年因心脑血管疾病死亡大约300万人，其中有一半与高血压有关，并且心脑血管疾病以人们意想不到的速度趋于年轻化，增大了患病群体。大多数高血压原因不明，是一种终身性疾病。长期有效的实施降压药物治疗是高血压患者提高生活质量和存活率的主要途径之一。
[0003]美托洛尔(metoprolol)，化学名为1-[4_(2_甲基乙基)苯氧基]-3-异丙氛基丙醇，是一种选择性β 1-受体阻断剂，临床主要用于治疗轻、中度高血压、稳定性心绞痛及心律失常。其口服吸收迅速完全，吸收率大于90 %，但肝脏代谢率达95 %，首过效应为25% -60%，故生物利用度(F)仅为40% -75%。口服血桨浓度髙峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为1-2小时。快代谢型者的半衰期(tl/2)为3-4小时；慢代谢型者的半衰期(tl/2)可达7.55小时，血浆髙峰浓度的个体差异可达20倍，导致患者血浆药物浓度波动较大，不良反应如心率减慢、血压降低、疲乏和眩暈、抑郁、恶心、胃痛、气急、关节痛等明显。美托洛尔盐类化合物广泛而优良的疗效及吸收较快、半衰期短、首过效应强等特点，所以美托洛尔被广泛制备成缓释颗粒或缓释微丸制剂，即药物缓释系统。
[0004]介孔Si02 纳米颗粒(mesoporous silica nanoparticles, MSN)是利用有机分子(表面活性剂或两亲性嵌段聚合物)作为模板剂，与无机硅源进行界面反应，形成由二氧化硅包裹的规则有序的组装体，通过煅烧或溶剂萃取法除去模板剂后，保留下二氧化硅无机骨架，从而形成的多孔纳米结构材料。由于其具有在纳米范围内介孔孔径均一可调、规则的孔道、水热稳定性好、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点，非常适合用作药物分子的载体。此外，巨大的比表面积和比孔容也可以使其在孔道内负载各种药物，并且可对药物起到缓释作用，提高药效的持久性。
[0005]有序介孔材料的潜在利用价值巨大，随着不断地深入研究，人们对于有序介孔材料的制备方法也非常关注，成为材料界的热点话题。制备介孔材料的方法主要有溶胶-凝胶法、模板合成法，此外还有水热合成法和其它方法等。
[0006]模板合成法是制备有序介孔材料的主要方法，也就是利用溶解在在溶剂中的表面活性剂形成胶束为模板，之后进行干燥、煅烧等工序而形成介孔固体材料。模板法有两种，分别为软模板法和硬模板法。
[0007]其中，软模板法是指通过有机表面活性剂分子与无机或有机分子之间反应形成的非共价键(例如，氢键、静电作用力、疏水作用力和范德华力等作用力)而自发形成的，结构有序的超分子结构且热力学稳定的过程。一般生成的产物尺寸在1-1OOOnm之间。2004年，Liang等人根据EISA制备过程原理，使得间苯二酚和PS-P4VP型嵌段共聚物相互作用组装得到了具有周期性的复合结构，之后利用甲醛蒸气处理，使间苯二酚之间相互聚合从而得到嵌段共聚物一酚醛树脂复合材料，最后通过直接碳化除掉有机模板剂得到有序程度很高的介孔碳膜，所得到的产物孔径大约为35nm。而硬模板是使用预先制备好的固体纳米晶或者介孔材料为模板，通过向固有模板主体的规则孔道中填充客体前驱物，经过原位转化而获得反相复制结构的产物。由于最初使用的主体材料孔壁的尺度变化于2-50nm之间，因此在除去主体材料模板后所获得的相应客体产物的孔道尺寸也是属于介孔尺寸范围之内的。这种合成过程并未涉及前驱物和模板剂的协同组装，也就使这种方法非常适合于制备溶胶凝胶过程难以控制合成的有序介孔结构。此方法也被称为纳米饶铸法(Nano-casting)。
[0008]如今传统的药物载体主要使用的是天然或人工合成的聚合物(例如微胶囊、脂蛋白、脂质体等)但人们对于一些新型替代品的研究也越来越关注。由于介孔二氧化硅具有良好的生物相容性、生物降解性、抗菌性以及它所具有一定的机械强度、热稳定性、在有机溶剂中相对于其它有机聚合物可以忽略不计的膨胀性。此外，氧化硅的物理化学性质和其结构都可以由特定的合成条件所改变。
[0009]载药过程通常是将载体浸泡在高浓度的药物溶液中，然后分离、干燥。孔道表面对药物分子的吸附就是药物负载，影响药物负载的因素有多方面的。Vallet-Regi等人(Vallet-Regi, et al.Angew.Chem.2007，46(40):7548-7558)研究了 SBA-15 作为抗生素阿莫西林的缓释载体。实验中发现，SBA-15对药物的载药量与所使用的溶剂、pH值及阿莫西林的浓度密切相关，在最佳条件下，可达到质量分数为24%的载药量。并且阿莫西林的释放速度与样品的物理状态有关，粉末状材料的释药速度大于片状材料。
[0010]—般情况，只要MSN的孔径稍大于药物分子的尺寸就足以将药物吸附到孔内，但如果尺寸过大则无法显示出其纳米尺寸效应，孔径的大小决定着吸附量的多少。
[0011]由于MSN对药物的负载是通过药物分子与MSN表面吸附位点之间相互作用实现的，因此在一定程度上，比表面积的大小决定了药物分子的负载量。Balas等排除了孔径及孔形貌对吸附量的影响，研究了具有相同孔道不同比表面积的MCM-41和SBA-15(比表面积分别为1157和719m2/g)吸附阿仑膦酸的情况，发现饱和吸附量分别为139和83mg/g，可见比表面积大小是影响药物负载量的主要因素之一。因此，在孔径允许的情况下，比表面积越大吸附药物的量也就越大。
[0012]此外，MSN对药物分子的负载往往是单层吸附。然而在一些特定的情况下，表面吸附的药物分子之间较弱的相互作用可能存在多层吸附现象，即药物进一步填充进孔内形成新的吸附层，从而带来更大的负载量。因此，孔容量成为决定药物负载量的另一个关键因素。Azais等发现对吸附材料多次反复浸泡负载可以有效地提高负载量。对于蛋白质等的大分子而言，孔容有时会成为影响负载量的决定因素。除以上几个因素之外，介孔表面与药物分子的亲和性同样影响负载量，亲和性越高，负载量也越大。可以通过介孔材料的表面修饰来改变介孔表面与药物之间的氢键、离子键、静电等相互作用，从而提高药物负载率。
[0013]然而，目前采用的药物负载方法，所采用的二氧化硅载体内外部孔道均为介孔材料。药物进入载体表面孔道后，没有足够大的传质推动力来实现药物的进一步负载，使得药物最终负载量不高，缓释效果不好，不能满足需要。
【发明内容】
[0014]本发明要解决的第一个技术问题是提供一种用作缓释药物载体的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。
[0015]本发明要解决的第二个技术问题是提供一种以上述介孔二氧化硅纳米粒子为载体的治疗心脏病的缓释药物制剂。
[0016]本发明要解决的第三个技术问题是提供上述心脏病缓释药物制剂的制备方法。
[0017]为实现上述目的本发明采用以下技术方案:
[0018]—种介孔二氧化娃纳米粒子，是孔径为2.5-4.0nm,粒径为100-200nm的MCM-41粒子。
[0019]所述介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法是:
[0020](I)取l-4mL氢氧化钠溶液(2M)，0.5-2.0g的十六烷基溴化铵，2_5mL正硅酸乙酯，200-500mL去离子水加入三口瓶中，强力搅拌，然后在60-120°C下反应1-6小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到初产物；
[0021](2)取l-4g硝酸铵，100-400ml乙醇和初产物于三口烧瓶中，于80°C回流6_24小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到产物MCM-41粒子;
[0022](3)取含0.5-2.0g MCM-41粒子的水溶液，0.5_2ml乙酸，(λ 5_2ml具有反应性端基的化合物，25-100ml乙醇加入烧瓶中，超声10-60分钟，然后在10_100°C下反应12-72小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到干燥的功能化的MCM-41 粒子。
[0023]所述步骤(3)中具有反应性端基的化合物为聚醚酰亚胺、硅烷偶联剂、二甲基甲酰胺、乙二胺中的一种。
[0024]—种治疗心脏病的缓释药物制剂，由美托洛尔和介孔二氧化硅纳米粒子载体组成。
[0025]所述美托洛尔为酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔或富马酸美托洛尔。
[0026]所述介孔二氧化娃