一种依帕司他缓释制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依帕司他缓释制剂，特别是该缓释制剂 的制备方法和在糖尿病及糖尿病并发症方面的治疗和控制方法。
【背景技术】
[0002] 依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，英文名称为：epalrestat，结构式为：
[0003]
[0004] 他主要用于治疗糖尿病及其并发症。依帕司他对糖尿病诱发的神经病变具有绝对 的治疗作用。它同时对糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病变、糖尿病性胃轻瘫、白 内障、足部溃疡、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、高血糖、高糖化血红蛋白水平等并 发症具有治疗效果。有文献报道，依帕司他对非糖尿病人的心肌和神经系统具有保护作用， 同时对非糖尿病诱发的神经系统病变具有治疗和控制作用。
[0005] 依帕司他药学上可接受的衍生物同样具有与依帕司他相同的治疗作用。
[0006] 目前依帕司他只有速释制剂，需要1天3次给药。为了能够减少给药次数，增加病 人依从性，用最小剂量达到治疗效果，必须改进剂型。因此，我们把依帕司他及其衍生物制 备成缓释制剂，只需要1天给药1次就能够释放足够的药物，使其稳定在能达到治疗效果的 最小血药浓度之上，另一方面，依帕司他缓释制剂在整个治疗期都能稳定在产生副作用的 最大血药浓度之下，减少速释制剂产生的副作用。我们还可以进一步发明成1天给药1次， 1星期给药2次、3次或者4次制剂。本发明的缓释制剂，与速释制剂相比，在生物利用度上 相同，基本相同或者至少能达到70 %，75 %，80 %，85 %的相同生物利用度。
【发明内容】
[0007] 本发明为了减少依帕司他的给药次数，减少速释制剂产生的副作用，提供了一种 依帕司他缓释制剂。发明的缓释制剂，包括依帕司他及其药学上可接受的衍生物，药学上可 接受的赋性剂。该缓释制剂能够使药物持续释放，控制释放速率。
[0008] 本发明的缓释制剂包括一般的制剂技术可以达到的剂型，如片剂，胶囊剂，颗粒 剂，丸剂等。
[0009] 具有药理活性的依帕司他同分异构体同样具有治疗作用，本发明可以使用一个或 者多个依帕司他同分异构体。依帕司他碳骨架中有2个双键，因此可能有以下列出的4个 同分异构体。每个同分异构体（或2个或多个的组合）可以用于本发明的缓释组成。
[0010] a.同分异构体I :5-[(1Ζ，2Ε)-2-甲基-3-苯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙 酸；
[0011] b.同分异构体2 :5-[(1Ζ，2Ζ)-2-甲基-3-苯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙 酸；
[0012] c.同分异构体3 :5-[(1Ε，2Ε)-2-甲基-3-苯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙 酸；
[0013] d.同分异构体4 :5-[(1Ε，2Ζ)-2-甲基-3-苯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙 酸。
[0014] 药学上可接受的依帕司他衍生物包括共晶体盐，游离酸，前药（例如，酯类），多晶 型及溶剂化物，它们都是平常的具有不同形式的药学上可以接受的衍生物，且相互之间都 不排斥。这个衍生物可以两种或者更多种形式同时存在，例如，晶体盐和/或前药可能同时 以溶剂化合物形式存在。
[0015] 发明中的共晶体盐包括酸性盐或者碱性盐。适宜的就是药学上可以接受的盐（例 如，氨基羧酸或者缩氨酸），包括但不仅限于金属盐（钠，钾，铯盐），例如无水钾盐，钠盐。碱 土金属盐（钙盐，镁盐），有机胺盐（三乙胺，胍，N取代胍盐，乙脒，N取代乙脒，吡啶，吡咯 烧，甲基吡啶，，乙醇胺，三羟乙基胺，二环己基胺和N-N-脱水苄基乙二胺盐）。药学上可以 接受的盐（以氮为中心），包括但不仅限于无机酸盐（盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，有 机酸盐（三氟醋酸盐，马来酸盐）；磺酸盐（甲磺酸盐，乙磺酸酯，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺 酸酯，萘磺酸盐），和氨基酸盐（精氨酸，葡糖酸盐，半乳糖醛酸酯，氨基丙酸乙酯，天冬酰胺 谷氨酸酯。
[0016] 发明中的溶剂化物是指溶解的复合物形式存在。其中之一是水合物，例如水合物 但不仅限与此，半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，六水合物等。溶剂化物/水合物 是以水合作用的形式产生，一部分是以制备的复合物的形式存在，一部分是无水物自然吸 潮产生。
[0017] 发明中的前药是指具有药物活性的前体药物，是由药物制备中自身产生的，可能 有或者可能没有药物活性，但是实际使用中将会转变或者代谢成具有药物活性的化合物和 药物。例如，前体药物可以是一个酯或者是一个酯类的药学活性化合物。
[0018] 依帕司他或其药学上可接受的衍生物的制剂重量百分比是30%~45%。
[0019] 本发明的缓释制剂由依帕司他或其药学上可接受的衍生物、pH非依赖性的可溶胀 聚合物、阴离子非纤维素的可溶胀聚合物、糖类释放速度调节剂和一个或者更多个药学上 可以接受的其它辅料组成。
[0020] PH非依赖性的可溶胀聚合物指的是一种暴露在水性介质中膨胀形成凝胶，其在水 中的溶解度不根据水环境pH值变化而变化的亲水性聚合物。pH非依赖性的可溶胀聚合物 可以是任何纤维素醚的聚合物，即，来源于部分或完全在纤维素分子上羟基醚化的聚合物。 纤维素醚的聚合物包括但不限于羟丙甲纤维素，羟丙基乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基 纤维素，甲基纤维素及其它们的组合。
[0021] 阴离子非纤维素的可溶胀聚合物是指在中性PH环境下带阴离子电荷，不是来自 于纤维素，暴露在水介质中膨胀形成凝胶的一种亲水性聚合物。阴离子非纤维素的可溶胀 聚合物的例子包括但不限于琼脂阴离子衍生物，瓜尔胶阴离子衍生物，刺槐豆胶阴离子衍 生物，黄原胶阴离子衍生物，藻胶阴离子衍生物（如海藻酸盐），多糖甘露糖和半乳糖或壳 聚糖的阴离子衍生物，改性淀粉阴离子衍生物及其它们的组合。
[0022] 释放速率调节剂是一种在亲水性高分子凝胶中改变有效成分释放速率的化合物。 这样的释放速率调节剂可来自糖类化合物。例如，释放速率调整剂可以是来自糖类（单糖 或多糖）的多元醇化合物，即基于糖。该多元醇化合物又称为糖醇，包括但不限于阿拉伯糖 醇，木糖醇，木糖醇，山梨醇，甘露醇，乳糖醇，海藻糖醇，山梨醇，麦芽糖醇，异麦芽酮糖醇， 乳糖醇及其它们的组合。
[0023] 本发明的依帕司他缓释制剂中pH非依赖性的可溶胀聚合物和阴离子非纤维素的 可溶胀聚合物的重量比为2.5 :1~1.5:1，优选2. 3:1~1.7 :1，进一步优选2.2 :1~1.8:1 及2. 1:1~1.9:1，最优选2:1。
[0024] 本发明的依帕司他缓释制剂中，阴离子非纤维素的可溶胀聚合物和基于糖类的多 元醇化合物的重量比为1. 5:1~1:1. 5,优选1. 3:1~1:1. 3,进一步优选1. 2:1~1:1. 2 及1. 1:1~I :1. 1，最优选1:1。
[0025] 本发明的依帕司他缓释制剂中，阴离子非纤维素的可溶胀聚合物和基于糖类的多 元醇化合物的重量比为1:2. 5~1:1. 5,优选1:2. 3~1:1. 7,进一步优选1:2. 2~1:1. 8 及1:2. 1~I :1. 9,最优选1:2。
[0026] pH非依赖性的可溶胀聚合物、阴离子非纤维素的可溶胀聚合物和基于糖类的多元 醇化合物的最佳重量比约为2:1:2。
[0027] 本发明的缓释制剂还可以选择包含一个或更多的药学上可接受的辅料，如润滑油 和/或助流剂，可以是任何在制药领域中已知的。
[0028] 润滑剂可以是任何能使表面光滑，减少摩擦的物质。合适的润滑剂是指固体脂肪 酸的碱土金属盐，特别是硬脂酸镁、钙盐（如硬脂酸镁），延胡索酸，硬脂富马酸钠，硬脂酸 锌，山嵛酸甘油酯，滑石粉，或包含一个或多个上述润滑剂的组合。
[0029] 助流剂可以提高混合颗粒流过，降低颗粒间摩擦的任何物质，用于片剂，胶囊，微 丸等药品的生产，合适的助流剂包括二氧化硅（气相二氧化硅，德固赛），胶态二氧化硅。该 助流剂是缓释制剂总重量的0~10%，优选0. 25~5%，最优选0. 5至约1 %。
[0030] 本发明旨在获得依帕司他或者依帕司他衍生物，或者它们的混合物的新型的缓释 制剂组合物。这里的"缓释制剂组合物"是一种制剂组合物，其活性成分（例如依帕司他或 者依帕司他衍生物）不会立即释放。因此，依帕司他缓释制剂组合物比依帕司他速释组合 物具有更少的给药次数。而在药代动力学上，缓释制剂仍能治疗速释制剂所能治疗的适应 症与疾病。例如，在一个实施例中，本发明的缓释制剂能持续释放依帕司他长达15小时、或 者18小时、或者24小时。
[0031] 改良后的依帕司他缓释制剂，其作用时效得到延