长，具有长效、稳定的血药浓度， 并减少给药频率。依帕司他或其衍生物的一日一次给药在患者依从性及减少不良反应方面 均优于一天三次给药，因此这里展示了可以提供更好的治疗条件的依帕司他或其衍生物。
[0032] 本发明的依帕司他缓释制剂与速释制剂相比，具有相同或大体上相同的生物利用 度，或者至少提供70%以上的生物利用度。
[0033] 本发明的依帕司他缓释制剂给药次数可以为每日两次、每日一次、每周两次、每周 三次、每周四次、每周五次、或者每周六次。
[0034] 依帕司他及其衍生物可用于预防或治疗糖尿病及其并发症，糖尿病并发症包括糖 尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性胃轻瘫、 白内障、足部溃疡、糖尿病性大血管病变、微血管病变、高血糖和高糖化血红蛋白水平的一 种或几种组合。
【附图说明】
[0035] 附图1 :依帕司他实施例2-3素片、包衣片pH6. 8缓冲液中释放度曲线对比图 具体实施例
[0036] 具体实施例，结合附图和表，对本发明做进一步的描述，但本发明并不受实施例的 限制。实施例1 :
[0037] 两分子的依帕司他和胆碱组成盐，其结构式如下：
[0038]
[0039] 性状：黄色至亮黄色固体
[0040] 溶解度：不溶于水，易溶于二氯甲烷和乙醇
[0041] 熔点：大约212~213°C
[0042] 稳定性：光照下不稳定
[0043] 依帕司他胆碱盐在水和不同pH缓冲液中的溶解度测定结果见表1，试验结果表明 依帕司他胆碱盐在PH6. 8的缓冲液中溶解度最大。
[0044] 表1.依帕司他胆碱盐溶解度
[0045]
[0046] 实施例2 :
[0047] 以依帕司他胆碱盐为原料制备缓释片，素片处方如表2 :
[0048] 表2.实施例2处方
[0049]
[0050] 注：174. 22毫克的两分子依帕司他胆碱氢盐相当于150毫克的双依帕司他
[0051] 工艺：
[0052] 1.采用湿法制粒压片工艺生产：称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素和海藻酸 钠放入至三维运动混合机中混合IOmin ;混合混粉放入湿法制粒机中，用纯化水制软材，用 摇摆式颗粒剂采用16目筛网制粒；湿颗粒放在托盘上，于50°C鼓风干燥箱中干燥90分钟； 干颗粒过30目筛网整粒；干颗粒放入至三维运动混合机中再加入处方量胶态二氧化硅和 滑石粉进行预润滑；再加入处方量氢化植物油进行润滑；对预润滑和润滑混合颗粒分别测 定各项指标后压片。
[0053] 2.中间体颗粒的压制：测定中间体颗粒的含量，计算片重后，压片。
[0054] 3.欧巴代包衣。
[0055] 实施例3 :
[0056] 以依帕司他胆碱盐为原料制备缓释片，素片处方如表2 :
[0057] 表3.实施例3处方
[0058]
[0060] 注：174. 22毫克的两分子依帕司他胆碱氢盐相当于150毫克的双依帕司他
[0061] 工艺：
[0062] 1.采用粉末直接压片工艺生产：称取处方量API、甘露醇和羟丙甲纤维素放入至 三维运动混合机中混合IOmin ;再加入处方量胶态二氧化硅和滑石粉进行预润滑；再加入 处方量氢化植物油进行润滑；对预润滑和润滑混合混粉分别测定各项指标后压片。
[0063] 2.中间体颗粒的压制：测定中间体颗粒的含量，计算片重后，压片。
[0064] 3.欧巴代包衣。
[0065] 根据依帕司他胆碱盐在水和不同pH缓冲液中的溶解度测定结果表明其在pH6. 8 的缓冲液中溶解度最大，因此选用pH6. 8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，体积为900ml，温度 37 ±0. 5°C，采用中国药典方法1，转速为100,进行释放度曲线研宄。实施例2-3的释放度 曲线如表4和图1，研宄结果表明实施例2-3制备的样品24小时释放完全。
[0066] 表4.实施例2和3在pH6. 8中溶出曲线
[0067]
【主权项】
1. 依帕司他缓释制剂，其特征在于：包括依帕司他或其药学上可接受的衍生物、PH非 依赖性的可溶胀聚合物、阴离子非纤维素的可溶胀聚合物、糖类释放速度调节剂；其中该缓 释制剂给病人一天一次或两次服用，提供全天的持续治疗效果。2. 如权利要求1所述，其特征在于依帕司他或其药学上可接受的衍生物占制剂比重在 30-45 %〇3. 如权利要求1所述的依帕司他缓释制剂可以是片剂，胶囊剂，颗粒剂丸剂等。4. 如权利要求1所述的依帕司他缓释制剂，其特征在于：该缓释制剂由依帕司他或药 学上可接受的衍生物、PH非依赖性的可溶胀聚合物、阴离子非纤维素的可溶胀聚合物、糖类 释放速度调节剂和药学上可以接受的其它辅料组成。5. 如权利要求1所述PH非依赖性的可溶胀聚合物，选自组成如羟丙甲纤维素、羟丙基 乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素等。6. 如权利要求1所述阴离子非纤维素的可溶胀聚合物，选自组成如琼脂阴离子衍生 物、瓜尔胶阴离子衍生物、刺槐豆胶阴离子衍生物、黄原胶阴离子衍生物、海藻酸阴离子衍 生物、多糖甘露糖和半乳糖或壳寡糖阴离子衍生物；改性淀粉阴离子衍生物等。7. 如权利要求1所述基于糖的释放速率调节剂是多元醇化合物，该多元醇选自如阿拉 伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、海藻糖醇、艾杜醇、益寿糖醇、麦芽糖 醇和乳糖醇等。8. 如权利要求1所述PH非依赖性的可溶胀聚合物和阴离子非纤维素的可溶胀聚合物 的重量比为2.5 :1~1.5:1，优选2. 3:1~1.7 :1，进一步优选2.2 :1~1.8:1及2. 1:1~ 1.9:1，最优选 2:1。9. 如权利要求1所述PH非依赖性的可溶胀聚合物和基于糖类的多元醇化合物的重量 比为 1. 5:1 ~1:1. 5,优选L3:1 ~1:1. 3,进一步优选L2:1 ~1:1. 2 及L1:1~I:1. 1， 最优选1:1。10. 如权利要求1所述阴离子非纤维素的可溶胀聚合物和基于糖类的多元醇化合物的 重量比为1:2. 5~1:1. 5,优选1:2. 3~1:1. 7,进一步优选1:2. 2~1:1. 8及1:2. 1~1 : 1.9,最优选1:2。11. 如权利要求1所述PH非依赖性的可溶胀聚合物、阴离子非纤维素的可溶胀聚合物 和基于糖类的多元醇化合物的重量比是2 :1 :2。12. 如权利要求1所述依帕司他药学上可接受的衍生物是依帕司他胆碱盐或依帕司他 甜菜碱盐。13. 如权利要求1所述的缓释制剂还包括一个或者多个药学上可以接受的其它辅料组 合。14. 如权利要求1所述的缓释制剂是释放速度调节制剂。15. 如权利要求1所述的缓释制剂具有相对平坦的稳态血药浓度分布，在相对平坦的 稳态血药浓度中，没有实质性的波峰或波谷情况出现，并且依帕司他在血药浓度分布中的 最低血药浓度足以向病人提供治疗效果。16. 如权利要求1所述的维持全天治疗效果的最低血药浓度Cmin与最高血药浓度 Cmax的比值在0. 55~1. 0。17. 如权利要求1所述的缓释制剂对预防和治疗糖尿病及糖尿病并发症都有临床效 果。18.如权利要求15所述的糖尿病并发症包括但不仅限于此：糖尿病神经病变、糖尿病 肾病、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病变、糖尿病性胃轻瘫、白内障、足部溃疡、糖尿病大血 管病变、糖尿病微血管病变、高血糖、高糖化血红蛋白水平的一种或几种组合。
【专利摘要】本发明涉及一种依帕司他缓释制剂及其制备方法和应用。包括依帕司他或药学上可接受的衍生物、PH非依赖性的可溶胀聚合物、阴离子非纤维素的可溶胀聚合物、糖类释放速度调节剂和药学上可以接受的其他辅料。本发明提供了缓释制剂的制备方法和该缓释制剂在糖尿病或者糖尿病并发症上的应用。该缓释制剂可以延长、控制药品的释放速度，减少药品的用药次数，增加病人的依从性，本发明制剂生产工艺简单，质量稳定。
【IPC分类】A61P9/10, A61K31/426, A61K47/38, A61K47/26, A61K9/52, A61K9/22, A61K9/00, A61P9/00, A61P3/10, A61P1/00, A61P17/02, A61P27/12, A61P13/12
【公开号】CN104922052
【申请号】CN201510313867
【发明人】吴小涛, 宋先宏, 何红艳, 束志凌, 邓飞黄, 丁菲, 张明明
【申请人】扬子江药业集团南京海陵药业有限公司, 南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月9日