包含孕酮的新的可注射制剂的制作方法
【专利说明】包含孕酮的新的可注射制剂
[0001]本申请是申请日为2005年9月14日，申请号为200510109646.4，发明题目为“包含孕酮的新的可注射制剂”的分案申请。
发明领域
[0002]本发明涉及新的注射用孕酮制剂。
现有技术
[0003]孕酮(孕-4-烯-3，20- 二酮)提供许多药理学应用。这种激素例如用于辅助生殖方案，治疗先兆流产和预防习惯性流产。
[0004]在先兆流产治疗中，必须获得和保持至少200nmol/ml的高孕酮血浆水平，以获得治疗效果。
[0005]然而，由于这种激素的胃肠吸收缓慢和肝代谢高，这种孕酮的血浆水平不能通过口服实现。因此，在上述病理的治疗中，通常将孕酮进行肌内给药。
[0006]由于孕酮的亲脂性，可商购得到的这种激素的可注射制剂是在油酸乙酯中微粉化的分散体的形式。但是，这些类型的制剂带来许多缺陷:
[0007]它们不能被良好地耐受，因为它们导致对注射部位的刺激，它们不能进行皮下给药(这是最容易和最没危险的途径)，而且它们必需进行10mg/天的等级的高剂量孕酮给药，以获得足够的血浆水平。另一方面，已证明通过施用合成或半合成药物的水溶液来解决该问题是不可取的，因为这些产物经常带来副作用。
[0008]因此强烈地感觉本技术中对可注射的孕酮的水溶液的需要。
[0009]已有相当长的时间知道，例如根据专利US 4，727，064和W085102767知道，水溶性差的药物如孕酮的水溶性可以通过与β -环糊精醚，特别是羟基丙基-环糊精形成复合物而增加。在上述的专利中，指出了用于制备可注射溶液的这些制剂的适宜性。
[0010]虽然上述的专利已授权多年，但目前仍没有可商购得到的包含羟基丙基-β -环糊精和孕酮的复合物的水溶液形式的肠胃外给药制剂。这表明在这些在纸上构思的制剂类型的实际执行中存在相当的困难，从而使本技术中的这种相当大的需求感更为明显。
[0011]本发明者已通过已知技术的教导制备羟基丙基-β -环糊精-孕酮复合物的水溶液，并在事实上已发现这些溶液在一段时间内是不稳定的，因而不能注射使用。
[0012]具体而言，如果将溶解复合物后得到的溶液在室温下静置，则它们在大约24小时之后形成沉淀。即使通过过滤除去沉淀，沉淀还是在大约48小时之后在如此得到的澄清溶液中再形成。
[0013]这种现象未在任何上述专利中描述过。
[0014]沉淀不溶于水、96% EtOH、包含丙二醇或聚山梨醇酯如Tween 20的水溶液。因此观察到的问题导致完全不能通过注射的方式使用现有技术中所述的制剂。
[0015]发明概述
[0016]本发明者已令人惊奇地发现，孕酮-羟基丙基环糊精复合物的溶液中沉淀的形成与可商购得到的药用羟基丙基-β -环糊精制剂中未取代的β -环糊精杂质的存在有关。所观察到的沉淀是令人惊奇和意外的，尤其是根据未取代的β-环糊精的水溶性(它在现有技术中已知为1.8g/100ml)和在羟基丙基-β-环糊精制剂中的少量存在(通常不大于1% )。
[0017]本发明者还发现，如果制备包含少于0.3 %，优选少于0.1 %的量的未取代的β -环糊精的羟基丙基-β -环糊精-孕酮复合物的溶液，则可以避免形成沉淀。这些溶液实际上在25°C下稳定至少40天，并适于注射使用。
[0018]发明详述
[0019]因此，本发明的第一方面是提供包含羟基丙基-β_环糊精孕酮复合物的可注射的孕酮制剂，其特征在于其包含少于羟基丙基-β -环糊精数量0.3%，优选少于0.1 %的量的未取代的环糊精。
[0020]上述制剂可以是即用水溶液或在需要时在水中重组以提供一种临时可注射的水溶液的冻干物形式。
[0021]如在以下实施例1、2、3和5中所示，本发明的水溶液在一段时间内是稳定的，在25°C下至少40天内和5°C下至少48天内不形成任何沉淀，因而适于注射应用。
[0022]而且，本发明的溶液还可以包含高浓度的孕酮。
[0023]因此，本发明的制剂特别适于必须使用少量溶液的肌内应用，特别是皮下应用。
[0024]可以通过丙基化β -环糊精羟基得到的羟基丙基-环糊精是可商购得到的，具有多种表明每个环糊精的平均羟基丙基基团数的取代程度。商购的羟基丙基环糊精制剂包含由未取代的β -环糊精组成的杂质，该杂质的数量通常随着羟基丙基-β -环糊精的取代程度降低而增加。
[0025]根据第一实施方案，本发明的制剂可以根据本领域中专家已知的方法，通过由包含少于实施例3所述的羟基丙基化-β -环糊精数量的0.3%，优选少于0.1 %的量的未修饰的β -环糊精的羟基丙基-β -环糊精制剂制备孕酮-羟基丙基-β -环糊精复合物来获得。
[0026]但是，在药典中所列的并因此适于药用的所有羟基丙基环糊精制剂包含的未取代的环糊精杂质的数量大于上述值。
[0027]因此，根据一种可替代选择和特别优选的实施方案，本发明的制剂还可以由包含大于上述值的未取代的β -环糊精的羟基丙基-β -环糊精制剂，通过本发明者建立的特定方法来获得，从而能使β -环糊精数量降至少于羟基丙基化β -环糊精数量的0.3% w/w,优选少于0.1% w/w。
[0028]这种方法包括以下步骤:
[0029]a)制备一种浓度为12% -55% w/w，优选48% w/w的轻基丙基_环糊精的水溶液；
[0030]b)搅拌下将孕酮加到步骤a)的溶液，优选其数量等于羟基丙基-β -环糊精数量的1wt %，对应于溶液的饱和浓度，并任选进行过滤，优选使用0.45 μ m过滤器，得到一种透明无色溶液；
[0031]c)在2-8°C，优选5°C的温度下将溶液保持至少2天，优选2_10天，优选3_8天，甚至更优选3天的时间，以得到一种沉淀；
[0032]d)用孔隙度为0.45-0.8微米的过滤完成澄清过滤。
[0033]通常为了实现孕酮的完全溶解，需要将微粉化的孕酮用于步骤b)，和/或需要将混合物在搅拌下保持至少30分钟。
[0034]如果要在上述方法的步骤a)中制备即用溶液形式的可注射制剂，则使用可注射制剂的水；在步骤d)之后完成附加步骤e)，其中使在步骤d)中得到的溶液过滤通过0.22 μ m过滤器来灭菌。
[0035]如果实际上要制备在使用时在水中重组的冻干物形式的可注射制剂，则本发明的方法包括步骤e)，其中使步骤d)中获得的溶液过滤通过0.22 μ m过滤器来灭菌，然后完成步骤f)，其中将步骤e)中获得的溶液在无菌环境中冻干。
[0036]在完成冻干之前，优选将溶液稀释直至得到浓度小于27% w/w的孕酮-羟基丙基-β-环糊精复合物。如在以下实施例4和5中所示，本发明者事实上已发现将高浓度的溶液冻干得到在水中在30-40等级的很长时间内溶解的粉末，而从根据本发明稀释的溶液中得到可以容易地在水中重组，导致在5-10分钟内形成澄清溶液的产物。本发明者已令人惊奇地发现，冻干处理还能使孕酮-羟基丙基-β -环糊精复合物在水中的稳定性进一步增加。
[0037]在这方面，通过重组冻干物而得到溶液具有甚至比根据熟化工艺所获得的溶液更大的稳定性。本发明还涉及用于肌内和皮下孕酮给药的单位剂型，它由包含25-100mg的孕酮的本发明的制剂组成。
[0038]本发明制剂的进一步的优点是本发明的可注射溶液能使得到的血浆孕酮浓度比用相同剂量的本技术中已知的油分散体获得的血浆孕酮浓度大3倍，从而能使获得有效血浆浓度所需的孕酮的剂量大大减小。而且，如在实施例6中所示，本发明者还已发现，在不存在熟化工艺的情况下单独进行冻干也导致孕酮-羟基丙基β-环糊精复合物在水中的稳定性增加。本发明者已注意到，在制备熟化溶液的冻干物中，为了获得可以在水中在充足的时间内重组的冻干物，必须在孕酮-羟基丙基-β -环糊精复合物的浓度小于27% w/w的溶液中完成冻干。
[0039]因此，本发明的另一方面是一种可注射的孕酮制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤:
[0040]a)制备一种浓度小于27 % w/w的孕酮-羟基丙基_ β -环糊精复合物的溶液；
[0041]b)将溶液冻干。
[0042]根据本发明的一个特别优选的实施方案，步骤a)的溶液是通过包括以下步骤的方法制备的:
[0043]a’ )制备一种羟基丙基-β -环糊精的水溶液；
[0044]a")搅拌下将孕酮加到步骤a’)的溶液，优选其数量等于羟基丙基_ β _环糊精的数量的10wt%，并任选过滤得到一种澄清的无色溶液；
[0045]a"')如果所得的溶液的浓度大于27%w/w，则用可注射制剂用水稀释溶液，直至孕酮-羟基丙基-环糊精复合物浓度小于此数量，然后将其冻干。
[0046]通过以下实验实施例更好地例示本发明。
[0047]实施例1
[0048]在磁搅拌下将48g羟基丙基-β -环糊精(取代程度等于0.63 ;0.5%未取代的β -环糊精含量)溶于大约47g去离子水。在磁搅拌下将4.S