简易制备结肠炎和克罗恩病用高载药量缓释制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病（通常成为 炎性肠病（IBD))的高载药量制剂的方法，特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩 病的以美沙拉秦（即5_氨基水杨酸，]^83132；[116，]^8313111；[116,5-434，又称美沙拉嗪）为活 性成分的高载药量制剂的方法，更特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病的以美 沙拉秦为活性成分的高载药量片剂的方法。本发明还涉及所制备的这种高载药量片剂。特 别地，本发明制剂由于分剂量适应性强而适宜各年龄段的患者，例如适合儿童使用。
【背景技术】
[0002] 溃疡性结肠炎是一种未知病因的慢性炎性结肠病。其急性阶段类似于炎性疾病， 但还未明确确定造成这种疾病的微生物。此疾病造成结肠粘膜发炎，严重时可扩大到粘膜 下层。通常，不仅是结肠，而且直肠也会受到侵害，但只有在少数情况下回肠也会受到侵害。 溃疡形成及其范围随疾病的发展阶段而变化，但通常可通过肉眼检查（乙状结肠镜检查和 结肠镜检查）确定。
[0003] 相关疾病，克罗恩病，也称为局限性肠炎或肉芽肿性结肠炎，是最常见位于小肠， 尤其是位于回肠的疾病，但也会影响空肠和结肠的任何部分，包括直肠。在后一种情况下， 克罗恩病与溃疡性结肠炎的区别造成了很大的诊断问题。通常，这种炎症不同于溃疡性结 肠炎，对层的影响较粘膜深，同时对上皮的影响较小。
[0004] 这两种疾病尤其在发达国家增长快。在美国，溃疡性结肠炎的发病率为每100000 人中有5-15名患者，而克罗恩病的发病率约为每100000人中有5人患病，这一数字还在升 高。因此，治疗IBD已经成为现代医学的一个重要问题。
[0005] -种常用的治疗/预防结肠炎和克罗恩病的药物是美沙拉秦，中国国家药品标准 WSl-(X-004)-2007Z收载了美沙拉秦原料药，其结构式、分子式、分子量如下：
[0007] 该标准还记载美沙拉秦为灰白色结晶性粉末，无臭，无味，遇光色渐变深；美沙拉 秦在水中极微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中不溶，在稀盐酸和氢氧化钠溶液中溶解。
[0008] WO 81/02671揭示了通过口服给药治疗IBD的药物组合物。该发明基于以下发现， 即口服施用游离酸或其盐或酯形式的5-ASA对溃疡性结肠炎有治疗效果，尤其是以缓释片 剂的形式施用。WO 81/02671还揭示了制备缓释片剂的方法，包括以下步骤：用5-ASA和聚 乙烯吡咯烷酮的异丙醇溶液制备颗粒，蒸发溶剂，用乙基纤维素包裹颗粒并将包衣的颗粒 制成片剂。
[0009] US 4632921还揭示了生产易溶的5-ASA制剂的方法，包括将5-ASA与生理和毒理 上可接受的碱性助剂和/或缓冲混合物混合，将其制成PH值为8-12的1 %含水溶液，然后 用己知的方法将所得混合物制成片剂、薄膜片剂、糖衣丸、胶囊或栓剂，即用于治疗IBD的 可供口服或直肠使用的基于5-ASA的稳定且易溶的药物制剂。
[0010] US 4880794揭示了一种治疗IBD的方法，包括口服施用有效量的组合物，所述组 合物主要含有游离5-ASA的药学上可接受的盐，并与药学上可接受的载体混合，该载体可 控制所述有效量的所述5-ASA的盐按照所述疾病的实际部位施用。
[0011] US 4960765还揭示了一种治疗IBD的方法，包括口服施用有效量的组合物，所述 组合物主要含有游离5-ASA的酯与药学上可接受的载体混合，该载体可使5-ASA直到所述 组合物到达患者的结肠才从中释放。释放取决于结肠的PH，这是通过使用包衣实现逐渐释 放5-ASA的。所述颗粒用乙基纤维素包衣。
[0012] US 4980173揭示了一种制备可有效治疗IBD的缓释片剂的方法，包括用有机溶剂 制备含有5-ASA和PVP的颗粒。所述颗粒用对pH敏感的包衣材料（纤维素衍生物）包衣。 制备第二种未包衣的颗粒，并在润滑剂中将其与包衣的颗粒混合。
[0013] US 5013727揭示了一种含有5-ASA或其药学上可接受的盐或酯作为活性成分的 药物组合物，以通过口服施用治疗IBD。揭示了一种特殊的缓释片剂配方及其制剂。
[0014] US 5541170还揭示了一种通过口服施用治疗IBD的药物组合物和方法。本发明是 一种固体剂型，如胶囊或片剂，它含有用阴离子聚合物包衣的药理活性剂，这种活性剂不溶 于PH低于7的胃液和肠液，但溶于结肠的肠液，其量足以使这种口服剂型在到达结肠之前 保持完整。优选的阴离子聚合物是部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物，其中，游离的羧基与 酯基的比例约为1:2。据信该发明特别应用于波尼松龙及其盐、吲哚美辛、布洛芬以及尤其 是5-氨基水杨酸剂型。
[0015] 5-ASA被证明对于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病非常有效。不同的5-ASA缓释片 剂，剂量有250mg和500mg (如)，已经在不同国家注册多年了。
[0016] 所有与5-ASA片剂有关的现有技术都提到使用异丙醇作为制备5-ASA颗粒的粘合 剂的主要溶剂。这里揭示的是另一种可代替有机溶剂生产片剂的溶剂，如水。
[0017] WO 97/23199揭示了一种用来治疗IBD的含有球形颗粒的经改进的释放组合物， 所述球形颗粒含有5-ASA作为核心，并在作为溶剂的水中进行球形化，并用限速的阻碍物 质包衣。所述组合物使5-ASA在胃中的释放最小，且颗粒可包装在囊剂里。这些颗粒不适 合用于片剂。
[0018] 己知含有美沙拉嗪的口服药物制剂为片剂或颗粒剂。颗粒剂可包装于小药囊中。 通常"小药囊"是指颗粒的封套或袋，而"颗粒"是指微粒、颗粒或滚圆的颗粒。
[0019] 目前，已知含有250或500mg美沙拉嗪的片剂。通常，250mg片剂重量约为540mg， 即它们的载药量为（250/450)重量％ = 46重量％。在题为"药物成分"的专利申请 TO00/44353中，描述了含有多达84重量％美沙拉嗪的片剂。
[0020] 对于小药囊，Falk Pharma博士推出了一种产品，该产品声称在930mg小药囊中含 有500mg美沙拉嗪，相当于载药量54重量％。
[0021] 现今，处方中常常有多达4g的美沙拉嗪，用于每日治疗肠病如克罗恩病和溃疡性 结肠炎。
[0022] 如果以250mg片剂给予4g美沙拉嗪，患者需要一天吞咽16片。另一方面，可给予 载药量在50%范围的500mg片剂，每片片剂重约lg，许多患者将感到吞咽困难。
[0023] 这就需要提供一种能给予大的日剂量药物而不影响患者顺应性的产品。
[0024] 己知以工业规模制造含有美沙拉嗪口服药物制剂的方法。然而，己知的制造方法 需要大量生产步骤，以得到具有理想释放特征的产品。这就导致繁重且昂贵的制造。
[0025] 市售的美沙拉秦制剂给药剂量是不好调节的。例如在中国市场上销售的美沙拉秦 缓释片（商品名：颇得斯安，Ferring公司产），这是一种先将美沙拉秦制成小丸，然后将小 丸包裹缓释衣层，再将这些小丸掺入到稀释剂例如微晶纤维素中，压制成片剂，该片剂为带 浅棕色斑点的类白色至浅棕色片；由于掺入了较大量的微晶纤维素，缓释小丸能够维持其 结构和缓释性能，该缓释片每片含活性成分为500mg。这种制剂在用于体重较低的患者例如 儿童时，剂量是难以确定的。
[0026] 众所周知的，缓释片在规定的处方配比条件下，不同大小的片剂它们的释放行 为通常会有不同，例如对于颇得斯安这样的片剂而言，以同样处方配比压制含活性成分 100mg、250mg、500mg的片剂，它们的释放行为可能完全会有变化。
[0027] 综上所述，现有的美沙拉秦缓释，大多是先制备小丸，然后将小丸包裹缓释衣层， 形成缓释小丸直接装入胶囊或药袋中，或者添加稀释剂压制成片（缓释小丸镶嵌在片剂 中），由于存在制丸和包衣，这种制造成本是极其高的，并且残品率高。另外，由于美沙拉秦 的剂量非常大，提高药物的载药量是非常必要的。再者，鉴于分剂量的需求，还要求不同剂 量规格的制剂具有基本相同的释放行为（这尤其体现在片剂上）。
[0028] 因此，以一种简单的低成本的方法制备高载药量的美沙拉秦缓释制剂，并且期待 这种制剂在固定处方条件下不同规格/重量的片剂具有基本一致的释放行为，仍然是本领 域技术人员非常期待的。
【发明内容】
[0029] 本发明目的在于提供一种简单的低成本的方法制备的高载药量的美沙拉秦缓释 制剂，并且期待这种制剂在固定处方条件下不同规格/重量的片剂具有基本一致的释放行 为。本发明人出人意料地发现，使用本发明配方，通过普通的湿法制粒压片或干法制粒压片 的工艺，可以获得高载药量的美沙拉秦缓释药片，并且这种片剂在不同规格大小时具有基 本一致的释放行为，本发明基于此发现而得以完成。
[0030] 为此，本发明第一方面提供了一种美沙拉秦缓释片，其中包含美沙拉秦、聚维酮、 疏水性辅料。
[0031] 根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100 重量份、聚维酮1~7重量份、疏水性辅料1~10重量份。
[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100 重量份、聚维酮2~6重量份、疏水性辅料1. 5~9重量份。
[0033] 根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100 重量份、聚维酮2~5重量份、疏水性辅料2~8重量份。
[0034] 根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述疏水性辅料选自 山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、及其组合。从药剂学理论上以及本发明实际制备方法上讲，具 有缓释性能的本发明美沙拉秦缓释片似乎是一种骨架片剂；另外还有教导山嵛酸甘油酯是 一种水溶性药物缓释制剂的骨架材料（《药用辅料手册》，R.C.罗等编，郑俊民主译，化学工 业出版社，2004年）。然而，一方面，作为骨架型缓释片的骨架材料通常是要求所占份量较 多的，本发明用量低于8%的骨架材料通常难以实现缓释效果；另一方面作为水溶性药物 缓释制剂的骨架材料的山嵛酸甘油酯却能适用于本发明难溶性药物美沙拉秦，从本发明的 释放效果看，这两方面都是完全出乎意料的，并且目前并没有任何理论可以解释。尽管能够 出现这种出乎意料的结果，但是这种结果并不是籍由山嵛酸甘油酯单独实现，而是需要有 聚维酮一起组合使用才能获得。众所周知，聚维酮本身并非缓释制剂的骨架材料，特别是诸 多使用聚维酮的美沙拉秦的缓释制剂仅将聚维酮当作一种粘合剂。因此，从本发明结果看， 似乎这些结果是需要山嵛酸甘油酯与聚维酮组合使用才能实现，并且这些结果根本无法从 两种辅料的性能和用途加以解释。
[0035] 根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述聚维酮选自PVP K15、PVP K30、PVP K90 及其组合。
[0036] 根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中还任选地包含羟丙基 甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，以每100重量份美沙拉秦计，羟丙 基甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠的量为0~5重量份，例如0~4重量份，例如1~4 重量份。
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