一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域。具体地，本发明涉及一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 右旋兰索拉唑（dexlansoprazole)分子式为C16H14F3N302S，化学名称为： (+)-2-【（R)-【3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2吡啶基】甲基】-1H-苯并咪唑。
[0003] 右旋兰索拉唑易溶于甲醇，不溶于水，可溶于乙醇等其他有机溶剂，其在湿热条件 下很不稳定，遇酸极易反应变色。
[0004] 质子泵（protonpump)是一种氢离子ATP酶（H+-K+-ATPase)，其可将胃壁细胞 内的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的K+泵入胃壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致胃 壁细胞泌酸异常的共同和最终的环节。质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPIs) 阻断了质子泵，其可消除一切因素所引起的酸分泌，用于治疗酸相关疾病，是近十几年来临 床应用广泛、疗效较好的药物。消化性溃疡是一种常见病和多发病，质子泵抑制剂是目前 治疗消化性溃疡病抑制胃酸分泌最为有效的药物，质子泵抑制剂的前景以及能否在国内立 项是人们关注的热点。本文调研了五种常用质子泵抑制剂在国内外的上市情况，检索这些 质子泵抑制剂在中国的专利状态并进行分析。结果表明，奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉 唑、雷贝拉唑和兰索拉唑（含右旋兰索拉唑）前景良好（五种常用质子泵抑制剂前景及国 内立项分析，胡亚芳，邵秀芬，齐鲁药事.中图分类号：R407. 77.文献标识码：A.文章编 号：1672-7738(2011)06-0353-02)。
[0005] 兰索拉挫（Lansoprazole)由日本武田制药公司研发成功，是世界上第二个质子 泵抑制剂，1992年在法国投放市场。美国FDA于1995年5月批准兰索拉唑上市，于2009年 批准武田制药公司的右旋兰索拉挫（Dexlansoprazole)上市。所批准的右旋兰索拉挫是兰 索拉唑（R-和S-对映体的外消旋混合物）的R-对映异构体，其制剂是分两次释药的双重 控释（dualdelayedrelease，DDR)制剂。本品含有2种类型的肠溶颗粒，在血-时曲线图 上形成2个独特的峰值：口服后1~2小时出现第1个峰值，4~5小时出现第2个峰值。 右旋兰索拉唑获批是基于在20多个国家对约6, 000例糜烂性和非糜烂性GERD(胃食道逆 流性疾病）患者临床评价的全球性研宄结果。右旋兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了2 项相同设计的8周随机双盲对照治疗糜烂性食管炎的试验。8周时，右旋兰索拉唑（60mg) 较兰索拉唑获得较高的治愈率（在第一项研宄中分别为87 %和85%，在第二项研宄中分别 为85%和79% )，且患者耐受性好。
[0006] 经检索，目前，国内暂无相关右旋兰索拉唑缓释胶囊制剂的上市。
[0007] CN201210107787. 2公开了一种右旋兰索拉唑肠溶胶囊剂的制备方法。该方法是采 用常规的流化床底喷技术，首先采用底喷混悬液上药，依次包隔离、不同肠溶层，最后按照 一定比例混合灌装。该专利采用一般的肠溶微丸工艺，其存在一定弊端：1.右旋兰索拉唑 在水中微溶，在乙醇中可溶，将它配成溶液很容易形成稠状胶体，工艺可行性低。2.右旋兰 索拉唑本身不稳定，对湿热都很敏感，如果采用流化床底喷工艺，主药需要配制在水溶液中 搅拌经流化床上入糖丸上，工艺周期较长，其在水溶液中长时间搅拌状态稳定性低。
[0008] 右旋兰索拉唑本身遇酸不稳定，如果制成普通制剂在胃中释放容易被酸破坏。而 一般肠溶包衣层一般显酸性，所以在包功能衣前需要包一层隔离层，而制成普通肠溶片在 胃肠道中释放速度不稳定，生物利用度低。
[0009] 因此，需要开发一种右旋兰索拉唑肠溶双相缓释胶囊制剂的新的制备方法，以克 服现有技术中存在的缺陷。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个目的为提供一种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂的制备方法， 其包括如下步骤：
[0011] (1)配制离心造粒用的上药混合粉末和粘合剂溶液：
[0012] 将0.3重量份的右旋兰索拉唑与0.1-1重量份的稀释剂混合后在球磨机上球磨， 然后过200目筛，得主药混合粉末；将所述主药混合粉末与0. 05-0. 5重量份的崩解剂和 0. 1-0. 8重量份的稳定剂混合得上药混合粉末；
[0013] 优选地，在球磨机上以20-40转/分钟速度球磨3-5小时；
[0014] 将0. 05-0. 5重量份的粘合剂用水或50% -95%乙醇配成2wt% -5wt%的粘合剂 溶液；
[0015] (2)空白丸芯上药：
[0016] 使用离心造粒机，一边吸入所述上药混合粉末一边侧喷所述粘合剂溶液对0.2-2 重量份的空白丸芯进行上药，后干燥过筛，使所述空白丸芯增重约50 % -400 %，得上药丸 芯；
[0017] 优选地，进粉速度与进粘合剂溶液速度的比值为3:1-1:1，更优选2:1 ;
[0018] (3)包隔离层：
[0019] 将0. 1-1重量份的粘合剂、0. 05-0. 5重量份的抗粘剂和0-0. 5重量份的遮光剂用 水或者50%-80%乙醇配成隔离层溶液，采用流化床底喷法对步骤（2)获得的上药丸芯包 覆隔离层，后干燥过筛，使所述上药丸芯增重10% -20%，得包隔离层丸芯；
[0020] (4)包肠溶衣：
[0021] 将0. 2-2重量份的肠溶衣功能材料、0-0. 5重量份的抗粘剂、0-0. 3重量份的增塑 剂和0-0. 5重量份的遮光剂用水或者50% -95%乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷法对 所述包隔离层丸芯再进行包衣，使所述包隔离层丸芯增重20% -30%，得微丸1;
[0022] 将0. 2-2重量份的肠溶衣功能材料、0-0. 5重量份的抗粘剂、0-0. 3重量份的增塑 剂和0-0. 5重量份的遮光剂用水或50% -95%的乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷对所 述包隔离层丸芯再进行包衣，使所述包隔离层丸芯增重20% -50%，得微丸2;
[0023] 其中，微丸1与微丸2所用的肠溶衣功能材料不同；
[0024] (5)灌装：
[0025]将微丸1和微丸2按1:1-1:4的重量比例混合均匀，灌装胶囊。
[0026] 优选地，
[0027] (1)所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷 酮等中的一种或多种；其中，优选羟丙纤维素、羟丙甲纤维素；
[0028] (2)所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、鹿糖等中的一 种或多种；其中，优选淀粉、蔗糖、微晶纤维素；
[0029] (3)所述稳定剂选自碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钠等中的一种 或多种；
[0030] (4)所述遮光剂为二氧化钛；
[0031] (5)所述抗粘剂为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种；
[0032] (6)所述的增塑剂选自多元醇酯类，如甘油三醋酸酯；柠檬酸酯类，如柠檬酸三乙 酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯；聚乙二醇类，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、 聚乙二醇-8000;和丙二醇，其中，优选柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇-4000、聚乙二 醇-6000;
[0033] (7)所述的肠溶衣功能材料包括：丙烯酸树脂（如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯 的共聚物）、纤维素及其衍生物（如，羟丙甲纤维素肽酸酯、苯三甲酸羟丙基甲基纤维素）。 丙烯酸类共聚物，如上述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物优选甲基丙烯酸共聚物A型 (甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1)、甲基丙烯酸共聚物B型（甲基丙烯酸 和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:2)、甲基丙烯酸共聚物C型（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 单体重量份为1:1)中的一种或者多种；其中以甲基丙烯酸共聚物A型作为主要组分的商品 为赢创德固赛投资公司的尤特奇L100系列等；以甲基丙烯酸共聚物B型作为主要组分的商 品为赢创德固赛投资公司的尤特奇S100系列等；以甲基丙烯酸共聚物C型作为主要组分的 商品为上海卡乐康的雅克宜及赢创德固赛投资公司的L100-55及L30D-55系列等。
[0034] 更优选地，所述微丸1的肠溶衣功能材料为选自甲基丙烯酸共聚物A型（甲基丙 烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1)、甲基丙烯酸共聚物C型（甲基丙烯酸和丙烯酸 乙酯单体重量份为1:1) 一种或者多种；微丸2肠溶衣功能材料为甲基丙烯酸共聚物A型 (甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1)、甲基丙烯酸共聚物B型（甲基丙烯酸 和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:2)的一种或多种。
[0035] 其中以甲基丙烯酸共聚物A型作为主要组分的商品为赢创德固赛投资公司的尤 特奇L100系列及上海卡乐康的欧巴代等；以甲基丙烯酸共聚物B型作为主要组分的商品为 赢创德固赛投资公司的尤特奇S100系列等；以甲基丙烯酸共聚物C型作为主要组分的商品 为上海卡乐康的雅克宜及赢创德固赛投资公司的L100-55及L30D-55系列等。
[0036] (9)所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀 粉钠、交联聚维酮等中的一种或多种；其中，优选低取代羟丙纤维素；
[0037] (10)所述空白丸芯由选自蔗糖、淀粉和微晶纤维素等中的一种或多种组成。
[0038] 上述各步骤中所用的溶剂为纯化水或者浓度为50%至95%的乙醇溶液。
[0039] 本发明的另一目的是提供一种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂，其优选采用 上述制备方法制备，其包含微丸1和微丸2,微丸1和微丸2的重量比为1:1-1:4,微丸1和 微丸2各自由内至外由空白丸芯、上药层、隔离层及肠溶衣构成，其中，
[0040] 所述微丸1由以下成分组成：