一种右兰索拉唑的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域。更具体地，本发明涉及一种右兰索拉唑的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管反流病新药，其结构式如下：
[0003]
[0004] 美国FDA与2009年1月批准日本武田制药研发的食管炎治疗新药右兰索拉唑（通 用名为Dexlansoprazole)上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉挫的右旋异构体，用于治疗与 非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。
[0005] 右兰索拉唑是首个设计提供分2次释药的双重控释（DDR)的质子泵抑制剂。上市 剂型是缓释胶囊，可使药物在给药后1-2小时出现第1个峰值，4-5小时出现第2个峰值。 此外本品口服不受食物的影响。
[0006] 现有的合成右兰索拉唑的方法主要是苯并咪唑衍生物与吡啶衍生物缩合生成硫 醚，然后硫醚进行不对称氧化合成右兰索拉唑（于晓玲，右兰索拉唑的合成工艺研宄，现代 药物与临床，第28卷，第5期，2013年9月，661-664)。不对称氧化是合成右兰索拉唑的关 键步骤，反应过程中由于氧化剂必须过量，所以不可避免的出现过度氧化杂质"砜"，该杂质 为右兰索拉唑的主要杂质且在后处理中不易去除（参见：邢爱敏，用于胃食管反流症状的 药物右兰索拉唑，[J].药物进展，2010, 34(8) :377-378)。目前已报到的合成右兰索拉唑的 文献中未见专门提到去除"砜"杂质的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明为了克服现有技术的不足，提供了一种右兰索拉唑的纯化方法。右兰索拉 唑粗品中主要的难去除杂质为过度氧化杂质砜。本发明人开发了一种纯化方法，其中将右 兰索拉唑成盐，然后游离得到高纯度右兰索拉唑。
[0008] 因此，本发明提供以下各项：
[0009] 1. 一种纯化右兰索拉唑的方法，所述方法包括以下步骤：
[0010] (a)将待纯化的右兰索拉唑成盐；和
[0011] (b)将来自步骤（a)的右兰索拉唑盐通过酸游离，并且通过加入有机溶剂结晶，得 到纯化的右兰索拉唑。
[0012] 2.以上1的方法，其中在步骤（a)中通过加入碱使得右兰索拉唑在有机溶剂中成 盐，优选所述盐是碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，更优选钠盐或钾盐；优选所述碱选自碱金 属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐和氨水，更优选氢氧化钠、叔丁 醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或它们的混合物，最优选氢氧化钠；优选所述有 机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙醋、乙醇、甲醇或它们的混合物，更优选甲苯。
[0013] 3.以上2的方法，其中所述碱为氢氧化钠，所述有机溶剂为甲苯。
[0014] 4.以上1-3中任一项的方法，其中在步骤（b)中通过将pH调节至7~8使得右兰 索拉唑盐进行酸游离，优选所述酸为醋酸。
[0015] 5.以上1-4中任一项的方法，其中在步骤（b)中加入的有机溶剂是正庚烷或正己 烷。
[0016] 6.以上1-5中任一项的方法，其中所述待纯化的右兰索拉唑中所含的杂质包括在 右兰索拉唑的制备中产生的过度氧化杂质砜。
[0017] 7.以上6的方法，其中所述待纯化的右兰索拉唑来自以下制备方法：将苯并咪唑 衍生物与吡啶衍生物缩合生成硫醚，然后将该硫醚进行不对称氧化合成右兰索拉唑。
[0018] 8.以上1-7中任一项的方法，其中纯化的右兰索拉唑包含的单杂<0. 1重量％，总 杂< 〇. 5重量％。
[0019] 9.根据以上1-8中任一项的方法获得的纯化的右兰索拉唑。
[0020] 根据本发明提供的纯化右兰索拉唑的方法，将右兰索拉唑粗品先进行成盐反应， 其次对右兰索拉唑盐进行游离生成右兰索拉唑，得到高纯度右兰索拉唑（单杂< 0. 1%，总 杂< 0· 5% ) 〇
【附图说明】
[0021] 本领域技术人员将会理解本文所述的附图仅用于举例说明的目的。所述附图不意 欲限制本发明公开内容的范围。
[0022] 图1是根据现有技术方法（苯并咪唑衍生物与吡啶衍生物缩合生成硫醚，然后硫 醚进行不对称氧化合成右兰索拉唑）（于晓玲，右兰索拉唑的合成工艺研宄，现代药物与临 床，第28卷，第5期，2013年9月，661-664)合成的右兰索拉唑的HPLC分析报告（杂质包 括杂质A，杂质B (讽）和杂质C);
[0023] 图2是根据本发明的纯化方法制备的右兰索拉唑的HPLC分析报告。
【具体实施方式】
[0024] 现在详细描述化合物和方法的具体实施方案。所公开的实施方案不意欲限制所述 权利要求。相反，所述权利要求意欲覆盖所有的备选物、改进和等价物。
[0025] 除非另外指出，实施例中所用化学试剂均为商购来源试剂（例如来自Sigma公 司），为分析纯。
[0026] 实施例1右兰索拉唑钠盐的制备
[0027] 将根据文献（于晓玲，右兰索拉唑的合成工艺研宄，现代药物与临床，第28卷，第5 期，2013年9月，661-664)报道的合成右兰索拉唑的方法（苯并咪唑衍生物与吡啶衍生物 缩合生成硫醚，然后硫醚进行不对称氧化合成右兰索拉唑）合成的IOg右兰索拉唑（HPLC 分析结果参见附图1)溶解于50ml甲苯中，滴加至预先配置好的氢氧化钠水溶液（I. Ig氢 氧化钠溶于35ml去离子水并加热至65-70°C )，并保温65-70°C下反应2h，冷却至室温，继 续搅拌l〇_12h，过滤，滤饼甲苯打浆、过滤，滤饼用甲苯洗绦，40°C以下真空干燥得到类白色 固体右兰索拉唑钠盐9. 9g。
[0028] 实施例2右兰索拉唑钠盐的游离和右兰索拉唑的结晶
[0029] 在反应容器中加入乙酸乙酯40ml，来自实施例1的右兰索拉唑钠盐9. 9g，加入 20ml水，滴加醋酸调节pH = 7~8,分出有机层，有机层水洗，干燥，降温至0~5°C，滴加正 庚烷，析出类白色固体，过滤，正庚烷洗涤，真空干燥得到类白色结晶粉末形式的右兰索拉 唑8. 2g(HPLC纯度不低于99. 85%，最大单杂0. 1% ) (HPLC分析结果参见附图2)。
[0030] 最后，应该注意，存在实施本文所公开的实施方案的备选方法。因此，本发明实施 方案应该被看作例证性的而非限制性的。此外，权利要求并不限于本文所给出的细节，并且 要求其全部范围及等价物的权利。
【主权项】
1. 一种纯化右兰索拉唑的方法，所述方法包括以下步骤： (a) 将待纯化的右兰索拉唑成盐；和 (b) 将来自步骤（a)的右兰索拉唑盐通过酸游离，并且通过加入有机溶剂结晶，得到纯 化的右兰索拉唑。2. 权利要求1的方法，其中在步骤（a)中通过加入碱使得右兰索拉唑在有机溶剂中成 盐，优选所述盐是碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，更优选钠盐或钾盐；优选所述碱选自碱金 属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐和氨水，更优选氢氧化钠、叔丁 醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或它们的混合物，最优选氢氧化钠；优选所述有 机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙醋、乙醇、甲醇或它们的混合物，更优选甲苯。3. 权利要求2的方法，其中所述碱为氢氧化钠，所述有机溶剂为甲苯。4. 权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤（b)中通过将pH调节至7~8使得右兰 索拉唑盐进行酸游离，优选所述酸为醋酸。5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中在步骤（b)中加入的有机溶剂是正庚烷或正己 烷。6. 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述待纯化的右兰索拉唑中所含的杂质包括在 右兰索拉唑的制备中产生的过度氧化杂质砜。7. 权利要求6的方法，其中所述待纯化的右兰索拉唑来自以下制备方法：将苯并咪唑 衍生物与吡啶衍生物缩合生成硫醚，然后将该硫醚进行不对称氧化合成右兰索拉唑。8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中纯化的右兰索拉唑包含的单杂< 0. 1重量％，总 杂< 〇. 5重量％。9. 根据权利要求1-8中任一项的方法获得的纯化的右兰索拉唑。10. 权利要求9的纯化的右兰索拉唑，其为晶体形式。
【专利摘要】本发明公开了一种纯化右兰索拉唑的方法，其中通过将右兰索拉唑成盐，然后通过酸游离、结晶得到高纯度右兰索拉唑。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN104987322
【申请号】CN201510385714
【发明人】龙治湘, 李剑峰, 朱克明, 吴彪, 周文, 谢雪娟
【申请人】湖南赛隆药业有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年7月3日