一种右旋兰索拉唑冻干组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了右旋兰索拉唑的一种冻干组合物及其制备方法；依据本发明提供的方法制备的右旋兰索拉唑冻干组合物可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。本发明提供的右旋兰索拉唑冻干组合物在较低pH环境下仍具有有关物质低的优点，并且水分含量低。
【专利说明】
一种右旋兰索拉唑冻干组合物
技术领域
[0001] 本发明为医药领域，具体涉及右旋兰索拉唑的一种冻干组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 兰索拉唑（lansoprazole)是日本武田公司开发的质子栗抑制剂，主要胃用于溃 疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（ZolIinger-ElIison症候群）、吻合口溃疡 的治疗。
[0003] 右旋兰索拉挫（dexlansoprazole)是兰索拉唑的单一光学异构体，结构如式-I所 示。美国FDA于2009年1月批准其以双相控释胶囊制剂形式上市；用于治疗与非糜烂性胃 食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。
[0004]
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种右旋兰索拉唑冻干组合物，相比于现有技术中公开的右旋兰索 拉唑冻干组合物，其可以在相对较低的PH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。
[0006] 本发明提供的右旋兰索拉唑冻干组合物，由右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠 和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋兰索拉唑浓度为 7. 5mg/mL时，水溶液的pH为配液pH。
[0007] 所述pH调节剂优选地为NaOH。所述配液pH优选地为9. 5~10. 5 ;更优选地为为 9. 5 ~10〇
[0008] 优选地，所述冻干组合物中右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠的质量比为15 : (30~60) : (1~2);更优选地为15 : (40~50) : (1~1. 5)。本发明中甘露醇作为赋形剂、 依地酸二钠作为稳定剂。
[0009] 优选地，本发明提供的右旋兰索拉唑冻干组合物按照如下方法制备：
[0010] (a)取配液体积50~80%的水和配液体积5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、 依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；更优选地，水的体积为配液体积的65~75% ; [0011] (b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；
[0012] (c)将第二中间溶液温度调节至0~10°C，更优选地为4~10°C，向第二中间溶液 中加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解得第三中间溶液；
[0013] (d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第 四中间溶液；
[0014] (e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述右旋兰索拉唑冻干组合物；
[0015] 其中每15g右旋兰索拉唑的配液体积为I. 5~3L，更优选地每15g右旋兰索拉唑 的配液体积为1. 8~2. 2L。
[0016] 使用NaOH调节pH时，存在加入NaOH过量将溶液pH调节至高于所期望的pH值 的可能性；在这种情况下，可以通过使用HCl调低溶液pH。在此基础上，根据调低后的溶液 pH，可能需要再次使用NaOH，或者NaOH与HCl的联合调节pH。这一情形不应当被排除在本 发明的保护范围之外。
[0017] 本发明中的NaOH -般是配制成水溶液用于调解pH，但直接采用固体NaOH不应该 被排除在本发明的保护范围之外。本发明中HCl -般指氯化氢的水溶液，即盐酸，但直接采 用气体氯化氢不应该被排除在本发明的保护范围之外。
[0018] 优选地，制备本发明右旋兰索拉唑冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
[0019] (f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：（1)调节至-35~-25°C，保温1~3小 时；（2)调节至3~10°C，保温1~3小时；（3)调节至-20~-KTC，保温1~3小时；（4) 调节至-45~-35°C，保温1~3小时；
[0020] (g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高其温度至-14~-6°C，保 温8~12小时，继续升高其温度至25~35°C，保温4~8小时获得所述右旋兰索拉唑冻干 组合物。
[0021] 更优选地，制备本发明右旋兰索拉唑冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
[0022] (f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：⑴调节至约-32~_28°C，保温1. 5~ 2. 5小时；（2)调节至5~8°C，保温1. 5~2. 5小时；（3)调节至-17~-13°C，保温1. 5~ 2. 5小时；（4)调节至-42~-38°C，保温L 5~2. 5小时；
[0023] (g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于30pa，升高其温度至-12~-8°C，保 温9~11小时，继续升高其温度至28~32°C，保温4~6小时获得所述右旋兰索拉唑冻干 组合物。
[0024] 进入冷冻干燥设备后的第四中间溶液，不论其组成与状态发生任何变化，直至其 中溶剂被除去成为右旋兰索拉唑冻干组合物并移出冷冻干燥设备；对于处于这一过程中第 四中间溶液，本发明也将其称为制品。
[0025] 本发明提供的右旋兰索拉唑冻干组合物是通过将第四中间溶液分装于药用容器 中进行冷冻干燥获得的。
[0026] 优选地，每一药用容器中含有右旋兰索拉唑IOmg~30mg ;更优选地，含有右旋兰 索拉唑 10mg、15mg、20mg、25mg 或 30mg。
[0027] 本发明中所述药用容器为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶 或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。
[0028] 本发明所述药用容器优选地为西林瓶。更优选地，本发明所使用的西林瓶的胶塞 在使用前已经去除硅油。
[0029] 优选地，本发明中西林瓶的胶塞在使用前经95~100°C水洗涤1~2小时去除硅 油。更优选地，洗涤后进一步地包括干燥、灭菌环节。
[0030] 本发明提供的右旋兰索拉唑冻干组合物具有在较低pH环境下（pH为9. 5~10. 5， 更优选地为9. 5~10)稳定的优点，大大提高了临床使用的的顺应性。本发明提供的右旋兰 索拉唑冻干组合物即使在较低pH环境下仍具有有关物质低的优点，有关物质低于0. 1%， 并且6个月加速放样后其有关物质仍低于1%。本发明提供的右旋兰索拉唑冻干组合物还 具有水分含量低的优点。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员了解，下述实施例 不是对本发明保护范围的限制。
[0032] 实施例1
[0033] 处方：
[0034] 右旋兰索拉唑 15g 甘露醇 50g 依地酸二钠 1,% 注射用水 加至2L
[0035] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约4°C后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体 积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0036] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至-KTC，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温4小时；压紧胶塞。
[0037] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0038] 实施例2
[0039] 处方：
[0040] 右旋兰索拉唑 Bg: 甘露醇 4〇g 依地酸二钠 Ig 注射用水 加至2L
[0041] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约10°C后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据 需要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂 体积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶 塞。
[0042] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至-KTC，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0043] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0044] 实施例3
[0045] 处方：
[0046] 右旋兰索拉唑 15g 甘露醇 40g 依地酸二钠 ：l,5g 注射用水 加至IL
[0047] 取I. 5L注射用水和0.1 L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约6°C后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体 积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0048] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至-KTC，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0049] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0050] 实施例4
[0051] 处方：
[0052] 右旋兰索控唑 15g 甘露醇 50g 依地酸二钠 Ig 注射用水 加至2L
[0053] 取I. 5L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约8°C后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体 积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0054] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至-KTC，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0055] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0056] 实施例5
[0057] 取实施例1~4中样品各1瓶，分别用0. 9%氯化钠溶液IOOmL复溶，测定复溶后 溶液24小时内的稳定性（环境温度25 ±5 °C )，结果如表1所示。
[0058] 表 1
[0060] 实施例6
[0061] 处方：
[0062] 右旋兰索拉唑 15g 甘露醇 5% 依地酸二钠 Ig 注射用水 加至2L
[0063] 取I. 5L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约8°C后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体 积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0064] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至-KTC，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0065] 胶塞清洗：无。
[0066] 实施例7
[0067] 处方：
[0068] 右旋兰索拉唑 15g: 甘露醇 4% 依地酸二钠 L5g 注射用水 加至2L:
[0069] 取I. 6L注射用水，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液调 节pH至9. 5~10,溶液温度降至约6°C后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需要用Imol/ L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为2L。将 药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0070] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至-KTC，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0071] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0072] 实施例8
[0073] 处方：
[0074] 右旋兰索拉唑 Hg 甘露醇 40g. 依地酸二钠 Ig 注射用水 加至2L
[0075] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需要用lmol/L NaOH溶 液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为2L。将药液依次 经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0076] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至-KTC，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0077] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0078] 实施例9
[0079] 处方：
[0080] 右旋兰索拉唑 Bf 甘露醇 3% 依地酸二钠 l,5g. 注射用水 加至2L·
[0081] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约4°C后加入右旋兰索拉唑，搅拌溶解，根据需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体 积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0082] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-40°C，保温2小时。升华与 干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不高于30pa， 制品升温至-l〇°C，保温10小时，制品继续升温至30°C，保温4小时；压紧胶塞。
[0083] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0084] 实施例10有关物质测定
[0085] 取实施例1~4与6~9中样品在40±2°C、相对湿度75% ±5%条件下加速放样 6个月，测定样品有关物质的变化。
[0086] 测定方法：取待测样品5瓶，加混合溶剂[乙腈-三乙胺水溶液（水与三乙胺体 积比为60:1，用磷酸调节pH值至10. 5) (35:65)]适量使溶解并定量转移至同一 50mL量瓶 中并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取2mL，置IOOmL量瓶中，用混合溶剂稀释 至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用混合溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定，用氨基十六烷基硅烷键合硅 胶为填充剂（推荐色谱柱为：250mmX4. 6mm，5ym或效能相当的色谱柱）；以乙腈-三乙胺 水溶液（水与三乙胺体积比为60:1，用磷酸调节pH值至6. 2) (35:65)为流动相；检测波长 为285nm ;流速I. 2mL/min ;柱温30°C。精密量取对照溶液10 μ L注入液相色谱仪，调节检 测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%~25% ;再精密量取供试品溶液与对 照溶液各10 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3. 5倍。供试品溶液 色谱图中如有杂质峰，杂质峰面积与对照溶液主峰面积相等时表示杂质含量为0. 20%。
[0087] 表2不同实施例加速放置有关物质比较结果
[0089] 实施例11
[0090] 取实施例10中加速放样实验样品，照水分测定法（中国药典2010年版二部附录 WM第一法A)测定样品中水分含量。结果如表3所示。
[0091] 表3不同实施例加速放置水分含量比较结果
【主权项】
1. 一种右旋兰索拉唑冻干组合物，其特征在于由右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠 和pH调节剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中右旋兰索拉唑浓度为 7. 5mg/mL时，水溶液的pH为配液pH ;所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9. 5~10. 5。2. 根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于所述配液pH为9. 5~10。3. 根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于右旋兰索拉唑、甘露醇、依地酸二钠 的质量比为15 : (30~60) : (1~2)。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备方法 为： (a) 取配液体积50~80%的水和配液体积5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地 酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液； (b) 用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液； (c) 将第二中间溶液温度调节至0~10°C，向第二中间溶液中加入右旋兰索拉唑，搅拌 溶解得第三中间溶液； (d) 向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中 间溶液； (e) 将第四中间溶液冷冻干燥获得所述右旋兰索拉唑冻干组合物； 其中每15g右旋兰索拉唑的配液体积为1. 5~3L。5. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于每15g右旋兰索拉唑的配液体积为 1. 8 ~2. 2L〇6. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于步骤（a)中水的体积为配液体积的 65%~75% ;步骤（c)中第二中间溶液温度调节至4~10°C。7. 根据权利要求4~6中任一项所述的组合物，其特征在于所述冷冻干燥的方法为： (f) 将第四中间溶液按以下顺序调节温度：（1)调节至-35~-25°C，保温1~3小时； (2)调节至3~10°C，保温1~3小时；（3)调节至-20~-10°C，保温1~3小时；（4)调 节至-45~-35°C，保温1~3小时； (g) 调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高其温度至-14~-6°C，保温 8~12小时，继续升高其温度至25~35°C，保温4~6小时获得所述右旋兰索拉唑冻干组 合物。8. 根据权利要求4~6中任一项所述的组合物，其特征在于第四中间溶液分装于药用 容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中含有右旋兰索拉唑l〇mg~30mg。9. 根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述药用容器为西林瓶，所述西林瓶的 胶塞在使用前已经去除硅油。10. 根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述西林瓶的胶塞在使用前经95~ 100°C水洗涤1~2小时去除硅油。
【文档编号】A61K47/16GK105982865SQ201510062076
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月5日
【发明人】赵小伟, 陈祥峰, 杨奇珍
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司