右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地涉及治疗胃肠道疾病药物技术领域，更具体地 说，本发明涉及右兰索拉唑晶型III及其制备方法和用于制备治疗各种程度的糜烂性食管 炎（EE)，糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD)引起的胃 部灼热感等方面的药物的应用。
【背景技术】
[0002] 胃食管反流病（gastroesophageal ref lux disease，GERD)系指胃内容物 反流入食管，引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。GERD可分为非糜烂性反流病 (non-erosivereflux disease，NERD)、糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE)和 Barrett食管（Barrett' s esophagus，BE)三种类型，也可称为GERD相关疾病。NERD系指 存在反流相关的不适症状，但内镜下未见BE和食管黏膜破损。EE系指内镜下可见食管远段 黏膜破损。1994年洛杉矶会议提出了明确的EE分级标准，根据内镜下食管病变的严重程 度分为A~D级。BE系指食管远段的鳞状上皮被柱状上皮所取代。在GERD的三种疾病形 式中，NERD最为常见，EE可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血，BE有可能发展为食管腺癌。 与反流相关的症状称为反流症状群。典型和常见的反流症状为烧心和反流，其他少见或不 典型的相关症状包括以下一种或多种，如上腹痛、胸痛、嗳气、腹胀、上腹不适、咽部异物感、 吞咽痛、吞咽困难等，此外还有食管外症状，如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。
[0003] GERD的危害很大，患者需长期忍受疾病痛苦的折磨，GERD夜间发作会严重干扰睡 目民，患者白天工作精力会明显不足，生活质量会明显降低。而且GERD的复发率很高。研究 显示停药后1年的复发率为65%~80%，2年的复发率几乎达到100%。GERD是常见疾病，全 球不同地区患病率亦不相同。西欧和北美GERD症状的患病率为10%~20%。我国GERD的 患病率为10%左右，其中经济发达地区大城市的患病人数要远多于普通农村的患病人数， 而且反流性食管炎的检出率正逐年升高。
[0004] 抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2受体拮抗剂 (H2RA)和质子泵抑制剂（PPI)等。质子泵抑制剂（PPI)的问世是治疗GERD的一个突破。 PPI特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低壁细胞中的H+/K+-ATP酶的活性，从而能强有力地 抑制胃酸的分泌缓解症状和使食管炎症愈合。对愈合糜烂性食管炎，胜于H2受体拮抗药。
[0005] 本发明右兰索拉唑为PPI，临床上用于治疗各种程度的糜烂性食管炎（EE)，糜烂 性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD)引起的胃部灼热感。
[0006] 右兰索拉唑，英文名Dexlansoprazole,化学结构式为：
[0007]
[0008] 右兰索拉唑具有I、II两种结晶形态，本发明人在实验中意外的发现的右兰索拉 唑晶型III不同于以上晶型，其表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并 可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得 以完成。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种右兰索拉唑晶型III，用于治疗各种程度的糜烂性食 管炎（EE)，糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD)引起的 胃部灼热感。
[0010] 本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的右兰索拉唑晶型III的制备法。
[0011] 本发明的再一个目的在于提供含有右兰索拉唑晶型III的药物组合物。
[0012] 本发明还有一个目的是公开了右兰索拉唑晶型III在制备治疗胃肠道疾病药物 方面的应用。
[0013] 本发明所公开的右兰索拉唑晶型III具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为 99. 5%。右兰索拉唑晶型III具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、 热稳定，便于生产、储存。
[0014] 为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案：
[0015] 本发明所述的右兰索拉唑晶型III，为乙酸乙酯和正己烷溶剂化形，其使用Cu-Ka 辐射，X射线粉末衍射光谱("XRD"）如图1所示。以度2Θ表示的X射线粉末衍射光谱在 6· 66、9· 18、9· 94、10· 96、13· 04、14· 74、14· 94、15· 42、15· 66、17· 62、19· 72、21· 00、24· 04、 26. 10和28. 68有峰；2 Θ测量误差为±0. 2。
[0016] 红外吸收光谱在 3082、2983、2890、2808、2696、1584、1478、1440、1305、1265、1225、 1044、1007、858、659和417cm 1有特征性谱带，如图2所示。
[0017] 其 DSC 吸热转变在 137. 11-139. 78°C，见图 3。
[0018] 本发明提供的右兰索拉唑晶型III，测试方法如下：
[0019] I. X-射线粉末衍射：
[0020] 仪器：日本理学D/MAX-2500. 1708X射线多晶粉未衍射仪
[0021] 靶：Cu-K a 辐射，2 Θ =2-40°C
[0022] 阶跃角：0· 04°C
[0023] 计算时间：0.5秒
[0024] 管压：40KV
[0025] 管流：100mA
[0026] 扫描速度：8°C /min
[0027] 滤片：石墨单色器
[0028] 2.差示扫描量热法（DSC):
[0029] 仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪
[0030] 温度范围：室温~300°C
[0031] 升温速度：1°C/分钟
[0032] 3.红外光谱（IR):
[0033] 仪器：PE-983G红外光谱仪
[0034] 样品制备：KBr压片
[0035] 4.熔点：
[0036] 仪器：YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂）
[0037] 本发明制备右兰索拉唑晶型III的方法，包括将右兰索拉唑原料加入结晶化溶剂 中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干燥，制 得晶状右兰索拉唑。其中所述的结晶化溶剂为乙酸乙酯和正己烷，所述的乙酸乙酯和正己 烷的比例为1:5。
[0038] 结晶形态右兰索拉唑理化性质及其药效学研究
[0039] -、右兰索拉唑晶型III的稳定性
[0040] 取右兰索拉唑晶型III于称量瓶中，分别于60°C、4500±500LX光照，和75%相对 湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1。
[0041] 表1右兰索拉唑晶型III稳定性影响因素测定结果
[0043] 结论：右兰索拉唑晶型III在60°C、4500±500LX光照和92. 5%相对湿度下放置10 天，有关物质均未见明显增加。
[0044] 二、大鼠口服右兰索拉唑2种晶型原料后的药代动力学
[0045] 试验材料和方法
[0046] 1.受试原料：
[0047] 天津药物研究院合成的右兰索拉唑晶型III和原粉末晶型。
[0048] 2分组给药
[0049] 选用Wistar大鼠20只，按体重随机分为2组，每组10只，雌雄兼用，禁食16小时 后，各组分别口服灌胃右兰索拉唑原粉末和右兰索拉唑晶型III，剂量各为30mg/kg。分别 于给药后0. 17、0. 5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼眶取血，分离血清，一 20°C保存待测。
[0050] 3色谱条件
[0051] 固定相：Diamonsil? C18 柱，10 μ m，250 X 4. 6mm (I. D.)，柱温 30 尤
[0052] 流动相：甲醇：水=70 :30,流速：lml/min。
[0053] 检测波长：215nm，灵敏度：0· 005AUFS。
[0054] 进样量：20 μ 1。
[0055] 4血样处理
[0056] 取大鼠血清200 μ 1，加入内标(右兰索拉唑中间体200 μ g/ml) 10 μ 1，混匀后加入 01^(队^二甲基甲酰胺）20(^1，振荡101^11，放置30分钟，以10000转/1^11的速度离心 lOmin，取上清液20 μ 1进样。
[0057] 5血药浓度测定
[0058] 测定标准曲线后，得出直线回归方程（